王雪兒，王永勝

1. 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津 300060；

2. 山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院）乳腺病中心，山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院），山東 濟南 250117

乳腺癌的發(fā)病率位列女性惡性腫瘤之首，2020年GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，全球約有226.14萬乳腺癌患者，發(fā)病率為47.8/10萬人，其中中國乳腺癌發(fā)病例數(shù)約41.6萬人，占全球乳腺癌新發(fā)病例的18.4%［1-2］。乳腺癌是一類在分子水平上具有高度異質(zhì)性的腫瘤，超過50%的乳腺癌處于人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）低表達狀態(tài)［3］；而在既往傳統(tǒng)分子分型定義中這部分患者被判定為HER2陰性，被排除在HER2靶向治療之外，主要以激素受體（hormone receptor，HR）狀態(tài)為指導接受內(nèi)分泌治療或化療，且在治療失敗后的后線治療選擇十分有限［4-5］。此外，目前的免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）檢測技術也并不能準確識別出HER2低表達檢測的結果［6］。在當前“精準醫(yī)療”的需求下，分子分型標準是否充分滿足乳腺癌診療及預后預測的需求，值得深入思考。

基于IHC和原位雜交（insituhybridization，ISH）技術檢測，《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》將乳腺癌分為luminal A（HER2陰性且HR陽性，Ki-67增殖指數(shù)低）、luminal B（HER2陰性且HR陽性，Ki-67增殖指數(shù)高）、HER2過表達（HER2陽性）及三陰性型（HER2及HR均為陰性）［7］。此外，該版指南對HER2的表達狀態(tài)進行了更精細的區(qū)分，由既往的HER2陽性/HER2陰性兩種表達狀態(tài)調(diào)整為HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）、HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）以及HER2陰性（IHC 0）3種狀態(tài)［7］。這種調(diào)整主要基于近年來抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）在乳腺癌中的突破性進展--大量既往被判定為HER2陰性的乳腺癌患者能夠從靶向HER2的ADC藥物治療中顯著獲益。有鑒于此，本文針對ADC藥物治療不同分子分型乳腺癌患者的研究進展予以介紹，并探討乳腺癌HER2不同表達狀態(tài)下ADC藥物的臨床應用價值。

1 ADC藥物在乳腺癌中的應用概況

ADC是一種由連接子將單克隆抗體與細胞毒性物質(zhì)（也稱“有效載荷”或“彈頭”）偶聯(lián)而成的免疫偶聯(lián)物，其中單克隆抗體和細胞毒性物質(zhì)是發(fā)揮抗腫瘤作用的主要成分，而連接子的特性可直接影響ADC藥物的藥效發(fā)揮。ADC的研發(fā)經(jīng)歷了數(shù)個階段［8-9］：第一代ADC藥物靶向性不強，免疫原性較強，且連接子的不穩(wěn)定性可能導致細胞毒性物質(zhì)過早釋放而帶來毒性反應；第二代ADC藥物采用不可切割的連接子，從而避免了細胞毒性物質(zhì)在進入靶細胞前過早釋放的問題；第三代ADC藥物在載藥數(shù)量、連接子設計、細胞毒性物質(zhì)的選擇上有了進一步的改進，具有更出色的臨床療效和安全性。

在乳腺癌的治療中，已上市的以HER2為靶點的ADC包括第二代ADC藥物恩美曲妥珠單抗（T-DM1）及第三代ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）。2019-2022年，T-DXd被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）等多個國家/機構批準用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2陽性和HER2低表達的乳腺癌患者。2020年，以滋養(yǎng)層細胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）為靶點的ADC藥物戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan）也被FDA批準用于治療既往接受二線及以上治療后的不可切除或轉(zhuǎn)移性的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）。此外，以HER2為靶點的首個國產(chǎn)ADC藥物緯迪西妥單抗（RC48）在HER2陽性和HER2低表達乳腺癌中也開展了臨床研究［10］。目前，上述ADC藥物已經(jīng)在國內(nèi)上市或即將獲批，多種其他分子靶點的ADC藥物也正在積極開發(fā)中。

2 ADC藥物在HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）乳腺癌中研究進展

乳腺癌患者中有20% ～ 30%表現(xiàn)為HER2陽性［11］，此類患者的治療選擇相對更多。目前，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶向治療聯(lián)合紫杉類藥物化療仍然是HER2陽性晚期乳腺癌的首選一線標準治療方案。而在曲妥珠單抗治療失敗后，針對晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，還可選擇酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）或ADC藥物等方 案［7］。

在臨床可選擇的ADC藥物中，T-DM1是由曲妥珠單抗、細胞毒藥物DM1（微管蛋白抑制劑）以及不可裂解的硫醚連接子組成。T-DXd則由曲妥珠單抗通過可切割的四肽連接體與依沙替康衍生物（DXd）偶聯(lián)而成。兩款ADC藥物均具有雙重治療作用機制，不僅可將細胞毒性藥物選擇性遞送到表達HER2蛋白的腫瘤細胞從而發(fā)揮殺傷作用，也可通過曲妥珠單抗激活抗體依賴細胞介導的細胞毒性，或抑制HER2介導的信號轉(zhuǎn)導［12］。其中，T-DXd具有比T-DM1更高的抗體藥物比（8vs3 ～ 4），其所含的可裂解連接子結構可促進DXd在裂解后穿透靶細胞或鄰近細胞的細胞膜，具有殺傷除HER2陽性細胞外的其他異質(zhì)性腫瘤細胞的“旁觀者效應”［13］，這可能是T-DXd相比T-DM1抗腫瘤活性更高的重要原因之 一。

Ⅲ期臨床試驗EMILIA研究［14］在既往接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療并發(fā)生疾病進展的HER2陽性乳腺癌患者中證實，T-DM1相比卡培他濱+拉帕替尼方案可改善此類患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS；P＜0.001）和中位總生存期（overall survival，OS；P＜0.001）。該研究成功奠定了T-DM1在HER2陽性乳腺癌二線治療中的地位。而近年來Ⅲ期臨床試驗DESTINY-Breast03研究［15-16］的結果顯示，T-DXd在晚期HER2陽性乳腺癌患者（包括既往接受過帕妥珠單抗治療、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移等預后較差的多個亞組人群）的治療中具有優(yōu)于T-DM1的臨床獲益：T-DXd相較T-DM1進一步提高了療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯著提高（79.7%vs34.2%），同時也超越了既往臨床試驗所報告的T-DM1在一線（64.0%）、二線（43.0% ～ 44.0%）、三線治療（31.0%）中的ORR值［14，17-19］，且T-DXd組患者的完全緩解率（21.1%）幾乎是T-DM1組（8.7%）的兩倍［15］，中位PFS（28.8個月）約為T-DM1組（6.8個月）的4倍，中位OS相比T-DM1也顯著延長（風險比為0.64，95% CI：0.47 ～ 0.87）［16］。

DESTINY-Breast03研究的突破性結果成功改變了HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療格局，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）、美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）等多個機構發(fā)布的乳腺癌指南均更新了T-DXd替代T-DM1作為HER2陽性乳腺癌二線治療的唯一推薦藥物，以及腦轉(zhuǎn)移局部治療后的二線治療選擇，且該藥在帕妥珠單抗經(jīng)治人群中的獲益顯著優(yōu)于T-DM1［20-22］。相較既往TKI及T-DM1的相關臨床試驗設計，DESTINY-Breast03研究［15］入組的既往接受過一線治療的患者比例約為48%，其中包含了臨床實際中可能會出現(xiàn)的于一線治療后快速進展的患者，此類患者需要及時、有效的治療，因此該研究為這部分人群的治療選擇也提供了一定參考依據(jù)。

盡管并非一線治療，但T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌患者中觀察到的PFS（28.8個月）比既往一線治療方案顯著延長（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽治療為18.5個月，T-DM1治療為14.1個月）［23-24］。同時，DESTINY-Breast03研究［25］中T-DXd治療組的PFS2為40.5個月，顯著長于T-DM1組的25.7個月，這意味著在延長從患者隨機到二線治療后進展/死亡的時間方面，T-DXd更具優(yōu)勢，提示更早地使用該藥可能使患者獲益更大。該藥或有望向乳腺癌前線治療邁進，未來也期待將T-DXd作為一線、輔助或新輔助治療而設計的DESTINY-Breast05、09和11等臨床研究結果的公布。

抗HER2治療失敗后的三線治療選擇相對有限，在沒有腦轉(zhuǎn)移的情況下，TKI藥物奈拉替尼+卡培他濱可能是HER2陽性晚期乳腺癌三線治療的選擇［26］。而在有腦轉(zhuǎn)移的情況下，根據(jù)HER2CLIMB研究［27］結果，2021年版NCCN指南即開始推薦使用含圖卡替尼的方案。在DESTINY-Breast03研究［28］的腦轉(zhuǎn)移亞組人群中，T-DXd相比T-DM1，可使疾病進展或死亡風險降低75%，ORR分別為67.4%和20.5%，并提高了12個月的PFS率（72.0%vs20.9%）；同時，接受T-DXd治療的腦轉(zhuǎn)移HER2陽性乳腺癌患者的總體顱內(nèi)緩解率和完全顱內(nèi)緩解率分別為63.8%和27.8%，而T-DM1組只有33.3%和2.8%［28］。此外，TUXEDO-1研究［29］結果發(fā)現(xiàn)，對于新診斷為未經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移/經(jīng)局部治療后進展的腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌成人患者，在標準劑量為5.4 mg/kg的T-DXd治療下，總體顱內(nèi)緩解率達到73.3%。DEBBRAH研究［30］也報告了伴有無癥狀未經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移和進展期腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性的晚期乳腺癌患者，在接受T-DXd治療后顱內(nèi)緩解率分別為50.0%和44.4%。ROSET-BMT-DXd研究［31］結果表明，T-DXd治療處于穩(wěn)定性、活動性腦轉(zhuǎn)移或者出現(xiàn)軟腦膜癌的HER2陽性乳腺癌患者均具有良好獲益，在具有上述腦部病變的患者中總體顱內(nèi)緩解率為62.7%。這些腦轉(zhuǎn)移人群的數(shù)據(jù)無疑支持了T-DXd作為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的新的治療選擇。同時，T-DXd聯(lián)合圖卡替尼治療既往接受過多線治療的、伴/不伴腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性不可切除局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的HER2CLIMB-04試驗（NCT04539938）目前也正在入組中，期待其結果可為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌尤其是伴腦轉(zhuǎn)移患者的治療方案提供證據(jù)。

在晚期乳腺癌的后線治療中，對T-DXd產(chǎn)生耐藥的患者，可以繼續(xù)使用既往未使用過的TKI或單克隆抗體的聯(lián)合方案［32］。根據(jù)DESTINYBreast03研究［25］的PFS2結果，T-DM1治療仍然可以在一定程度上延緩晚期HER2陽性乳腺癌的疾病進展，因此，對于T-DXd耐藥患者也可選擇T-DM1。未來基于新型抗HER2 TKI（如奈拉替尼/圖卡替尼）聯(lián)合新型抗HER2單抗（如margetuximab等）的雙重HER2阻斷療法，以及其他靶向HER2的ADC藥物（如SYD985等）也具有一定潛力［32］。

綜上可見，ADC藥物已經(jīng)在HER2陽性晚期乳腺癌的治療中占據(jù)重要地位，基于HER2分子分型的診斷對于ADC藥物的臨床使用具有至關重要的指導價值。

3 ADC在HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌中的研究進展

基于現(xiàn)有的分子分型標準，有研究［33］發(fā)現(xiàn)，在HR陽性乳腺癌患者中可能約有64%屬于HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），也有研究［34］表明，在既往判定的HER2陰性的患者中，約有45%的患者實際為HER2低表達，這部分患者也可能錯失了靶向治療機會。研究［35］顯示，美國2010-2019年診斷的乳腺癌患者中HER2低表達患者已過半，約占65.5%，因此針對這部分患者的“精準治療”具有重要臨床意義。

DESTINY-Breast04研究［13］是首個針對HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機Ⅲ期臨床試驗，入組人群為HER2低表達［IHC 2+/ISH-或IHC 1+/ISH（-或未測得）］、既往接受過1 ～ 2線化療的不可切除和（或）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該研究計劃入組的HR陽性與陰性患者比為480∶60，最終納入的患者比例分別約為90%和10%，符合乳腺癌患者的流行病學特點［33］；統(tǒng)計學方案中主要和關鍵次要終點均參與了一類錯誤（α）控制，所有人群PFS和OS數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學效力。結果顯示，相比常規(guī)化療組患者，HR陽性HER2低表達患者中T-DXd組的ORR（52.6%vs16.3%）、中位PFS（10.1個月vs5.4個月）、中位OS（23.9個月vs17.5個月）均得到顯著提升，包括在所有分層亞組中均表現(xiàn)出一致的PFS獲益。HR陰性、HER2低表達患者在接受T-DXd后，相比常規(guī)化療組患者也具有更高的ORR（50.0%vs16.7%）、更長的中位PFS（8.5個月vs2.9個月）和中位OS（18.2個月vs8.3個月）［13］。HR陰性人群中T-DXd組的獲益與總人群一致，表明總人群的獲益并非僅由HR陽性組所驅(qū)動，即無論是在HR陽性或HR陰性的人群中，T-DXd均可使HER2低表達乳腺癌患者獲益?；谏鲜鼋Y果，F(xiàn)DA更新了T-DXd的說明書，在既往獲批的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的基礎上，進一步增加其可以用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2低表達乳腺癌患者的適應證。

以往在CDK4/6抑制劑一線治療或二線治療后再進展的HR陽性轉(zhuǎn)移性性乳腺癌患者中，接受化療后患者的預后并不理想，中位PFS分別僅為7.2和6.5個月［34］。DESTINY-Breast04研究［13］入組的HR陽性患者包括既往接受過CDK4/6抑制劑、內(nèi)分泌治療或免疫治療，其結果顯示，無論既往是否接收過CDK4/6抑制劑，均可達10個月及以上的PFS。此外，DESTINY-Breast04研究［36］也納入了22例快速進展（定義為輔助化療期間或完成輔助化療后6個月內(nèi)疾病復發(fā)）的HER2低表達乳腺癌患者，此類患者經(jīng)T-DXd治療50%可獲得客觀緩解，而常規(guī)化療組的ORR為0%；且T-DXd組中位PFS也更長（8.2個月vs2.2個月）。FDA認為此類患者因具有高風險且缺乏有效治療手段，盡管其在轉(zhuǎn)移性疾病階段未接受治療，但根據(jù)上述該亞組數(shù)據(jù)，也支持T-DXd可用于此類快速進展的患者［37］。

此外，目前也有其他ADC藥物開啟了涉及HER2低表達乳腺癌患者的探索，如SYD985的Ⅰ期研究（NCT02277717，入組人群包括HER2表達至少為IHC 1+）和RC48的Ⅰ/Ⅱ期研究［NCT03052634，入組人群包括HER2 IHC 2+/FISH-或IHC 1+/FISH（-/未測到）］。

總之，DESTINY-Breast04研究結果證明，無論HR狀態(tài)如何，T-DXd均可改善HER2低表達乳腺癌患者的生存情況，進一步改變了晚期乳腺癌的治療格局，突出了HER2低表達患者群體獲益的臨床相關性，并支持重新定義HER2陰性乳腺癌中亞型的必要。而HER2低表達人群與既往定義的HR陽性或TNBC患者可能存在部分重疊，這意味著未來有關乳腺癌靶向藥物的開發(fā)應該更加精準地設計適用人群。

4 ADC在HER2陰性（IHC 0）乳腺癌中的研究進展

4.1 HR陽性/HER2陰性乳腺癌的治療

HR陽性乳腺癌患者的一線治療以內(nèi)分泌治療聯(lián)合或不聯(lián)合CDK4/6抑制劑和化療為主，一旦治療失敗，可以選擇其他靶向藥物聯(lián)合治療或化療。而既往的真實世界證據(jù)表明，對于HR陽性/HER2陰性的乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑換線治療帶來的PFS較短［13］。盡管DESTINYBreast04研究［13］未納入HER2 IHC 0的患者，但其HR陽性人群的獲益（無論是否接受過CDK4/6抑制劑治療），仍然為乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后的治療帶來了啟發(fā)。戈沙妥珠單抗是一種通過可裂解的馬來酰亞胺連接體將靶向TROP2的抗體與SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián)的ADC藥物。Rugo等［38］于2022年ASCO大會上報告了TROPiCS-02研究的階段性結果，發(fā)現(xiàn)對于HR陽性/HER2陰性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，使用戈沙妥珠單抗與標準治療（卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱或吉西他濱）相比，其中位PFS有所提升（5.5個月vs4.0個月，P= 0.000）；同時，在ORR（21%vs14%）和臨床獲益率（34%vs22%）方面，該藥均顯著優(yōu)于標準治療方案。此外，正在開展的DESTINYBreast06研究的設計也對其入組人群（HER2低表達或HER2 IHC 0 ～ 1+）進行了CDK4/6抑制劑治療的亞組分層，未來相關研究結果將進一步提供參考。綜上，針對HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者，ADC藥物可帶來更多選擇，并有望解決CDK4/6抑制劑治療后的疾病再進展問題。

4.2 TNBC的ADC藥物治療

TNBC的病理學特征為HR和HER2均為陰性，其中大部分為Basal-Like型［7］。此類患者的腫瘤相對較大、淋巴結陽性率較高，系統(tǒng)治療選擇類型相對單一，復發(fā)和死亡風險更高［39］。研究［40］發(fā)現(xiàn)，80% ～ 90%的TNBC患者腫瘤組織中都能夠檢測到TROP2陽性（≥10%的腫瘤細胞IHC染色陽性定義為TROP2陽性），且與轉(zhuǎn)移性TNBC患者預后差有關。因此，TROP2成為了TNBC的重要靶點。

針對TNBC患者，聯(lián)合或單藥化療仍是一線及后線主要治療方案，此外還可選擇免疫檢查點抑制劑和多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose） polymerase，PARP］抑制劑等。而ADC藥物的發(fā)展已打開了TNBC二線及后線治療的路徑。Ⅲ期臨床試驗ASCENT［41］結果顯示，在既往接受過至少二線化療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，接受戈沙妥珠單抗相比標準治療（卡培他濱、艾立布林、長春瑞濱或吉西他濱），可顯著延長患者的中位PFS（5.6個月vs1.7個月）和中位OS（12.1個月vs6.7個月）；該藥總體上安全性可控且使患者生活質(zhì)量得到明顯改善［41-42］。基于該研究結果，戈沙妥珠單抗已成功獲批用于TNBC患者的治療。此外，Ⅱ期臨床試驗NeoSTAR研究［43］發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治的TNBC（腫瘤≥1 cm，或任意腫瘤大小但淋巴結陽性）患者在接受4個周期戈沙妥珠單藥治療后，直接進行手術患者的病理學完全緩解率達30%；該研究結果反映出戈沙妥珠單抗在新輔助治療中的良好活性，使之成為首個應用于TNBC新輔助治療領域的ADC藥物［43］。

另一種靶向TROP2的ADC藥物DS-1062a（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）的TROPION-Breast和TROPION-PanTumor系列臨床試驗也正在積極開展。與戈沙妥珠單抗相比，該藥半衰期更長，有效載荷更強，可以減少對正常細胞的脫靶毒性［44］，因此可能具有更佳的療效和安全性。Dato-DXd已在經(jīng)過多線治療后的TNBC患者中展現(xiàn)出良好的治療前景和安全性，ORR為32%，中位PFS和OS分別為4.3和12.9個月［45］。評估Dato-DXd作為治療轉(zhuǎn)移性TNBC的一線療法的療效和安全性的TROPION-Breast02（NCT05374512）研究正在進行中，也期待其未來相關研究結果的公布，為臨床帶來新的證據(jù)［46］。

目前，T-DXd、戈沙妥珠單抗以及PARP抑制劑治療已成為傳統(tǒng)定義的TNBC二線及后線治療選擇。隨著越來越多ADC藥物進入臨床應用，針對不同的人群，需要謹慎考慮ADC藥物的使用優(yōu)先順序。此外，隨著分子分型標準的變更，未來針對TNBC人群的靶點的探尋可能需要更加精準（表1）。

表1 新一代ADC藥物德曲妥珠單抗和戈沙妥珠單抗在晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的臨床應用Tab. 1 The clinical application of new generation ADCs trastuzumab deruxtecan and sacituzumab govitecan in advanced/metastatic breast cancer

5 其他分子靶點乳腺癌ADC藥物的進展

HER3是EGFR受體家族的另一個成員，HER2-HER3二聚體對HER2介導的信號轉(zhuǎn)導至關重要［47］。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）已在臨床前研究中被證明對表達野生型HER3或HER3突變的乳腺癌具有抗腫瘤活性［48］，有望用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和HER2低表達或HER2不表達的乳腺癌患者。目前該藥已進入臨床研發(fā)階段，TOT-HER3研究正在評估HER3-DXd在HR陽性/HER2陰性早期乳腺癌患者中的生物活性（表2）。

表2 正在進行的其他分子靶點乳腺癌ADC藥物研究Tab. 2 Ongoing trials of ADCs for other molecular targets in breast cancer

此外，還有一些新靶點ADC藥物，如enfortumab vedotin和SGN-LIV1A等也正在既往接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC乳腺癌患者中進行探索（表2）。盡管相關研究尚在初步階段，但可以預見，這些新靶點ADC藥物的發(fā)展有望為當前乳腺癌患者尤其是TNBC患者中缺乏有效的靶向治療藥物的問題提供解決方案。

6 乳腺癌分子分型的未來展望

“精準醫(yī)療”時代，鑒于T-DXd在HER2低表達乳腺癌患者中的優(yōu)異表現(xiàn)，未來HER2低表達能否作為獨立的分子亞型已經(jīng)引起關注。分子亞型能夠成立通常需要滿足的條件包括：能夠代表一類獨特的生物學特征，具有預后預測價值以及能夠指導臨床治療選擇?？紤]到目前HER2低表達的定義是由臨床實踐推導而來，盡管在指導ADC用藥方面有重要價值，但在患者預后和腫瘤生物學特征方面，其與HER2不表達乳腺癌是否存在差異目前研究者并未形成一致性意見［49-51］。因此，HER2低表達能否作為獨立的分子亞型仍需更多的證據(jù)支持。2023年更新的《美國臨床腫瘤學會和美國病理學會乳腺癌HER2檢測指南》認為，雖然創(chuàng)建新的HER2表達結果類別（例如HER2低表達、HER2超低表達）還為時過早，但是區(qū)分IHC評分為0與1+的最佳實踐目前仍具有臨床意義；即HER2低表達雖然并非一種分子亞型，但可作為臨床策略亞組［52］。

關于乳腺癌分子分型的發(fā)展，未來仍有多個值得深入探索的方向，如拓展分型分子的表達譜、提高生物標志物檢測技術和統(tǒng)一的檢測標準等。DESTINY-Breast06（NCT04494425）研究目前已經(jīng)完成了入組計劃，包含HER2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+、HER2 IHC ＞0 ＜1+、HER2 IHC 0（ISH-或未檢測到）的乳腺癌患者，未來可能進一步拓寬T-DXd的使用人群范圍。

7 總 結

分子分型是指導乳腺癌臨床診療的重要依據(jù)。ADC藥物的快速發(fā)展，尤其是新一代ADC藥物T-DXd、戈沙妥珠單抗等在乳腺癌治療中的優(yōu)異表現(xiàn)，使人們認識到提高乳腺癌診斷準確性的重要價值。目前國內(nèi)外采用的乳腺癌分子分型中對HER2表達判讀標準的更新，將進一步有助于ADC藥物的合理臨床應用，使更多的患者獲益。隨著ADC藥物的不斷研發(fā)，其在乳腺癌中的應用價值也將進一步提升。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。