汪啟芳，劉利民

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院耳鼻咽喉科，江蘇南京 210022

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤鼻型（extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type，ENKTCL-NT）是發(fā)生于鼻腔的非霍奇金淋巴瘤。該病早期不易確診，缺乏特異性診斷特征，主要依賴組織活檢病理確診，惡性程度高，具有進展快、侵襲性強和預(yù)后一般的臨床特點[1]。ENKTCL-NT鼻腔內(nèi)好發(fā)于鼻咽、面中線結(jié)構(gòu)等處，發(fā)生于下鼻甲較少見，現(xiàn)報道南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院耳鼻咽喉科確診的下鼻甲NK/T細胞淋巴瘤1例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 病例資料

患者，男，33歲。因“左側(cè)漸進性鼻塞3個月伴回吸血涕1周”就診我院，自訴3個月前左側(cè)鼻塞不適，間歇發(fā)作，未重視、未處理，后漸進性加重為持續(xù)性左側(cè)鼻塞，1周前回吸涕中帶血絲，休息后無好轉(zhuǎn)。否認雙耳聽力下降、耳悶堵，無膿涕，無嗅覺改變，門診鼻內(nèi)鏡檢查提示左下鼻甲腫物，鼻竇CT提示左鼻腔軟組織影，收入院。既往有高血壓、2型糖尿病、高脂血癥病史，自訴用藥控制尚可。有高尿酸血癥病史，無不適癥狀，未用藥。

1.1 入院查體及輔助檢查

左總鼻道見鼻腔腫物，來源于左下鼻甲，質(zhì)軟，觸碰易出血，羥甲唑林丁卡因棉片收縮效果欠佳，鼻中隔稍左偏，左中鼻道未見新生物，鼻咽黏膜光滑，咽隱窩存在；右鼻腔無明顯異常。入院前影像檢查見圖1。

圖1 入院前鼻內(nèi)鏡及鼻竇CT檢查

1.2 初步診斷

左鼻腔腫物性質(zhì)待查?？紤]鼻腔腫物來源于左下鼻甲，且棉片收縮效果不佳，易出血，排除肥厚性鼻炎，有惡性腫瘤可能，擬組織活檢確診。結(jié)合內(nèi)鏡及鼻竇CT，腫物完全來源于左下鼻甲，經(jīng)與患者及家屬溝通，予以全麻內(nèi)鏡下左下鼻甲完整切除，術(shù)中送檢快速冰凍提示淋巴組織高度增生，伴異型及較多壞死。待術(shù)后常規(guī)病理及免疫組化標記進一步明確。

1.3 明確診斷

左下鼻甲NK/T細胞淋巴瘤。術(shù)后病理：黏膜慢性炎，局灶淋巴組織高度增生伴異型，另見少量骨組織，結(jié)合免疫組化考慮為淋巴瘤。免疫組化結(jié)果（左鼻腔）NK/T細胞淋巴瘤，鼻型，伴大片壞死。分子病理結(jié)果：EBER原位雜交（+）。免疫組化結(jié)果：腫瘤組織CD20（-）、CD79α（-）、CD3（3+）、CD43（3+）、CD56（3+）、GranB（3+）、Perforin（2+）、CD30（2+）、TIA1（3+）、CK（-）、S-100（-）、Ki-67（約90%+），見圖2。

圖2 病理結(jié)果及免疫表型（蘇木精-伊紅染色，×400）

1.4 治療

患者前往江蘇省人民醫(yī)院接受4周期化療（P-Gemox+Dex方案：第1天吉西他濱2g、第1天奧沙利鉑 200mg、第2天培門冬酶3750U、第1～4天地塞米松40mg），化療后行續(xù)斷放療，放療計劃及靶區(qū)劑量：殘余病灶50.4Gy/28f+瘤床（左鼻腔+雙側(cè)篩竇+左上頜竇+鼻咽腔）放療，計劃劑量為39.6Gy/22f。治療結(jié)束后療效評估為完全緩解?；颊呋謴?fù)好，鼻腔通氣無不適，現(xiàn)已正常生活、工作。2年后隨訪見圖3。

圖3 隨訪鼻內(nèi)鏡結(jié)果

2 討論

ENKTCL-NT主要來源于NK細胞和T細胞。原發(fā)灶位于鼻腔包括鼻咽、口咽、部分上呼吸消化道及韋氏環(huán)，好發(fā)于東亞和拉丁美洲國家，男性發(fā)病率高于女性，一般多見于33～63歲人群，發(fā)病率約占頭頸部非霍奇金淋巴瘤的87.5%[2-4]。ENKCL-NT曾被稱作致命中線肉芽腫、多形性網(wǎng)織紅細胞增多癥等，具體病因不明，一般認為與EB病毒感染密切相關(guān)[5-6]。Iqbal等[7-9]研究發(fā)現(xiàn)該病和染色體片段6q21缺失相關(guān)，可能的機制是基因片段缺失導(dǎo)致腫瘤抑制基因PRDM1、ATG5、HACE1表達下調(diào)。Kojya等[10]發(fā)現(xiàn)長期接觸殺蟲劑也可能導(dǎo)致本病發(fā)生。

ENKTCL-NT早期可見鼻塞或鼻出血、膿涕不適，早期癥狀不典型，因而易誤診，耽誤病情。早期CT表現(xiàn)不典型，多為軟組織密度影，進展期有一定的浸潤性[11]。本例患者表現(xiàn)為鼻塞、回吸涕中帶血絲，易誤診為前鼻孔李氏區(qū)黏膜糜爛或肥厚性鼻炎等，入院查體見左下鼻甲肥大，表面欠光滑，觸碰易出血，術(shù)中探查局部有糜爛壞死，高度警惕鼻腔惡性腫瘤可能。其確診依賴于組織病理分析，行免疫組化和EB病毒原位雜交明確診斷。腫瘤細胞免疫組化檢查可見標記物CD3和顆粒酶B陽性。NK系腫瘤可見CD56+，T系腫瘤見CD5+、CD8+，NK系和T系無明顯臨床病理區(qū)別，故臨床診治不可將二者分開。治療上，該病目前尚無規(guī)范統(tǒng)一的治療方法，臨床報道有放療、化療、放化療（同步，續(xù)斷或“三明治”法）、干細胞移植、免疫療法及靶向治療等。然而不同治療方法的效果多是回顧性分析，樣本數(shù)量不一，偏倚因素較多，缺乏前瞻性大樣本隨機對照研究數(shù)據(jù)支持。筆者檢索部分文獻比較不同治療方案的效果，見表1。

表1 不同治療方案的效果比較

Kim等[14]發(fā)現(xiàn)CHOP聯(lián)合放療的總生存率為58%，效果遠達不到滿意。CHOP方案不理想可能和腫瘤細胞多重耐藥1基因表達的P-糖蛋白引起的耐藥性有關(guān)[19]。所以臨床上提出基于L-天冬酰胺酶的化療方案，如DeVIC（地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、卡鉑）、SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、L-天冬酰胺酶、依托泊苷）、LOP、LVDP等。Huang等[17]研究發(fā)現(xiàn)LOP方案較CHOP方案安全且有效得多，是基于L-天冬酰胺酶方案中較為滿意的方案。然而含L-天冬酰胺酶化療方案治療復(fù)發(fā)性/難治性結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）反應(yīng)率尚可，但復(fù)發(fā)率高，這可能和免疫逃逸有關(guān)。Li等[20]認為免疫逃逸和細胞程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）上調(diào)有關(guān)，使用程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑聯(lián)合地西他濱治療復(fù)發(fā)性/難治性ENKTCL可取得積極的效果。Tian等[21]報道使用PD-1抑制劑單獨或聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性或難治性ENKTCL疾病控制率為73.1%，15.4%的患者達到完全緩解，34.6%的患者達到部分緩解。對常規(guī)放化療治療部分Ⅲ/Ⅳ期或復(fù)雜性/難治性ENKTCL患者療效一般且易復(fù)發(fā)的情況，可考慮造血干細胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）。Lee等[22]認為放化療達到完全緩解的患者，但國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評價得分較高，更應(yīng)充分考慮HSCT。關(guān)于移植的具體時間點，Jung等[23]研究認為同種異體干細胞移植治療復(fù)發(fā)或難治性ENKTCL時選擇發(fā)病早期或先行放化療達到緩解狀態(tài)時的患者能取得較好的療效。而隨著對發(fā)病機制和治療靶點的不斷深入研究，部分復(fù)發(fā)性/難治性ENKTCL-NT患者還可選擇靶向治療，臨床上有報道單克隆抗體及小分子藥物抑制劑治療本病取得較好的效果。ENKTCL-NT多來源于NK細胞，常表達CD56，臨床研究發(fā)現(xiàn)針對CD56的單克隆抗體BB-10901治療復(fù)發(fā)/難治性CD56陽性的惡性腫瘤療效較好，其機制可能是通過特異性結(jié)合CD56抑制NK腫瘤細胞生長[24]。

綜上，本病早期經(jīng)放療聯(lián)合基于L-天冬酰胺酶化療方案治療可取得較好療效，但晚期或復(fù)發(fā)患者再次行化療效果一般，可考慮HSCT和免疫靶向治療等。本例患者早期得到及時明確診斷，經(jīng)治療獲得完全緩解，然而該病惡性程度較高，需終身定期隨訪治療。