沈丹娜,陸明秋

0 引言

心房顫動(房顫)是臨床上常見的心律失常,目前,房顫的患病率隨著人口的老齡化逐年增加[1]。藥物治療仍然是治療房顫的重要手段,在選擇抗心律失常藥物時,應(yīng)首先考慮用藥安全性,同時權(quán)衡患者的癥狀及藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reaction,ADR)[2-3]。決奈達隆(Dronedarone)是Vaughan-Williams分類中的Ⅲ類抗心律失常藥,為一種多通道阻斷劑,適用于有陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動病史的竇性心律患者,減少因心房顫動住院的風(fēng)險。決奈達隆是胺碘酮的脫碘衍生物,兩者具有相似的藥理特性,但其不良反應(yīng)明顯少于胺碘酮,是治療心房顫動的有效且安全的藥物[4-6]。決奈達隆于2009年先后被美國FDA及歐洲批準上市,用于陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動的治療。2019年11月國產(chǎn)決奈達隆(商品名:達新寧)在我國上市,2022年3月進口原研藥決奈達隆(商品名:邁達龍)經(jīng)中國國家藥品監(jiān)督管理局批準在國內(nèi)上市。由決奈達隆說明書可見,其常見ADR主要是QT間期延長、肌酐早期增加、腹瀉等。但上市后出現(xiàn)多篇決奈達隆致急性肝功能障礙甚至衰竭的報道[7-8]。2011年1月,美國FDA發(fā)布安全警示,決奈達隆存在可導(dǎo)致罕見嚴重肝臟損傷的風(fēng)險,建議將決奈達隆致肝損傷的風(fēng)險因素加入到說明書的注意事項、不良反應(yīng)或警告部分。同年7月,美國FDA發(fā)布關(guān)于決奈達隆用于永久性房顫的安全性警告。藥品說明書中的安全性數(shù)據(jù)是基于上市前的臨床實驗數(shù)據(jù),而藥品在真實世界的臨床使用過程中,有可能出現(xiàn)說明書中未提及的ADR,甚至是嚴重的ADR。因此,需要不斷通過ADR檢測系統(tǒng)來總結(jié)分析新的數(shù)據(jù)進行定量分析,為臨床安全用藥提供依據(jù)。但由于決奈達隆在我國上市時間短,相關(guān)的藥品不良事件(Adverse drug event,ADE)報道多為個例,研究資料相對有限(國內(nèi)文獻),缺乏大規(guī)模上市后真實世界數(shù)據(jù)的獲取及安全性分析。本研究通過挖掘美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)中有關(guān)決奈達隆的信號,分析其ADE的發(fā)生情況并進行安全性評價,為臨床安全合理使用決奈達隆提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于FAERS,后者是全球公開發(fā)布的最大的藥物不良事件數(shù)據(jù)庫之一,收集了醫(yī)務(wù)工作者、患者及其家屬、制藥廠商等自發(fā)呈報的ADE報告,該數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)每季度更新1次。

1.2 數(shù)據(jù)提取 Open Vigil 2.1(網(wǎng)址:https://openvigil.sourceforge.net)是以FAERS數(shù)據(jù)庫為原始數(shù)據(jù)的在線檢索工具,由學(xué)者Rahel Brohan于2015年開發(fā),經(jīng)過德國基爾大學(xué) B?hm 等學(xué)者驗證,目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于數(shù)據(jù)挖掘和藥物警戒研究[9]。本研究借助Open Vigil 2.1數(shù)據(jù)平臺來檢索FAERS數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)檢索的時間范圍限定自決奈達隆上市至2022年12月31日;目標藥物的檢索名稱限定為決奈達隆的商品名“Multaq”及通用名“Dronedarone”,獲取首要懷疑藥物(Primary suspect drug,PS)為決奈達隆的所有ADE 報告數(shù)據(jù)。

1.3 信號挖掘方法 本研究采用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)和報告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)同時檢測信號。ROR法是一種公認的藥物不良反應(yīng)檢測方法,其計算基于比例失衡四格表,見表1,計算簡單、靈敏度高,但特異性差,存在一定假陽性;BCPNN法在四格表的基礎(chǔ)上應(yīng)用了貝葉斯邏輯學(xué),特異性高,結(jié)果更穩(wěn)定[10]。因此,本文將2種方法結(jié)合進行信號檢測,對提取到的10 930例決奈達隆ADE報告進行初篩,篩選出a≥3的首選術(shù)語(Preferred term,PT)共計514個。再根據(jù)表2的公式對每個PT進行計算,當2種算法結(jié)果均符合閾值,則提示生成1個信號。最終獲得171個可納入分析的信號,信號越強,提示目標藥物與ADE之間的關(guān)聯(lián)性越強[11]。采用Microsoft Excel 2016軟件進行數(shù)據(jù)計算、PT規(guī)范性編碼及統(tǒng)計分析。

表1 比值失衡法四格表

表2 BCPNN法和ROR法的計算公式及閾值

1.4 數(shù)據(jù)的標準化 《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)是目前臨床試驗應(yīng)用廣泛的不良反應(yīng)編碼詞典。本研究參考MedDRA(25.1版本),對收集到的ADE描述用語進行PT規(guī)范性編碼,并按照系統(tǒng)器官分類(System organ class,SOC)對 PT 進行歸類。

2 結(jié)果

2.1 決奈達隆ADE上報基本情況 本研究共收集到10 930例以決奈達隆為PS的ADE報告。10 930例ADE報告中,男性構(gòu)成比(42.42%)低于女性(51.27%);年齡主要分布在50歲以上的人群,包括50～69歲(25.35%)和≥70歲(49.59%),另檢索出10例未成年患者(0.09%);上報國家以美國(72.45%)為主;結(jié)局以嚴重ADE報告(包括死亡、危及生命、殘疾、首次住院或住院時間延長)中的首次住院或住院時間延長(32.64%)為主。見表3。

表3 決奈達隆相關(guān)ADE報告的基本情況

2.2 ADE信號分析

2.2.1 各SOC的ADE報告及其信號挖掘情況 采用 BCPNN 法聯(lián)合ROR法,根據(jù)設(shè)置的閾值逐一進行信號檢測,最終得到以決奈達隆為目標藥物的ADE信號170個,共累及18個SOC。按SOC報告數(shù)量排序前5位的依次是心臟器官疾病,各類檢查,呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病,腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病,肝膽系統(tǒng)疾病。其中心臟器官疾病信號最多,共涉及45個信號(26.47%,45/170),其次是“各類檢查”,共涉及41個信號(24.12%,41/170)。見表4。

表4 決奈達隆ADE信號的SOC分類結(jié)果

2.2.2 PT分析 將170個ADE信號按信號強度[ROR 95%CI下限]和發(fā)生頻次分別進行排序,排序前30位的PT如表5所示。結(jié)果顯示,信號強度較強的 PT 包括房顫、房撲、室性心動過速、尖端扭轉(zhuǎn)型室速等,發(fā)生頻次較高的 PT包括房顫(699例)、呼吸困難(399例)、心力衰竭(247例)、血肌酐升高(193例)等。為了更高效地挖掘新的潛在ADR,將170個ADE信號進行二次篩選。首先排除產(chǎn)品問題、社會環(huán)境、各種手術(shù)及醫(yī)療操作和各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥這4類與藥物本身無關(guān)的ADE信號,再篩選出ADE報告例數(shù)>50例或ROR>10的信號,既可以比較全面地了解決奈達隆的 ADE 信號,又可以避免由于報告數(shù)過少而造成的偏差,將最終得到的ADE信號與決奈達隆藥物說明書中記錄的ADR進行一一比對,挖掘新的潛在的不良反應(yīng)。共篩選出65個ADE 信號,見表6。

表5 決奈達隆ADE信號強度和發(fā)生頻次排名前30位的PT

表6 決奈達隆可疑不良反應(yīng)

3 討論

3.1 決奈達隆相關(guān)ADE報告基本信息分析 根據(jù)收集到的信息可得決奈達隆ADE發(fā)生的特征可能與心房顫動的發(fā)病人群有關(guān)。ADE報告來源主要是美國,其次是歐洲,男性構(gòu)成比低于女性。全球各個地區(qū)的房顫發(fā)病率和患病率存在差異,2010年發(fā)布的全球疾病負擔(The Global Burden of Disease,GBD)報告顯示,在其研究的21個地區(qū)中,北美地區(qū)發(fā)病率最高(男性 264.5/1 000人年,女性196.3/1 000人年),亞太發(fā)病率最低(男性 33.8/1 000人年,女性19.8/1 000人年)[12]。男性在年齡標準化后的房顫發(fā)病率和患病率高于女性,但由于女性在房顫診斷時年齡較大,故發(fā)生房顫相關(guān)不良結(jié)局的風(fēng)險更大;1990-2010年,女性和男性的房顫發(fā)病率、患病率和相關(guān)死亡率都呈漸進式增長,但女性與房顫相關(guān)的死亡率可能更高[13]。ADE報告年齡主要分布在50 歲以上的人群,包括50～69歲和≥70歲,與老年患者的發(fā)病特點相符合。研究顯示,一般人群的房顫患病率隨著年齡的增長而增加,從49歲以下的0.12%～0.19%到60～70歲的3.7%～4.2%,以及80歲以上的10%～17%,一定程度上證實了本研究結(jié)果的可靠性[14]。另外,決奈達隆在18歲以下兒童及青少年患者中的安全性和有效性尚未確立,本研究收集到10例18歲以下患者的ADE,除去超說明書用藥、意外接觸等與藥品本身無關(guān)的ADE后,其余6例分別表現(xiàn)為腹部不適、房顫、室性心動過速、急性肝炎、甲狀腺功能減退癥及病情惡化。由此可見,目前對于決奈達隆在18歲以下患者的用藥安全性仍有待研究與評估。

3.2 ADE信號和SOC檢測分析 本研究所挖掘到的ADE信號累及18個SOC,主要集中在心臟器官疾病,各類檢查,呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病,腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病,肝膽系統(tǒng)疾病等,挖掘到的ADE信號基本涵蓋了說明書中記錄的ADR,與說明書中記錄的安全信息具有一致性。

心臟器官疾病的報告數(shù)和信號數(shù)明顯多于其他 SOC,表明此SOC下的ADE十分常見且與決奈達隆相關(guān)性強,提示決奈達隆會增加心血管方面的風(fēng)險。ADE信號如房顫、外周水腫、室性心動過速、室性期外收縮、室顫、外周水腫、急性肺水腫等不良反應(yīng)說明書未記錄,可能是因為這些ADE與部分心力衰竭患者的癥狀出現(xiàn)了重疊,如心力衰竭可表現(xiàn)為外周水腫、急性肺水腫等癥狀,而室性心動過速、室性期外收縮、室顫等都可成為心力衰竭的病因[15]。

本研究中,有44例患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室速,而在ANDROMEDA、EURIDIS/ADONIS、ERATO試驗中未見尖端扭轉(zhuǎn)型室速[16-18],在ATHENA試驗中僅有1例患者出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速[19]。有研究表明,決奈達隆與Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥、三環(huán)類抗抑郁藥聯(lián)合使用,會增加發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的概率,故決奈達隆與其他藥物協(xié)同使用時,需進一步注意和觀察[20]。在呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病方面挖掘到的PT已涵蓋說明書所記錄的不良反應(yīng)。藥品上市后,有報道,服用決奈達隆的患者中可見肺炎和肺纖維化,出現(xiàn)干咳或呼吸困難時可能與肺毒性相關(guān),若經(jīng)臨床仔細評估后確認為肺毒性,必須停止給藥[21]。在肝膽系統(tǒng)疾病方面,決奈達隆在臨床使用過程中出現(xiàn)多例肝功能異常甚至急性肝衰竭的報道[7];ATHENA試驗顯示,2 291 例試驗者中,有12例出現(xiàn)肝功能異常[19];在EURIDIS/ADONIS試驗中,肝損傷發(fā)生率達到12%[18]。FDA于2011年發(fā)布決奈達隆可致嚴重肝臟損傷的警告,故臨床使用決奈達隆時,需要定時監(jiān)測患者的肝功能。目前,決奈達隆導(dǎo)致肝臟損傷的機制仍不明確,有待進一步研究。

本研究結(jié)果與決奈達隆藥品說明書存在部分差異。說明書中,胃腸系統(tǒng)疾病分類下的腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐為常見;上市后臨床應(yīng)用期間發(fā)現(xiàn)血管性水腫(免疫系統(tǒng)疾病分類下);皮膚及皮下組織系統(tǒng)分類下的皮疹(泛發(fā)性皮疹、斑疹、斑丘疹、紅斑)、瘙癢、濕疹、皮炎、過敏性皮炎,均在至少1%的患者中出現(xiàn),且發(fā)生率高于安慰劑組。然而,本研究均未挖掘到上述ADE信號,懷疑該部分不良反應(yīng)與決奈達隆相關(guān)性不高,故在臨床使用過程中,需要謹慎判斷是否由其他因素引起。此外,用量不足的ADE報告數(shù)有50例,是各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥SOC下報告數(shù)最多的信號,提示決奈達隆在臨床使用過程中,用藥劑量的準確性問題不容忽視。臨床醫(yī)師要注意大多數(shù)房顫患者年齡大,伴隨其他基礎(chǔ)疾病,給藥劑量需要結(jié)合患者情況進行個體化制定,并與患者充分溝通,切不可隨意停藥。

3.3 新發(fā)現(xiàn)的可疑不良反應(yīng) 在腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病方面,ADE信號腎衰、急性腎損傷都未記錄在藥品說明書中,但在各類檢查SOC中有血肌酐升高、腎小球濾過率降低、腎肌酐清除率降低等信號。決奈達隆可競爭性抑制肌酐分泌的腎小管陽離子轉(zhuǎn)運通道,導(dǎo)致肌酐清除率顯著降低,雖然這通常是腎功能下降的指標,但這種抑制肌酐分泌的現(xiàn)象是可逆的,停藥后可恢復(fù)至正常水平,在一系列藥物(如胺碘酮、西咪替丁等)中得到證實[22-23]。本研究中,79例腎衰、62例急性腎損傷可能與低血容量或心力衰竭相關(guān)[24]。決奈達隆與腎衰、急性腎損傷有關(guān)ADE的關(guān)聯(lián)性需更多研究證實。

在各類檢查方面,信號強且報告數(shù)較多的ADE信號是國際標準化比值(INR)升高,該信號未記錄在說明書中。決奈達隆主要經(jīng)由肝臟經(jīng)細胞色素氧化酶 450(CYP450)代謝,是CYP450 3A4及P-糖蛋白的抑制劑,故決奈達隆能增加經(jīng)P-糖蛋白轉(zhuǎn)運華法林的暴露量[25]。上市后的報道提示,華法林治療組在給予決奈達隆后,會出現(xiàn)伴隨或不伴隨出血的INR升高[26],這與本研究挖掘到的INR升高相一致。由于大多數(shù)房顫患者有抗凝指征,故決奈達隆與華法林聯(lián)用時,應(yīng)密切監(jiān)測INR,及時調(diào)整華法林的劑量,避免出血等嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

在代謝及營養(yǎng)類疾病方面,本研究挖掘到新的ADE信號甲狀腺功能亢進癥。決奈達隆的分子結(jié)構(gòu)與胺碘酮相似,但不含碘原子。2018年,一項前瞻性研究顯示,決奈達隆能改善由胺碘酮引起的有甲亢病史的房顫患者的甲狀腺功能[27]。有研究表明,決奈達隆致甲狀腺功能低下(0.5%)和甲狀腺功能亢進(0.3%)的發(fā)生率明顯低于胺碘酮(2%～20%和3%)[28]。雖然決奈達隆在甲狀腺方面的安全性更佳,但其對甲狀腺功能仍有一定影響。目前決奈達隆與甲狀腺功能異常之間的關(guān)聯(lián)性尚不明確,但在用藥期間需監(jiān)測患者甲狀腺相關(guān)激素水平,避免發(fā)生激素相關(guān)的不良反應(yīng)。

除上述信號外,其余說明書中未記錄的信號(如胃腸系統(tǒng)疾病中的唾液改變、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的軸突神經(jīng)病)與決奈達隆的關(guān)聯(lián)性需更多研究證實。新的可疑的不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn),為臨床用藥提供了更多信息,建議臨床醫(yī)務(wù)人員詳細了解各種風(fēng)險,通過早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)來改善臨床結(jié)果。

3.4 嚴重ADE分析 本研究共收集到4 975例嚴重ADE,事件結(jié)局以嚴重ADE報告(包括死亡、危及生命、殘疾、首次住院或住院時間延長)中的首次住院或住院時間延長(32.64%)為主。事件結(jié)局為死亡的ADE報告多達637例。研究顯示,ROR信號強度排序前30位的不良事件信號中,心臟器官疾病相關(guān)信號占14位,提示決奈達隆在臨床應(yīng)用中易發(fā)生心臟器官相關(guān)不良反應(yīng),故患者在用藥期間應(yīng)至少每3個月安排1次心律監(jiān)測。一項基于已發(fā)表實驗數(shù)據(jù)來探究決奈達隆治療房顫、房撲有效性與安全性的薈萃分析表明,決奈達隆會增加永久性心房顫動、紐約心臟學(xué)會Ⅲ或Ⅳ級的癥狀性心力衰竭患者的住院率和死亡率[29]。另一項探究決奈達隆對心房顫動患者有效性的薈萃分析(n=9 664)顯示,決奈達隆導(dǎo)致心血管死亡和心力衰竭住院的最重要預(yù)測因素是存在永久性房顫[30]。綜上所述,臨床醫(yī)師在用藥前及用藥期間都需監(jiān)測患者的心電圖,一旦患者發(fā)展為永久性房顫,應(yīng)立即停藥,加強用藥安全方面的監(jiān)護,避免發(fā)生嚴重ADE。

3.5 本研究的局限性 首先,FAERS 數(shù)據(jù)庫是自發(fā)呈報系統(tǒng),信息來源多樣,上報者既可以是醫(yī)生、護士等專業(yè)人士,也可以是患者、家屬等非專業(yè)人士,其數(shù)據(jù)存在一定的局限性,例如漏報、錯報、患者臨床信息缺失等問題,使分析結(jié)果存在偏倚。本研究采用公開的OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺,該平臺僅加載病例信息完整的報告,僅有約67.5%的不良反應(yīng)報告被納入研究中并進行后續(xù)篩選,故本研究收集到的ADE總數(shù)略少[9]。由于剔除了病例信息不全的報告,所以研究結(jié)果可能更加可靠。其次,盡管BCPNN法和ROR法相結(jié)合提高了信號篩選閾值,但仍然不能完全排除假陽性ADE信號的出現(xiàn)。另外,和所有藥物警戒研究相似,本研究僅能證明藥物與ADE信號存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),不能證明藥物暴露與ADE之間存在必然的因果關(guān)系。最后,本研究中決奈達隆相關(guān)不良事件的數(shù)據(jù)主要來源于歐美人群,而不同人群會存在種族差異,是否適用于我國人群還有待驗證。