王華，劉華

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅蘭州 730000

正常生理?xiàng)l件下，活性氧（reactive oxygen species，ROS）在細(xì)胞增殖、分化等生物學(xué)功能中發(fā)揮重要作用。超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）可將超氧陰離子等細(xì)胞內(nèi)的ROS轉(zhuǎn)化為過氧化氫而清除，是機(jī)體清除線粒體ROS的主要方式之一。近年來，沉默信息調(diào)節(jié)因子（silence information regulator，SIRT）在機(jī)體細(xì)胞學(xué)生物調(diào)節(jié)、新陳代謝、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞侵襲及細(xì)胞遷移等方面起關(guān)鍵作用。本文對(duì)SIRT3在呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SIRT3的生物學(xué)功能

SIRT首先發(fā)現(xiàn)于酵母中；在哺乳動(dòng)物中，SIRT家族包括7個(gè)成員，分別為SIRT1～SIRT7，各成員具有不同的亞細(xì)胞定位[1]。研究證實(shí)，SIRT1和SIRT2存在于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中；SIRT3、SIRT4和SIRT5主要位于線粒體中；SIRT6存在于細(xì)胞核中；SIRT7存在于核仁中[2-3]。SIRT3是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性Ⅲ類組蛋白去乙?；赋蓡T之一，主要位于線粒體中，定位于11號(hào)染色體，由21 902個(gè)堿基組成[4]。SIRT3廣泛分布于心、腦、腎、肝等組織和器官中。機(jī)體中的乙酰輔酶A合成酶和谷氨酸脫氫酶等底物酶可與SIRT3結(jié)合，通過去乙?；饔?，維持細(xì)胞能量供應(yīng)和新陳代謝，在抗氧化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞侵襲及細(xì)胞遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2 SIRT3/SOD2與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是細(xì)胞和組織在體外或體內(nèi)受到有害刺激時(shí)產(chǎn)生的ROS和反應(yīng)性氮自由基引起的生理和病理反應(yīng)[5]。研究表明，90%的ROS參與線粒體能量代謝，線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ和Ⅲ是產(chǎn)生ROS的主要部位[6]。SOD2存在于線粒體中，可清除ROS。在棕色脂肪細(xì)胞中，SIRT3的過表達(dá)可激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的磷酸化，從而促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ復(fù)合物1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）和解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）基因的表達(dá)，從而降低細(xì)胞內(nèi)ROS的水平。另有研究證實(shí)，SIRT3可促進(jìn)叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子O3a（forkhead box O3a，F(xiàn)oxO3a）的去乙?；?，從而增加SOD2的水平[7-8]。

SIRT3可抑制ROS的產(chǎn)生，SIRT3的缺失導(dǎo)致細(xì)胞中氧化磷酸化蛋白質(zhì)活性降低，電子傳遞鏈復(fù)合物活性亦降低；當(dāng)傳遞電流的發(fā)生變慢時(shí)，氧過多地失去電子，ROS的生成增多。SIRT3也可通過影響ROS清除酶的活性，降低ROS引起的氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體造成的損傷，其主要通過以下4種方式：①SIRT3通過異檸檬酸脫氫酶賴氨酸413位點(diǎn)進(jìn)行去乙?；揎?，從而提高其活性，維持ROS的動(dòng)態(tài)平衡，抑制疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。②SIRT3可使位于SOD2 122位點(diǎn)的賴氨酸基團(tuán)去乙?；?，從而促進(jìn)SOD2的活性并降低ROS的水平[10]；另外，SIRT3可通過去除對(duì)FoxO3a乙?；囊阴；?，增加FoxO3a DNA的結(jié)合活性，刺激SOD2的基因表達(dá)[8]。③SIRT3可通過調(diào)控線粒體中谷胱甘肽還原型／氧化型的比率清除ROS。④SIRT3可與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）結(jié)合并對(duì)其進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)，維持氧化與抗氧化的動(dòng)態(tài)平衡，從而介導(dǎo)鐵下垂[11]。

3 SIRT3與炎癥反應(yīng)

炎癥是一種免疫反應(yīng)，其存在于機(jī)體感染或損傷狀態(tài)下，并在各種有害條件下維持組織的動(dòng)態(tài)平衡[12]。參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。研究表明，巨噬細(xì)胞中SIRT3的過表達(dá)不僅可誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞發(fā)生極化，還可緩解炎癥反應(yīng)[13]。Kurundkar等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3的缺乏可改變巨噬細(xì)胞對(duì)脂多糖的促炎反應(yīng)，增加腫瘤壞死因子-α的生成。同時(shí)，SIRT3具有抗炎作用，可下調(diào)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18，抑制炎癥反應(yīng)，減緩氧化應(yīng)激[15-16]。炎癥因子作為最重要的細(xì)胞因子之一，其表達(dá)受到SIRT的調(diào)控，從而廣泛參與炎癥反應(yīng)。研究認(rèn)為，SIRT參與炎癥反應(yīng)的機(jī)制包括核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、腫瘤壞死因子-α及炎癥小體NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）等途徑。SIRT3保護(hù)組織免受損傷的機(jī)制包括抑制ROS的產(chǎn)生和降低NLRP3的活性[15]。

4 SIRT3與呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病

4.1 慢性阻塞性肺疾病

呼吸道上皮細(xì)胞是抵御香煙煙霧（cigarette smoking，CS）或環(huán)境污染物吸入的第一道屏障。CS可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞功能受損，推測(cè)其可能參與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展過程[17]。線粒體功能障礙導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞損傷[18]。SIRT3不僅通過抗炎和抗氧化抵抗肺損傷，還通過抑制氧化應(yīng)激和自噬保護(hù)支氣管上皮細(xì)胞[14,19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病大鼠模型氣道上皮細(xì)胞SIRT3的表達(dá)水平較正常小鼠顯著降低，其與呼吸道上皮線粒體的損傷有關(guān)；SIRT3的過表達(dá)可顯著抑制CS提取物處理的呼吸道上皮細(xì)胞SOD2的表達(dá)并降低其活性，同時(shí)降低線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞損傷[20]。因此，SIRT3通過調(diào)節(jié)SOD2抑制呼吸道上皮線粒體氧化應(yīng)激。

慢性阻塞性肺疾病合并骨骼肌功能障礙是慢性阻塞性肺疾病患者最嚴(yán)重的肺外缺陷之一，其主要受氧化應(yīng)激和能量代謝紊亂的影響[21]。線粒體損傷在慢性阻塞性肺疾病的進(jìn)展過程中起重要作用[22]。SIRT3是PGC-1a的下游靶點(diǎn)，可調(diào)節(jié)線粒體脂肪酸的氧化。PGC-1α/SIRT3信號(hào)通路在調(diào)節(jié)線粒體代謝和氧化應(yīng)激中起重要作用[23]。研究表明，姜黃素可通過激活慢性阻塞性肺疾病大鼠模型中PGC-1α/SIRT3信號(hào)通路保護(hù)骨骼肌線粒體，從而緩解骨骼肌功能障礙[24]。

4.2 支氣管哮喘

支氣管哮喘是一種慢性炎癥性疾病，其臨床表現(xiàn)是由氣道炎癥和高反應(yīng)性引起的咳嗽、呼吸困難和陣發(fā)性喘息等。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT3參與調(diào)節(jié)哮喘氣道上皮細(xì)胞凋亡，加重氣道炎癥，SIRT3的上調(diào)不僅能減少哮喘小鼠肺上皮細(xì)胞的凋亡，還能顯著降低哮喘小鼠肺泡灌洗液中相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)[25]。

4.3 急性肺損傷與肺纖維化

急性肺損傷的主要病理特征是中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活，肺泡毛細(xì)血管膜屏障功能發(fā)生障礙并被破壞，導(dǎo)致呼吸衰竭和肺水腫，從而引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和線粒體功能障礙[26]。SIRT3可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞線粒體能量代謝，在ROS形成和促炎反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠肺組織中SIRT3的表達(dá)水平顯著降低，SIRT3通過調(diào)節(jié)能量代謝、調(diào)控炎癥反應(yīng)、減輕肺損傷的嚴(yán)重程度而成為急性肺損傷的一種新的治療策略[14]。研究發(fā)現(xiàn)，原花青素B2可促進(jìn)SIRT3的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體原花青素B2去乙?；?，從而緩解肺缺血/再灌注損傷[27]?？鄥A可通過激活UCP2/SIRT3/PGC-1α信號(hào)通路，抑制過度鐵下垂和ROS的生成，同時(shí)減少肺組織損傷、水腫、髓過氧化物酶活性和促炎因子的表達(dá)[28]。

肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cells，AEC）、線粒體DNA損傷和纖維化單核細(xì)胞來源的肺泡巨噬細(xì)胞參與肺纖維化的病理生物學(xué)過程。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化患者的AEC中缺少調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)和衰老的SIRT3。因此，SIRT3可保護(hù)AEC線粒體DNA損傷，其有望成為治療特發(fā)性肺纖維化和其他類型肺纖維化的新治療靶點(diǎn)[29]。

4.4 肺癌

目前，放化療是肺癌必不可少的治療手段，SIRT3在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和肺癌組織中均上調(diào)。SIRT3的下調(diào)顯著增加輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并提高細(xì)胞生存效率。研究表明，SIRT3可促進(jìn)肺癌細(xì)胞的抗輻射能力[30]；SIRT3通過細(xì)胞凋亡促進(jìn)小細(xì)胞肺癌順鉑化療的敏感性，從而在腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮雙重作用[31]。在不同的腫瘤病理類型中，SIRT3可能觸發(fā)不同的關(guān)鍵蛋白和信號(hào)通路，從而啟動(dòng)致癌或抑癌作用，Tao等[32]研究認(rèn)為，SIRT3可能是肺癌早期診斷的輔助生物標(biāo)志物。

4.5 呼吸道病毒感染

研究發(fā)現(xiàn)，失衡的炎癥狀態(tài)在新型冠狀病毒肺炎的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而SIRT參與此過程[33]。血清中SIRT3的表達(dá)水平與新型冠狀病毒肺炎患者的臨床轉(zhuǎn)歸和預(yù)后有關(guān)，重度患者血清中SIRT3的水平顯著低于輕中度患者，提示SIRT3在緩解新型冠狀病毒肺炎中具有積極作用[34]。甲型流感病毒感染也可引起嚴(yán)重的肺部炎癥和損傷。研究發(fā)現(xiàn)SIRT3通過調(diào)節(jié)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1活性，減輕甲型流感病毒誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞線粒體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[35]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，SIRT3通過氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。越來越多的抗氧化劑應(yīng)用于臨床治療中，已有一些關(guān)于SIRT3激動(dòng)劑的臨床前研究，包括白藜蘆醇等藥物評(píng)估用于肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致的右心室纖維重構(gòu)、阿爾茨海默病、心血管疾病和非酒精性脂肪性肝病[36]。然而，這些激動(dòng)劑尚未被用以治療慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病。因此，SIRT3參與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其潛在機(jī)制需進(jìn)一步研究。