張 淼，鐘 晗

1.鄭州大學附屬兒童醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450018；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥學部，上海 200127

頭孢哌酮舒巴坦鈉是一種廣譜β-內酰胺類抗菌藥物復方制劑，其中頭孢哌酮是三代頭孢菌素，對β-內酰胺酶穩(wěn)定性較差，同舒巴坦聯(lián)合使用后對酶穩(wěn)定性和抗菌作用都明顯增強。不良反應主要有腹瀉、轉氨酶增高、低鈉血癥、過敏性血管炎等［1-2］，多數(shù)不良反應較輕，但是也可引起嚴重的血液系統(tǒng)毒性，如凝血功能障礙、血小板減少等［3-4］?，F(xiàn)就1 例應用頭孢哌酮舒巴坦鈉引發(fā)凝血功能異常的患者病例和治療方法進行分析，從而為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男，74 歲，BMI 21.0 kg/m2，既往有強直性脊柱炎手術史，有高血壓、糖尿病等慢性病史?；颊哂谌朐呵? 月余起無明顯誘因的中上腹痛，陣發(fā)性發(fā)作，進食后加重。2 月25 日來上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院就診，查體：體溫37℃，脈搏64次/分，呼吸16次/分，血壓126/53 mmHg；血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）9.11×109/L，中性粒細胞（NEU）百分比76.7%，NEU 6.99×109/L，血小板計數(shù)（PLT）322×109/L；出凝血檢測：凝血酶原時間（PT） 11.50 s，活化部分凝血激酶時間（APTT）27.80 s，國際標準化比值（INR）1.03；胃十二指腸鏡檢查：賁門—胃底見一大小約2.5×2.5 cm 新生物向腔內突出，表面菜花狀改變，有潰瘍形成；胃竇黏膜粗糙充血，血管顯露，散在點狀糜爛。腹部CT 顯示：胃底部占位性病變伴鄰近小彎側數(shù)枚小淋巴結，惡性病變可能。結合病理實驗，診斷為胃惡性腫瘤。

3 月5 日患者行全胃切除術+食管空腸吻合術，術后入SICU 監(jiān)護。3 月6 日血常規(guī)：WBC 17.34×109/L，NEU%92.6%，NEU 16.06×109/L，PLT 210×109/L；靜脈血氣：pH 7.361，氧分壓66.7 mmHg，二氧化碳分壓44.4 mmHg，氧飽和度89.2%，K+3.2 mmol/L，Na+146 mmol/L。先后給予頭孢替安1 g q12 h ivgtt 和亞胺培南西司他丁0.5 g q8h ivgtt 抗感染，療效不佳。3 月11 日胸片顯示，兩肺紋理增多，兩肺少許絮狀模糊影，左肺胸腔積液，較3 月9 日滲出及積液有所進展。結合臨床癥狀，醫(yī)師考慮為院內肺部感染，抗生素調整為頭孢哌酮舒巴坦3 g q8 h ivgtt+左氧氟沙星注射液0.5 g qd ivgtt。3 月13 日痰培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌（藥敏結果顯示，對頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星敏感）和銅綠假單胞菌（耐藥類型：CRPA，藥敏對頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星敏感，亞胺培南中介）生長。3月17日患者PT達到峰值22.80 s，臨床藥師考慮為頭孢哌酮舒巴坦導致，遂建議停用，臨床醫(yī)師采納。治療方案遂調整為哌拉西林鈉他唑巴坦4.5 g q8h ivgtt 抗感染，雙歧桿菌活菌片1.5 g tid po 補充腸道菌群，治療過程中密切監(jiān)測患者的凝血功能。治療方案調整后患者凝血功能逐漸恢復正常，3月26日PT下降至14.40 s，APTT下降至34.40 s，見圖1。

圖1 患者入院后PT和APTT的變化

2 討論

2.1 凝血功能異常診斷和影響因素

凝血功能異常是各種原因引起的血液凝固障礙，從而引起出血的異常表現(xiàn)。參照《診斷學》（第8 版）診斷標準［5］，凝血功能指標中PT 值的正常范圍是8.8～13.8 s，APTT 值的正常范圍是28～42 s。當PT 值較正常上限延長3s以上或APTT值較正常延長10s以上，即可診斷為凝血功能異常。患者入院時PT 和APTT 均正常，在應用頭孢哌酮舒巴坦期間，3 月17 日患者PT 達22.80 s，APTT 因不凝而無法檢測，故患者符合凝血功能異常的診斷。導致凝血功能異常的因素較多，常見如遺傳、凝血因子缺乏、血小板異常、體溫過低、創(chuàng)傷后大出血、大量輸血、藥物等。在藥物因素方面，甲氨蝶呤、地西泮、阿司匹林、雙香豆素，及部分抗菌藥等均可引起凝血功能異常。

2.2 頭孢哌酮舒巴坦與凝血功能異常的關聯(lián)性評價

藥物不良反應（ADR）和藥物的關聯(lián)性可通過諾氏評估量表［6-7］進行評價，諾氏評估量表最初由加拿大藥學家首先提出，后經(jīng)改進和完善而廣泛應用。根據(jù)諾氏量表的評價結果，可將這種因果關系明確劃分為“肯定”“很可能”“可能”“可疑”等四個類別?？偡种怠? 分，表明該藥與ADR因果關系為肯定的，即具有客觀依據(jù)及定量檢測數(shù)據(jù)證實；總分值5～8分為很可能相關，具有客觀依據(jù)或定量檢測結果支持；總分值1～4分為可能相關，屬于既不能夠被充分證實，又不能被完全否定；總分值為0 時，表明該事件是可疑的，屬于偶然或基本無關，見表1。

表1 諾氏藥物不良反應評估量表

該患者既往凝血功能正常，無凝血異常家族史，故排除遺傳因素影響?；颊咦≡浩陂g查凝血因子缺乏和血小板水平均正常，故排除自身凝血功能疾病因素。此外，患者住院期間未發(fā)生創(chuàng)傷和輸血，體溫未出現(xiàn)異常，故排除外在物理因素?；颊咝g后給予那曲肝素鈣預防血栓的生成，出現(xiàn)不良反應后于3 月17 日停用，3 月19 日恢復使用，患者凝血功能未再次出現(xiàn)異常，故排除抗凝藥對凝血功能的影響。本案例中患者在使用頭孢哌酮舒巴坦5 d 后PT 和APTT 均升高，有文獻報道該類型的不良反應通常在用藥5～14 d 后出現(xiàn)，發(fā)生凝血障礙后及時更換抗生素，患者凝血功能恢復正常。根據(jù)諾氏評估量表評分為6 分，故臨床藥師認為凝血功能異常與頭孢哌酮舒巴坦的關聯(lián)性評價為“很可能”。

2.3 頭孢哌酮舒巴坦引起凝血異常的機制

頭孢哌酮舒巴坦引起凝血異常的機理并不明確，有文獻報道稱頭孢哌酮抑制了腸道菌群，腸道中Vit K 的合成減少，Vit K 依賴性凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成功能異常，導致低凝血酶原血癥或出血傾向［8］。頭孢哌酮舒巴坦引起凝血異常，也可能與其結構含有N-甲基四氮唑（NMTT）側鏈相關。Wong 等［9］認為，NMTT 結構與Vit K 競爭性結合γ-谷氨酰羧肽酶，導致依賴Vit K 的凝血因子生成受阻。Mc Closkey 等［10］報道了頭孢哌酮比不含NMTT 側鏈的頭孢菌素發(fā)生凝血異常的概率大十幾倍。此外，患者存在高齡、腎功能不全、無法進食、使用抗凝藥物等狀況，均是頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的高危因素［11-12］。

2.4 患者治療過程和用藥監(jiān)護

患者出現(xiàn)凝血功能異常后，臨床藥師建議停用頭孢哌酮舒巴坦，建議換用不含NMTT 側鏈的抗生素。根據(jù)患者藥敏狀況，改用哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染，同時注意監(jiān)測患者凝血功能狀況。3 月16 日患者肌酐值117μmol/L，計算得肌酐清除率（Ccr）為42 mL/min，參考《國家抗微生物治療指南》哌拉西林鈉他唑巴坦用量為4.5 g q8 h。

對于頭孢哌酮舒巴坦引起的出血或凝血異常的患者，通常采用Vit K 治療［13］。但是本患者有冠狀動脈旁路移植手術史、長期臥床、近期大手術、目前在使用低分子肝素抗凝等因素，是否給予Vit K 預防患者低凝血酶原血癥，也是臨床藥師比較關注的問題。Strom 等［8］報道一項納入374例患者的回顧性隊列研究，結論顯示Vit K預防頭孢哌酮引起的PT 延長或出血與對照組相比是無明顯差異的。另外Rockoff 等［14］報道的一項回顧分析研究，結論顯示對于沒有明確出血風險的患者，常規(guī)使用Vit K 預防頭孢哌酮圍手術期出血是不必要的。

雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌可合成多種機體所需的VitB、VitK、氨基酸、煙酸等物質，參與人體的凝血、免疫等功能。高危老齡患者在使用頭孢哌酮舒巴坦治療期間，可使用微生態(tài)制劑預防腸道菌群失調和出血狀況［4］。因此給患者選用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，促進恢復腸道維生素K的生成。停用頭孢哌酮舒巴坦后，凝血功能恢復正常。

哌拉西林鈉他唑巴坦主要通過腎臟排泄，使用期間需要注意監(jiān)測患者的腎功能狀況，患者如出現(xiàn)肌酐清除率小于40 mL/min 時，需及時調整給藥劑量。此外少數(shù)患者使用該藥過程中可出現(xiàn)白細胞和中性粒細胞減少，尤其是長期大劑量使用時，因此用藥期間定期檢查患者造血功能。哌拉西林鈉他唑巴坦為廣譜抗菌藥，長期使用時可引起腸道菌群失調，發(fā)生二重感染［15］，故用藥期間臨床藥師注意監(jiān)測患者的感染指標變化，待患者病情好轉后，需及時降階梯或給予停藥。

3 小結

近年來關于頭孢哌酮舒巴坦鈉引起血液功能異常的不良反應報道較多，尤其是60 歲以上老年、肝腎功能不全、營養(yǎng)較差、使用抗凝藥物的患者，使用頭孢哌酮舒巴坦時醫(yī)護人員應密切關注其凝血指標變化。如出現(xiàn)凝血功能異常，應及時停藥并邀請血液科醫(yī)師和臨床藥師參與會診。臨床藥師應根據(jù)患者的用藥狀況進行分析，及時排除相關疾病和其他藥物因素。對于本患者，臨床藥師建議停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，抗感染調整為出血風險小的哌拉西林他唑巴坦，并加強患者凝血功能的監(jiān)測。此外，及時補充維生素K 和雙歧桿菌等益生菌制劑，以恢復體內維生素K 的合成。