中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)男性生殖系統(tǒng)腫瘤專業(yè)委員會(huì)

前列腺癌是國(guó)內(nèi)外常見(jiàn)的惡性腫瘤。相關(guān)診療指南［1］建議將前列腺癌按照多種風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，作為指導(dǎo)不同危險(xiǎn)分層治療決策的基礎(chǔ)以及預(yù)測(cè)確切性治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)。在新診斷的臨床局限性前列腺癌中，15% ～ 20%的患者屬于高危階段［2］。這類患者以根治性手術(shù)或根治性放療為主，并同時(shí)輔助進(jìn)行18 ～ 36個(gè)月的雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT），能有效地改善患者預(yù)后，但依然有超過(guò)50%的高危前列腺癌患者會(huì)在10年內(nèi)不可避免地出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)。研究［2-4］提示10年內(nèi)死于前列腺癌的患者中有66%來(lái)自高危前列腺癌。

盡管為了避免或降低局部治療后較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，新輔助治療是當(dāng)前高危前列腺癌患者值得積極嘗試的治療策略，但對(duì)于手術(shù)前是否進(jìn)行新輔助治療仍然存在爭(zhēng)議。近年來(lái)隨著新藥的不斷研發(fā)，新輔助治療在高危前列腺癌領(lǐng)域中的應(yīng)用取得一定成果。本課題組召集相關(guān)專家，通過(guò)查閱文獻(xiàn)，針對(duì)高危前列腺癌圍手術(shù)期的新輔助治療和術(shù)后輔助治療進(jìn)行探索、討論，旨在為臨床醫(yī)師開(kāi)展高危前列腺癌患者圍手術(shù)期的治療提供指導(dǎo)意見(jiàn)。

本共識(shí)已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)（International Practice Guideline Registry Platform，IPGRP）上注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為PREPARE-2023CN452。

1 共識(shí)的制定方法

1.1 共識(shí)專家構(gòu)成

共有78名來(lái)自上海、山東、四川、黑龍江、遼寧、吉林、北京、天津、陜西、江蘇、浙江、福建、江西、廣東、廣西、內(nèi)蒙古、新疆等23個(gè)省市自治區(qū)，33個(gè)不同城市的專家參與問(wèn)卷咨詢與調(diào)研，所有的專家均具有泌尿外科一線臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，98.7%（77/78）的專家來(lái)自三級(jí)甲等醫(yī)院。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

檢索的英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Embase和Cochrane Library，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2023年7月10日，英文文獻(xiàn)檢索詞主要包括prostate cancer、high-risk、perioperative、comprehensive treatment、expert consensus management、therapeutic strategies、preoperative、postoperative、multimodal therapy、adjuvant therapy、neoadjuvant therapy、radiotherapy、hormone therapy；中文文獻(xiàn)檢索詞主要包括高危前列腺癌、前列腺癌、圍手術(shù)期、綜合治療、專家共識(shí)、治療策略、術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助治療、多模式治療。對(duì)于前列腺癌的新輔助治療和術(shù)后輔助治療的有效性、安全性、評(píng)估指標(biāo)，我們納入了系統(tǒng)評(píng)價(jià)、meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列調(diào)查、病例對(duì)照調(diào)查和病例報(bào)告等類型的文獻(xiàn)，同時(shí)也包括與高危前列腺癌相關(guān)的指南、共識(shí)和綜述。我們排除了非中英文、學(xué)位論文、索引、無(wú)法獲得完整版本及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)的搜尋、篩選和證據(jù)匯總后，開(kāi)始編寫(xiě)初步的草稿。

1.3 德?tīng)柗茊?wèn)卷調(diào)查法

采用德?tīng)柗茊?wèn)卷調(diào)查法就高危前列腺癌圍手術(shù)期綜合治療進(jìn)行專家函詢。投票設(shè)置“非常同意”、“基本同意”、“不確定或不同意”3個(gè)選項(xiàng)，專家可對(duì)每個(gè)章節(jié)提出修改意見(jiàn)。每次調(diào)查結(jié)束后，根據(jù)專家的反饋意見(jiàn)對(duì)“稿件”進(jìn)行修改或增補(bǔ)。參考相關(guān)共識(shí)形成方法，若同意率（即選擇“非常同意”或“基本同意”的專家人數(shù)比例）≥75%則認(rèn)為該章節(jié)達(dá)成共識(shí)。

1.4 證據(jù)分級(jí)方法

專家小組對(duì)證據(jù)和共識(shí)的分類采用推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制定及評(píng)價(jià)（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation，GRADE）系統(tǒng)［5］（表1）。

表1 GRADE系統(tǒng)的證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度分級(jí)

2 結(jié)果

2.1 問(wèn)卷收集情況

共開(kāi)展了2次問(wèn)卷調(diào)查，78名專家參與問(wèn)卷填寫(xiě)，收集了89條專家建議。匯總分析2次問(wèn)卷數(shù)據(jù)，基于審核專家的一致意見(jiàn)，刪除了部分內(nèi)容，調(diào)整或增加專家意見(jiàn)，最終納入本共識(shí)的內(nèi)容均達(dá)成共識(shí)，最后經(jīng)審核并部分修改后定稿。

2.2 共識(shí)達(dá)成情況

2.2.1 高危前列腺癌的定義

根據(jù)歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)等前列腺癌指南描述，前列腺癌的危險(xiǎn)分層模型主要依據(jù)患者的血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平、穿刺活檢的Gleason評(píng)分及臨床TNM分期進(jìn)行劃分［6］。本共識(shí)中，高危前列腺癌包括器官局限性高危/極高危前列腺癌和局部進(jìn)展性前列腺癌。高危/極高危具體定義為PSA＞20 ng/mL、活檢Gleason評(píng)分≥8分、臨床T分期為cT2c期或以上，3項(xiàng)指標(biāo)至少具備其中之一，且沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部進(jìn)展通常指僅盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［1，7-8］。

2.2.2 圍手術(shù)期新輔助藥物治療的理論依據(jù)

常見(jiàn)惡性腫瘤（如乳腺癌、卵巢癌等）中已有大量研究證實(shí)針對(duì)高危患者，新輔助治療能改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）乃至總生存期（overall survival，OS）［9-10］。高危前列腺癌同樣存在惡性程度高、分期偏晚等特征，且可能存在影像學(xué)檢查尚無(wú)法發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移［11］。因此，術(shù)前新輔助藥物治療的對(duì)象，通常指具備有效的局部手術(shù)治療方案的惡性腫瘤患者，在確切的局部治療前采用誘導(dǎo)治療，能減輕術(shù)前的腫瘤負(fù)荷、降低手術(shù)難度、減少切緣陽(yáng)性發(fā)生率，同時(shí)治療潛在的微轉(zhuǎn)移，避免或延緩局部治療后較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。高危前列腺癌術(shù)前新輔助藥物治療的時(shí)長(zhǎng)尚無(wú)定論，以3 ～ 6個(gè)月為主，需要通過(guò)術(shù)前再次影像學(xué)評(píng)估［磁共振成像、全身骨掃描、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）等］、直腸指診及血清PSA變化綜合判斷新輔助治療效果。以病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）為目標(biāo)的新輔助治療療程通常以6個(gè)月為妥。

2.2.3 一代抗雄激素藥物為主的新輔助治療

20世紀(jì)90年代開(kāi)始，比卡魯胺、氟他胺等一代抗雄激素藥物，與常見(jiàn)ADT藥物一起廣泛用于晚期前列腺癌治療。一代抗雄激素藥物為主的新輔助治療高危前列腺癌主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表2。在新輔助治療階段，也有進(jìn)行不同藥物間組合治療的研究報(bào)道。Meta分析［12］結(jié)果顯示，ADT聯(lián)合一代抗雄激素藥物治療能夠使前列腺體積縮小和PSA水平下降，腫瘤組織內(nèi)雄激素水平下降，切緣陽(yáng)性率及臨床分期降低，精囊侵犯減少，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移侵襲減少。

中長(zhǎng)期隨訪預(yù)后情況方面，Gravina等［13］的研究報(bào)告首次提示新輔助治療對(duì)比即刻手術(shù)組，PSA復(fù)發(fā)升高率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也無(wú)法延長(zhǎng)無(wú)生化復(fù)發(fā)時(shí)間或改善OS［12，14］。隨后，一項(xiàng)針對(duì)1 170例高危前列腺癌行根治性手術(shù)患者的回顧性研究［15］提示新輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合術(shù)后輔助放療能降低前列腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，5年特異死亡率降低到2.3%（對(duì)照組為7.5%）。因此，單一新輔助一代抗雄激素藥物治療對(duì)中長(zhǎng)期預(yù)后的改善尚未達(dá)成廣泛共識(shí)。

2.2.4 新型雄激素受體信號(hào)抑制劑（androgen receptor signalling inhibitors，ARSI）為主的新輔助治療

新型ARSI包括CYP17酶抑制劑（阿比特龍）、二代抗雄激素藥物（恩扎盧胺、阿帕他胺、瑞維魯胺、達(dá)羅他胺），是近年來(lái)推出的對(duì)于前列腺癌不同疾病階段有治療效果的新型內(nèi)分泌治療藥物。在轉(zhuǎn)移性激素敏感、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗及非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗階段，研究證實(shí)ADT聯(lián)合新型ARSI藥物治療顯示出實(shí)質(zhì)性的生存獲益，能延緩前列腺癌患者影像學(xué)進(jìn)展，減輕疼痛和延緩PSA復(fù)發(fā)，并延長(zhǎng)患者生存期［16］。

在新輔助藥物治療領(lǐng)域，伴隨藥物研發(fā)和臨床運(yùn)用，越來(lái)越多的證據(jù)顯示ADT聯(lián)合新型ARSI治療，不僅有助于縮瘤降期、降低手術(shù)難度、減少切緣陽(yáng)性［17］，也能改善患者的PFS［18］。

2.2.4.1 ADT聯(lián)合一種新型ARSI藥物

目前常用新輔助內(nèi)分泌治療方案以ADT聯(lián)合單一新型ARSI藥物為主。幾乎所有已知的新型ARSI藥物都在新輔助治療方案中進(jìn)行了探索。

⑴ ADT聯(lián)合阿比特龍

早在2014年就首次有研究［19］探索了ADT聯(lián)合阿比特龍+潑尼松的術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療方案，與單獨(dú)ADT治療相比，聯(lián)合用藥能夠顯著降低患者前列腺組織內(nèi)的雄激素水平。ADT聯(lián)合阿比特龍治療高危前列腺癌主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表3。使用3個(gè)月，pCR率及最小腫瘤殘留（minimum tumor residual，MRD）率等前列腺腫瘤負(fù)荷指標(biāo)降低48%，切緣陽(yáng)性率降低到19%；使用6個(gè)月腫瘤負(fù)荷降低率達(dá)62%，切緣陽(yáng)性率降低到10%。2019年報(bào)道65例高危前列腺癌ADT聯(lián)合阿比特龍+潑尼松對(duì)比ADT單藥的研究［20］，3個(gè)月新輔助內(nèi)分泌治療顯著縮小腫瘤體積，降低腫瘤細(xì)胞密度。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，聯(lián)合治療后腫瘤體積越小的患者，生化復(fù)發(fā)（biochemical recurrence，BCR）率越低，有力證實(shí)ADT聯(lián)合阿比特龍+潑尼松聯(lián)合治療能改善無(wú)生化復(fù)發(fā)生存時(shí)間。值得注意的是，與單獨(dú)ADT治療相比，患者對(duì)聯(lián)合治療的耐受性良好，沒(méi)有增加根治手術(shù)的并發(fā)癥。

表3 ADT聯(lián)合阿比特龍治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

⑵ ADT聯(lián)合恩扎盧胺

ADT聯(lián)合恩扎盧胺治療高危前列腺癌主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表4。2017年一項(xiàng)納入48例中高危前列腺癌患者的研究［21］比較了恩扎盧胺單藥與恩扎盧胺聯(lián)合ADT及度他雄胺的新輔助治療的效果?；颊咴诮邮?個(gè)月的治療后行根治手術(shù)，結(jié)果顯示，恩扎盧胺單藥組，患者均未實(shí)現(xiàn)pCR，9例（36%）實(shí)現(xiàn)MRD；聯(lián)合治療組，23例患者中1例（4.3%）實(shí)現(xiàn)pCR，17例（73.9%）實(shí)現(xiàn)MRD，明顯優(yōu)于單藥治療組。

表4 ADT聯(lián)合恩扎盧胺治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

⑶ ADT聯(lián)合阿帕他胺

ADT聯(lián)合阿帕他胺治療高危前列腺癌主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表5。2022年小型單中心NEAR試驗(yàn)［22-23］研究30例中高危前列腺癌患者在根治術(shù)前接受3個(gè)月ADT聯(lián)合阿帕他胺新輔助治療的效果，提示術(shù)前新輔助阿帕他胺治療，對(duì)患者的整體健康和生活質(zhì)量評(píng)分沒(méi)有負(fù)面影響，但12周的治療尚未達(dá)到pCR的主要終點(diǎn)，同時(shí)考慮該研究的病例數(shù)較少，用藥時(shí)長(zhǎng)較短，因此證據(jù)等級(jí)不高。目前關(guān)于阿帕他胺大型的隨機(jī)、對(duì)照、Ⅲ期試驗(yàn)（PROTEUS）正在進(jìn)行中，計(jì)劃招募2 500例高危前列腺癌受試者，主要終點(diǎn)為pCR率和無(wú)轉(zhuǎn)移生存期（metastasis-free survival，MFS），預(yù)計(jì)2024年完成最后數(shù)據(jù)錄入，2027年發(fā)布初步隨訪結(jié)果［24］。

表5 ADT聯(lián)合阿帕他胺治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

⑷ ADT聯(lián)合瑞維魯胺

瑞維魯胺作為國(guó)內(nèi)原研的新型ARSI藥物，能有效抑制雄激素受體核轉(zhuǎn)位及轉(zhuǎn)錄活性、前列腺癌細(xì)胞的增殖和PSA分泌，且血腦屏障滲透率較低。ADT聯(lián)合瑞維魯胺治療高危前列腺癌主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表6。根據(jù)CHART研究［25］，ADT聯(lián)合瑞維魯胺在轉(zhuǎn)移性激素敏感前列腺癌患者中運(yùn)用，瑞維魯胺組的2年影像PFS（radiographic PFS，rPFS）率為72.3%，比卡魯胺組為50.0%；2年OS率為81.6%，比卡魯胺組為70.3%。提示瑞維魯胺能顯著提高中位rPFS，明顯延長(zhǎng)了患者的OS。

表6 ADT聯(lián)合瑞維魯胺治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

隨后，2021年啟動(dòng)了ADT聯(lián)合瑞維魯胺在局限高?；蚓植客砥谇傲邢侔┗颊邍中g(shù)期的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的Ⅲ期臨床研究（NCT05009290），主要研究目的是通過(guò)pCR率和MFS來(lái)評(píng)價(jià)ADT聯(lián)合瑞維魯胺治療局限高?；蚓植客砥谇傲邢侔┗颊叩挠行?，并探索PSA應(yīng)答率、切緣陽(yáng)性率、至BCR時(shí)間等關(guān)鍵指標(biāo)。計(jì)劃入組1 256例患者，是目前針對(duì)中國(guó)人群研究人數(shù)最多的新輔助治療新藥試驗(yàn)，其結(jié)果對(duì)中國(guó)前列腺癌患者的治療最有指導(dǎo)意義。目前仍在患者招募中，預(yù)估2023年底初步得出相關(guān)結(jié)論?？紤]到瑞維魯胺在轉(zhuǎn)移性激素敏感階段良好的治療效果［25］，它在新輔助治療階段中的療效值得期 待。

2.2.4.2 ADT聯(lián)合兩種新型ARSI藥物

⑴ ADT聯(lián)合阿比特龍+阿帕他胺

ADT聯(lián)合阿比特龍+阿帕他胺治療高危前列腺癌主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表7。Graham等［26］探索了20例患者新輔助治療接受12周的ADT聯(lián)合阿帕他胺+阿比特龍的單臂研究，結(jié)果顯示，1例患者實(shí)現(xiàn)pCR，6例患者實(shí)現(xiàn)MRD，治療耐受性良 好。

表7 ADT聯(lián)合阿比特龍+阿帕他胺治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

但采用RCT后結(jié)論不一。65例高危前列腺癌患者被隨機(jī)分配接受6個(gè)月的ADT聯(lián)合阿帕他胺或ADT聯(lián)合阿比特龍+阿帕他胺治療。阿帕他胺和阿比特龍都是新型內(nèi)分泌治療藥物，但與ADT聯(lián)合阿帕他胺的患者相比，雙重新型ARSI聯(lián)合治療組在pCR和MRD方面并未觀察到明顯的病理學(xué)檢查結(jié)果有所改善（9.7%vs15.6%）［20］。進(jìn)一步調(diào)整治療方案，118例高危前列腺癌患者隨機(jī)分配接受ADT聯(lián)合阿比特龍或ADT聯(lián)合阿比特龍+阿帕他胺。同樣在兩個(gè)隊(duì)列之間的pCR和MRD方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（20%vs22%），提示通過(guò)雙重新型ARSI藥物治療相比單一新型ARSI治療并沒(méi)有帶來(lái)明顯的病理學(xué)改善［27］。

⑵ ADT聯(lián)合阿比特龍+恩扎盧胺

ADT聯(lián)合阿比特龍+恩扎盧胺治療高危前列腺癌主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表8。McKay等［28］探索了中高危前列腺癌患者接受ADT聯(lián)合阿比特龍+恩扎盧胺對(duì)比ADT聯(lián)合恩扎盧胺的療效。結(jié)果顯示，雖然2種新型ARSI聯(lián)合治療組患者的pCR/MRD率更高（30%vs16%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PSA反應(yīng)率方面兩組結(jié)果相似，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表8 ADT聯(lián)合阿比特龍+恩扎盧胺治療高危前列腺癌患者主要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

共識(shí)專家組討論認(rèn)為，2種新型ARSI藥物聯(lián)合治療較單一新型ARSI治療并不具備病理學(xué)反應(yīng)及預(yù)后方面的優(yōu)勢(shì)，當(dāng)前階段不推薦在新輔助階段使用2種新型ARSI藥物聯(lián)合進(jìn)行治療。

2.2.5 ADT聯(lián)合化療、其他藥物的新輔助治療

有證據(jù)［29-30］表明，多西他賽靜脈化療和內(nèi)分泌治療的組合對(duì)高危前列腺癌具有協(xié)同增效的作用。ADT聯(lián)合化療、其他藥物的新輔助治療高危前列腺癌主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表9。一項(xiàng)針對(duì)177例高危前列腺癌的研究［31］結(jié)果顯示，新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療組有6例（6/42，14%）患者出現(xiàn)BCR，中位時(shí)間19個(gè)月；優(yōu)于新輔助內(nèi)分泌治療組（BCR率為47%，中位時(shí)間13個(gè)月）和即刻手術(shù)組（BCR率為81%，中位時(shí)間9個(gè)月）。

表9 ADT聯(lián)合化療、其他藥物的新輔助治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

大型Ⅲ期PUNCH試驗(yàn)［32］納入788例高危前列腺癌患者，比較單純根治性前列腺切除術(shù)與手術(shù)前新輔助ADT聯(lián)合6個(gè)周期多西他賽靜脈化療的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，新輔助聯(lián)合治療組的手術(shù)切緣陽(yáng)性降低（18%vs45%），淋巴結(jié)陽(yáng)性率減少（19%vs27%），病理學(xué)分期為T(mén)分期降期（60%vs77%) 。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果提示，3年無(wú)BCR率這一主要研究終點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（新輔助聯(lián)合治療組為89%，對(duì)照組為84%），但其10年OS率存在生存獲益，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降39%。

共識(shí)專家組討論認(rèn)為，術(shù)前新輔助化療對(duì)降期縮瘤、降低手術(shù)難度等方面有積極影響，尤其對(duì)術(shù)前明確有內(nèi)臟及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有明顯獲益。但目前尚沒(méi)有足夠證據(jù)支持術(shù)前新輔助化療對(duì)患者預(yù)后的改善作用，還需要更長(zhǎng)的研究時(shí)間以及在更大的研究人群中進(jìn)行探索。

其他一些如多腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate ribose polymerase，PARP）抑制劑、前列腺特異性膜抗原標(biāo)記的核素镥177（Lutetium177-prostate specific membrane antigen，177Lu-PSMA）等既往用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌治療的藥物，也在圍手術(shù)期新輔助治療階段運(yùn)用過(guò)程中進(jìn)行了療效和安全性的探索。目前多數(shù)處于患者招募和治療過(guò)程的注冊(cè)研究中，有研究報(bào)道將氟唑帕利聯(lián)合阿比特龍用于術(shù)前新輔助治療24周，相關(guān)藥物不良反應(yīng)包括貧血、低鉀血癥和肝功能障礙，患者總體圍手術(shù)期耐受性良好，但由于隨訪時(shí)間較短，尚未明確對(duì)生存預(yù)后的影響［33］。

2.2.6 術(shù)前新輔助治療的效果評(píng)價(jià)

OS是評(píng)價(jià)治療效果的最佳指標(biāo)，但前列腺癌患者需要較長(zhǎng)時(shí)間隨訪，且存在多線治療的影響。MFS是這類患者OS的良好替代指標(biāo)，但也需要注意高危患者根治術(shù)后輔助治療的影響［16］。高危前列腺癌患者術(shù)前新輔助治療的療效評(píng)價(jià)的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表10。

表10 高危前列腺癌患者術(shù)前新輔助治療的療效評(píng)價(jià)的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

多數(shù)新輔助治療的療效評(píng)價(jià)主要依據(jù)術(shù)后組織標(biāo)本的病理學(xué)變化。最主要的病理學(xué)評(píng)估指標(biāo)為pCR率。pCR的定義是新輔助治療后行根治手術(shù)的病理學(xué)標(biāo)本中未見(jiàn)到任何腫瘤殘留，相比于其他瘤種的新輔助治療后pCR率可達(dá)10% ～ 20%，前列腺癌的pCR率較低，往往小于5%［34］。因此，通常需要pCR聯(lián)合采用其他指標(biāo)共同完成前列腺癌新輔助治療效果的評(píng)價(jià)。目前最常用的指標(biāo)為MRD，其定義為新輔助治療后仍殘存于體內(nèi)的微小癌病灶直徑≤5 mm。MRD的優(yōu)點(diǎn)在于可以從一定程度上通過(guò)根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）術(shù)后前列腺病理學(xué)層面反映新輔助治療效果，但也存在不足，主要在于患者術(shù)前腫瘤負(fù)荷存在差異，因此術(shù)后觀測(cè)MRD值無(wú)法真實(shí)評(píng)估新輔助內(nèi)分泌治療的效果。同時(shí)腫瘤如呈多灶性分布，則評(píng)價(jià)MRD值存在一定困難，無(wú)法使用≤5 mm的方法去評(píng)估多病灶，并且MRD值無(wú)法體現(xiàn)新輔助治療的縮瘤效果。因此，另一指標(biāo)“腫瘤降期”亦可納入對(duì)新輔助治療的評(píng)估，因其在縮瘤療效的評(píng)價(jià)上具備優(yōu)勢(shì)，通過(guò)對(duì)比治療前后T分期，可反映治療效果［28］。同時(shí)，還有學(xué)者使用術(shù)后前列腺病理組織形態(tài)預(yù)測(cè)患者預(yù)后，進(jìn)而評(píng)價(jià)新輔助治療的效果［35］，其主要是將RP術(shù)后組織病理學(xué)形態(tài)分為3類：未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞或孤立細(xì)胞、孤立或融合腺體結(jié)構(gòu)、篩狀腫瘤結(jié)構(gòu)及導(dǎo)管內(nèi)癌。結(jié)果顯示，3組在預(yù)后方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且最后一組患者BCR率明顯高于前兩組。另外，ARNEO研究［36］顯示，PSMA PET可用于評(píng)估和預(yù)測(cè)新輔助內(nèi)分泌治療后的病理學(xué)結(jié)局，為新輔助治療效果的評(píng)估提供了新方法。

2.2.7 術(shù)后輔助治療

高危前列腺癌單行手術(shù)治療難以完全控制疾病進(jìn)展，腫瘤復(fù)發(fā)率高。術(shù)后輔助治療包括內(nèi)分泌治療和（或）放療，目的是消滅術(shù)后瘤床的殘余病灶、殘余陽(yáng)性淋巴結(jié)及其他部位的微小轉(zhuǎn)移灶，提高患者的長(zhǎng)期生存率。

2.2.7.1 輔助內(nèi)分泌治療

RP術(shù)后，輔助內(nèi)分泌治療能顯著改善高危前列腺癌患者的預(yù)后［37］。

輔助內(nèi)分泌治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表11。即刻輔助內(nèi)分泌治療較延遲內(nèi)分泌治療能夠顯著改善pN1期患者的OS率［38］。一項(xiàng)前瞻性研究［39］納入481例（Gleason評(píng)分≥8；pT3-4期，pN+期）接受輔助內(nèi)分泌治療的高危前列腺癌患者，平均隨訪11.2年，10年OS率為87%，無(wú)病生存（disease-free survival，DFS）率為72%。一項(xiàng)回顧性研究［40］分析372例接受術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的患者，其中160例pT3b期患者，5和10年的無(wú)生化進(jìn)展生存率分別為80.91%和62.68%；64例pT4期患者，5和10年的無(wú)生化進(jìn)展生存率分別為68.82%和49.78%。因此，建議對(duì)高危前列腺癌患者根治術(shù)后即刻行長(zhǎng)期輔助內(nèi)分泌治療。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南及文獻(xiàn)對(duì)即刻輔助內(nèi)分泌治療缺乏明確的定義，且各臨床研究報(bào)道的輔助治療時(shí)長(zhǎng)不盡相同。本共識(shí)專家組推薦輔助治療在根治術(shù)后開(kāi)始，至少維持18個(gè)月。

表11 輔助內(nèi)分泌治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2.2.7.2 輔助放射治療

pT3-4期的前列腺癌患者根治術(shù)后的生化復(fù)發(fā)、臨床進(jìn)展及腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。針對(duì)根治術(shù)后切緣陽(yáng)性、pT3-4期等不良預(yù)后病理學(xué)特征，或伴有PSA持續(xù)存在（PSA無(wú)法降至0.1 ～ 0.2 ng/mL）的患者予以即刻輔助放療可顯著提高DFS和OS［41-42］。輔助放射治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表12。另一項(xiàng)對(duì)超過(guò)26 000例患者的回顧性隊(duì)列分析［43］發(fā)現(xiàn)，對(duì)RP術(shù)后具有不良特征的患者（Gleason 8 ～ 10，pT3-4期，pN1期）進(jìn)行術(shù)后輔助放療可顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，近期發(fā)表的3項(xiàng)RCT［44-46］對(duì)比了即刻輔助放療與早期挽救性放療的生存獲益，結(jié)果顯示，在隨訪4.90 ～ 6.25年時(shí)，兩組患者的PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但研究中缺乏分層分析的數(shù)據(jù)及長(zhǎng)期OS數(shù)據(jù)。因此，本共識(shí)專家組僅建議對(duì)前列腺癌根治術(shù)后具有預(yù)后不良的病理學(xué)特征（pT3-4期或切緣陽(yáng)性等）的患者進(jìn)行即刻輔助外放射治療；對(duì)于復(fù)發(fā)高危因素較少、便于密切監(jiān)測(cè)的患者，可推遲輔助放療，必要時(shí)接受早期挽救性放療。

表12 輔助放射治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

表13 主動(dòng)觀察及其他輔助治療高危前列腺癌患者的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

pN1期患者RP術(shù)后，對(duì)具有不良預(yù)后病理學(xué)特征（如分期≥pT3期、Gleason評(píng)分≥9、≥2枚陽(yáng)性淋巴結(jié)或陽(yáng)性切緣）的患者施行輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合放療，相比于觀察/單純內(nèi)分泌治療，可顯著改善患者的OS。但沒(méi)有任何不良病理學(xué)特征的患者不能從輔助聯(lián)合治療中獲益［47］。因此，本共識(shí)專家組建議對(duì)前列腺癌患者根治術(shù)后pN1期伴有不良預(yù)后病理學(xué)特征的患者可選擇內(nèi)分泌治療聯(lián)合放療。

2.2.7.3 主動(dòng)觀察及其他輔助治療

雖然高?；颊咝g(shù)后進(jìn)行輔助治療可顯著改善預(yù)后，但仍有研究對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素較少的這類患者是否需要接受輔助治療提出不同的看法。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述［48］顯示，不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)較低（僅1枚淋巴結(jié)陽(yáng)性且Gleason評(píng)分＜8，切緣陰性）的pN1期前列腺癌患者在根治術(shù)后選擇主動(dòng)觀察及生化復(fù)發(fā)后的挽救性治療也可獲得令人滿意的結(jié)果，10年的腫瘤特異生存（cancer-specific survival，CSS）率可達(dá)72%，OS率達(dá)60%。另有研究［49-50］表明，分期為pT3-4期的前列腺癌患者根治術(shù)后，如伴有不良病理學(xué)特征，術(shù)后即刻放療是否能夠獲益仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于高危復(fù)發(fā)因素較少、便于密切監(jiān)測(cè)的患者，可推遲輔助放療，必要時(shí)接受術(shù)后早期挽救性放療。因此，建議對(duì)于不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)較低的高危前列腺癌根治術(shù)后患者也可行主動(dòng)觀察及生化復(fù)發(fā)后的挽救性治 療。

一項(xiàng)Ⅲ期RCT［51］探索術(shù)后多西他賽輔助化療在局部晚期前列腺癌患者中的價(jià)值，結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療并不能帶來(lái)任何腫瘤相關(guān)生存獲益，且同時(shí)增加不良反應(yīng)。

3 總結(jié)

目前有一系列臨床研究探索新型內(nèi)分泌治療藥物在局部晚期前列腺癌術(shù)后輔助治療中的效果，如INNOVATE NRG-GU008試驗(yàn)探索阿帕他胺術(shù)后輔助治療在該類人群中的價(jià)值，EMBARK試驗(yàn)研究恩扎盧胺在挽救性治療中的意義［52］。我們也期待會(huì)有不錯(cuò)的結(jié)果，以期為局部進(jìn)展期前列腺癌患者的術(shù)后輔助治療提供更多選擇。本共識(shí)的制訂希望能為廣大臨床醫(yī)師對(duì)高危前列腺癌患者開(kāi)展圍手術(shù)期的治療提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

本文作者承諾：作者間、作者與審稿人間、與指南/共識(shí)中出現(xiàn)的藥物或器械廠商之間無(wú)利益沖突；本共識(shí)制訂過(guò)程中無(wú)第三方進(jìn)行贊助。