陳小輝 吳光平 夏洪彬 曹 楊 楊學妞 文 娟 戴渝萍

研究［1］表明，輸卵管因素是女性不孕的首要原因，約占30%~35%，因此準確評估輸卵管通暢性是不孕癥病因診斷中非常重要的環(huán)節(jié)。與X線下子宮輸卵管造影和“金標準”腹腔鏡通液術(shù)比較，子宮輸卵管超聲造影（hysterosalpingo-contrast sonography，HyCoSy）具有無輻射、次月即可試孕、無創(chuàng)、費用低等優(yōu)勢，且具有良好的敏感性和特異性［2］，因此臨床建議將其作為評估輸卵管通暢性的首選檢查方式［3］。目前HyCoSy 常用的造影劑為SonoVue，其安全性和有效性均已得到驗證［4］，臨床應(yīng)用廣泛。新一代的超聲造影劑Sonazoid在肝臟超聲造影中具有Kupffer期顯影的獨特優(yōu)勢，已被日本肝病協(xié)會建議可作為肝臟占位病灶的首選檢查方法［5］。文獻［6］報道Sonazoid 較SonoVue 具有更厚、更硬的包裹脂質(zhì)膜，適用于機械指數(shù)較高的造影模式，能耐受相對更高的聲壓，產(chǎn)生更多的諧波信號，有利于消除背景噪聲，提高圖像信噪比，因此圖像質(zhì)量更佳，有利于觀察輸卵管走行和形態(tài)、造影劑從輸卵管傘端溢出及造影劑在盆腔的彌散情況，從而更準確地評估輸卵管通暢性。本研究旨在分析Sonazoid 用于HyCoSy的有效性和安全性，探討其臨床應(yīng)用價值。

資料與方法

一、研究對象

選取2022 年1 月至2023 年5 月我院不孕癥患者235 例，年齡22~43 歲，平均（30.3±3.8）歲，均采用Sonazoid 進行HyCoSy 檢查。納入標準：①因生育要求需評估輸卵管通暢性的患者；②輸卵管術(shù)后需評估輸卵管通暢性的患者。排除標準：①生殖系統(tǒng)急性炎癥、亞急性炎癥、生殖道惡性腫瘤、陰道出血及結(jié)核活動期患者；②超聲造影劑過敏者；③不能耐受HyCoSy檢查者；④妊娠期婦女；⑤盆腔手術(shù)后未滿8周及宮腔操作術(shù)后未滿6周患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（倫審號：2022-012），所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.儀器與試劑：使用GE Voluson E 6 彩色多普勒超聲診斷儀，RIC 5-9-D 探頭，頻率5.0~9.0 MHz，機械指數(shù)0.16~0.20；配備容積成像功能。造影劑使用Sonazoid（GE醫(yī)療集團），先加入2 ml自帶配制液并振蕩均勻成全氟丁烷微球混懸液，然后抽取1 ml加入生理鹽水19 ml稀釋并混勻成20 ml造影劑混懸液備用。

2.HyCoSy 檢查：患者于月經(jīng)后3~7 d 進行HyCoSy檢查，檢查當日口服復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散Ⅱ（深圳萬和制藥有限公司，國藥準字：H20030827）1 袋兌水1000 ml用于清潔腸道；無阿托品使用禁忌癥的患者檢查前30 min肌注阿托品0.5 mg。檢查時患者排空膀胱取截石位，先使用經(jīng)陰道二維及三維超聲觀察子宮和卵巢情況；然后常規(guī)消毒鋪巾，置入雙側(cè)開孔的HyCoSy 通水管，向球囊內(nèi)注入生理鹽水1~2 ml 并固定于宮頸內(nèi)口，選取能同時顯示子宮宮角及雙側(cè)卵巢的最佳橫切面并啟動3D預(yù)掃描進行空間定位；再使用HyCoSy通水管注入生理鹽水5~10 ml初步觀察輸卵管通暢性及宮腔情況，切換至造影條件及4D 成像模式，低壓力注入超聲造影劑，動態(tài)觀察造影劑從輸卵管傘端溢出、在卵巢周圍包繞及盆腔彌散情況，并留存動態(tài)圖像。造影劑推注時操作者需注意感受推注阻力，觀察有無反流、造影劑有無從陰道流出，并詢問患者檢查過程中有無疼痛及疼痛程度。最后移除HyCoSy通水管，觀察患者不良反應(yīng)、造影劑過敏及術(shù)后感染情況，并隨訪3個月記錄其妊娠情況。

3.診斷標準：輸卵管通暢性依據(jù)《產(chǎn)前超聲和超聲造影檢查指南》［7］及《子宮輸卵管造影中國專家共識》［8］分為通暢和阻塞，具體為：①輸卵管通暢表現(xiàn)為宮腔充盈良好，輸卵管全程顯示且走行較自然，呈連續(xù)條帶狀高增強，管腔內(nèi)可見造影劑持續(xù)快速流動，傘端見造影劑溢出，部分患者卵巢周圍可見環(huán)狀增強，子宮直腸窩見造影劑液體或原液體量增加，造影劑在盆腔內(nèi)彌散均勻，推注無阻力，未見造影劑反流，患者無明顯不適；②輸卵管阻塞表現(xiàn)為宮腔及部分輸卵管顯示，近端阻塞者近子宮角部輸卵管未顯示或部分顯示，遠端輸卵管未顯示；遠端阻塞者輸卵管近端大部分顯示，但遠端擴張呈囊狀或串珠狀，傘端無造影劑溢出，推注阻力大，并見明顯造影劑反流，患者有較明顯不適或下腹部痛感。腹腔鏡通液術(shù)診斷標準［9］：①輸卵管通暢表現(xiàn)為輸卵管無明顯膨脹，注入美藍液無阻力或阻力小，傘端見美藍液溢出；②輸卵管阻塞表現(xiàn)為傘端未見美藍液溢出。患者不良反應(yīng)依據(jù)HyCoSy 不良反應(yīng)分級法［10］分為0~Ⅳ級：①0 級，無明顯不適；②Ⅰ級，輕度疼痛或下腹部不適，程度小于或等于平素痛經(jīng)；③Ⅱ級，中度疼痛，程度大于平素痛經(jīng)，但無血管迷走神經(jīng)反應(yīng)；④Ⅲ級，嚴重疼痛，需病房留觀處理，或出現(xiàn)血管迷走反應(yīng)；⑤Ⅳ級，出現(xiàn)嚴重的血管迷走反應(yīng)或疼痛，需行心肺復(fù)蘇術(shù)。

三、統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示。HyCoSy 與腹腔鏡通液術(shù)檢查結(jié)果的一致性分析采用Kappa 檢驗，Kappa≥0.85 為一致性很好，Kappa>0.60~0.85 為一致性較好，Kappa 0.45~0.60 為一致性一般，Kappa<0.45 為一致性差［11］。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、HyCoSy檢查結(jié)果

235 例患者共檢查輸卵管470 條，雙側(cè)通暢患者122 例；雙側(cè)阻塞患者28 例，其中近端阻塞10 例，遠端阻塞18 例；單側(cè)阻塞患者85 例，其中近端阻塞26 例，遠端阻塞59例。見圖1~3。

圖1 雙側(cè)輸卵管通暢患者（26歲），聲像圖示造影劑經(jīng)雙側(cè)輸卵管傘端溢出后在盆腔均勻彌散（箭頭示）。R：右；L：左；CX：宮頸

圖2 雙側(cè)輸卵管近端阻塞患者（32歲），聲像圖示雙側(cè)輸卵管未顯影（R：右；L：左；CX：宮頸）

圖3 雙側(cè)輸卵管遠端阻塞患者（42歲），聲像圖示雙側(cè)輸卵管遠端呈囊狀擴張，且傘端未見造影劑溢出（箭頭示）。R：右；L：左；CX：宮頸

二、HyCoSy與腹腔鏡通液術(shù)檢查結(jié)果的一致性分析

122 例雙側(cè)通暢患者和5 例單側(cè)阻塞患者均選擇試孕，其余108 例患者行腹腔鏡通液術(shù)。HyCoSy 診斷為遠端阻塞的90 條輸卵管均與腹腔鏡通液術(shù)檢查結(jié)果相符，診斷符合率100%（90/90）；HyCoSy 診斷為近端阻塞的46 條輸卵管，腹腔鏡通液術(shù)檢出近端阻塞40 條，通暢6 條，診斷符合率86.96%（40/46）；HyCoSy診斷為通暢的80 條輸卵管，腹腔鏡通液術(shù)檢出通暢75 條，阻塞5條（均存在嚴重的子宮肌層逆流或?qū)m旁靜脈叢逆流），診斷符合率93.75%（75/80）。HyCoSy 與腹腔鏡通液術(shù)檢查結(jié)果的一致性很好（Kappa=0.891）。見表1。

表1 HyCoSy與腹腔鏡通液術(shù)檢查結(jié)果比較條

三、不良反應(yīng)及隨訪情況

235 例患者不良反應(yīng)表現(xiàn)0 級者123 例；Ⅰ級和Ⅱ級者分別為73 例和39 例，均于檢查后30 min 內(nèi)自行好轉(zhuǎn)；無Ⅲ級和Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生。未見造影劑過敏及術(shù)后感染病例。HyCoSy 后7 d 再次隨訪，均未見異常情況。

術(shù)后3 個月內(nèi)妊娠者25 例（包括自然妊娠、夫精人工授精妊娠、供精人工授精妊娠），均為HyCoSy診斷為雙側(cè)輸卵管通暢患者，其中宮內(nèi)妊娠23 例，生化妊娠2例。

討論

超聲造影劑Sonazoid 自應(yīng)用于臨床以來，因獨有的Kupffer 期顯影特性在肝臟超聲造影中備受關(guān)注［7，12］，近年有學者［13-14］對其在肝臟以外系統(tǒng)或器官超聲造影中的應(yīng)用進行研究，其有效性和安全性逐步得到驗證。既往有關(guān)HyCoSy 的研究［1-4］多基于SonoVue 開展，本研究應(yīng)用Sonazoid 進行HyCoSy 檢查，采用復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散Ⅱ?qū)颊哌M行腸道清潔，減少了腸道氣體對超聲圖像的干擾，提高了圖像質(zhì)量，并進一步分析Sonazoid 用于HyCoSy 的有效性和安全性，旨在探討其臨床應(yīng)用價值。

本研究結(jié)果顯示，以腹腔鏡通液術(shù)檢查結(jié)果為標準，HyCoSy診斷遠端阻塞、近端阻塞、通暢的符合率分別為100%（90/90）、86.96%（40/46）、93.75%（75/80），兩種方法具有很好的一致性（Kappa=0.891），表明Sonazoid 用于HyCoSy 的診斷具有較高的臨床應(yīng)用價值。分析5 條輸卵管HyCoSy 診斷為通暢而腹腔鏡通液術(shù)診斷為阻塞的原因：4 條輸卵管因肌層大量逆流，影響圖像質(zhì)量，難以準確區(qū)分輸卵管和逆流造影劑；1 條為左側(cè)輸卵管通暢，造影劑自傘端溢出后迅速彌散至右側(cè)，從而導致誤判。

本研究HyCoSy 診斷輸卵管近端阻塞6 條，而腹腔鏡通液術(shù)檢查結(jié)果均為通暢，分析原因可能為：3 條HyCoSy 檢查時患者因緊張、造影劑溫度與體溫不一致，導致輸卵管痙攣，造成了近端阻塞的“假象”；2 條由于宮角部肌層及鄰近宮旁靜脈叢逆流，導致超聲醫(yī)師誤判；1 條因超聲檢查時腸道氣體干擾明顯，未顯示輸卵管走行及造影劑彌散情況，而腹腔鏡通液術(shù)發(fā)現(xiàn)盆腔嚴重粘連且伴部分腸道粘連，輸卵管位置較深并被腸道包繞。為減少“假陽性”和“假陰性”結(jié)果，建議臨床檢查時可將造影劑加熱至與體溫相近等方式以減少輸卵管痙攣［15］，且檢查時機應(yīng)盡量選擇月經(jīng)周期的第7~10 天、內(nèi)膜厚度>5.45 mm 時，以減少肌層逆流的發(fā)生率；同時可在HyCoSy 前評估盆腔情況，高度懷疑腸道粘連的病例可結(jié)合其他檢查方式綜合評估；此外，圖像分析時應(yīng)逐幀仔細觀察，必要時可行二次HyCoSy，以減少由于對側(cè)輸卵管通暢，造影劑迅速彌散至患側(cè)，導致對患側(cè)輸卵管通暢性的誤判。

本研究發(fā)現(xiàn)行HyCoSy 患者的主要不良反應(yīng)為疼痛和下腹部不適等Ⅰ級或Ⅱ級不良反應(yīng)，無Ⅲ級、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生，較既往文獻［16］報道的發(fā)生率更低，且雙側(cè)輸卵管均通暢的患者幾乎均為0 級不良反應(yīng)，這可能得益于Sonazoid 良好的顯影特性［5-6］，術(shù)中推注量僅需10 ml 左右即可清晰顯示宮腔和輸卵管，以及造影劑在盆腔內(nèi)彌散情況，減少了對輸卵管和盆腔臟器的刺激。本研究中39 例Ⅱ級不良反應(yīng)均為輸卵管阻塞患者，分析原因可能為當輸卵管阻塞時，造影劑進入宮腔和輸卵管，輸卵管內(nèi)壓力突然增加，刺激子宮肌層收縮和輸卵管痙攣，引起迷走神經(jīng)興奮［16］，導致疼痛發(fā)生。本研究中所有出現(xiàn)不良反應(yīng)患者均自行好轉(zhuǎn)，無需臨床干預(yù)，表明Sonazoid 用于HyCoSy 具有較高的安全性。本研究隨訪結(jié)果顯示，最終宮內(nèi)妊娠者均為有輸卵管參與懷孕過程的自然妊娠、夫精人工授精、供精人工授精病例。臨床實際應(yīng)用中，HyCoSy檢查雙側(cè)輸卵管均通暢的“陰性”病例無手術(shù)指征或患者不接受腹腔鏡通液術(shù)檢查，無法得到HyCoSy 與“金標準”腹腔鏡通液術(shù)的對照，但本研究中此類患者均選擇了試孕或人工授精，且妊娠者占比達20.5%（25/122），也間接證實了Sonazoid 用于HyCoSy 評估輸卵管通暢性的有效性。

綜上所述，Sonazoid 可用于HyCoSy 評估輸卵管通暢性，該方式安全、有效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有較好的臨床應(yīng)用價值。但本研究樣本量較小，缺少直接多參數(shù)和多指標與SonoVue 隨機對照分析，后續(xù)有待擴大樣本量進行多中心、前瞻性隨機對照研究深入探討。