潘緣蕊，劉洋，唐明梅，劉惠，張珂，呂發(fā)金,*

作者單位：1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院（超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點實驗室），重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點實驗室，重慶400016；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016

0 前言

子宮肉瘤（uterine sarcoma, US）是一種罕見且極具侵襲性的惡性腫瘤，在子宮體惡性腫瘤中所占比例不到10%。由于US進展和擴散速度較快、預(yù)后極差，五年的總體生存率約17.5%～54.7%，主要治療方式是包括或不包括雙側(cè)附件切除的子宮全切術(shù)[1-2]。子宮肌瘤（leiomyoma, LM）是女性生殖系統(tǒng)中最常見的一種良性腫瘤，常見于育齡期婦女，發(fā)生率約為70%～80%，患者可選擇手術(shù)治療，同時也可選擇包括隨訪、藥物治療，或子宮動脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization, UAE）和高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound, HIFU）等多種微無創(chuàng)治療方法[3-4]。不當(dāng)?shù)闹委煼绞娇赡軐?dǎo)致疾病進展，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）就曾報道一例因?qū)⑷饬鲈\斷為肌瘤而選擇腹腔鏡下的肌瘤粉碎術(shù)導(dǎo)致了腫瘤腹腔播散的病例[5]。因此，術(shù)前對兩組疾病進行鑒別就顯得尤為重要。

目前，MRI 在US 和LM 的鑒別上已被廣泛使用[6-8]，然而非典型子宮肌瘤（atypical leiomyoma, ALM）由于水腫、囊變、出血等多種退行性改變和富于細胞型子宮肌瘤的存在，導(dǎo)致病變在T1WI和T2WI序列上出現(xiàn)高信號[9]，造成與US的鑒別困難。因此，有學(xué)者對T2WI和擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列在US和LM鑒別中的價值進行了研究[10-13]。除了影像技術(shù)外，也有學(xué)者對血清學(xué)指標在兩種疾病鑒別中的價值進行了探索。癌抗原125（cancer antigen 125, CA125）以往作為卵巢癌的腫瘤標記物在卵巢癌的診斷、治療、進展及其復(fù)發(fā)監(jiān)測和治療選擇中發(fā)揮較大作用[14]。近年來，有研究顯示US 患者的血清CA125水平明顯高于LM患者，說明其在這兩組子宮疾病的鑒別中也具有一定的價值[15-16]。但目前國內(nèi)外對 于T2WI 和DWI 序 列 聯(lián) 合 血 清CA125 在US 和ALM 鑒別中的研究較缺乏。因此，本研究旨在探索T2WI 和DWI 信號強度及平均表觀擴散系數(shù)（mean apparent diffusion coefficient, mADC）值聯(lián)合血清CA125 單獨及聯(lián)合使用在US 與ALM 鑒別診斷中的價值，為臨床術(shù)前治療方式的選擇提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2011 年1 月至2023 年2 月間我院由病理證實的59例US和256例ALM（包括變性子宮肌瘤和富于細胞型子宮肌瘤）患者的血清學(xué)及MRI 資料。納入標準：（1）經(jīng)手術(shù)病理證實為US 或者ALM 患者；（2）術(shù)前MRI 數(shù)據(jù)完整（包括T2WI和DWI序列）和術(shù)前血清CA125數(shù)據(jù)完整。排除標準：（1）術(shù)前放療、化療、激素治療、介入治療和HIFU治療患者；（2）MRI圖像不清晰或者血清標志物不全；（3）外院行病灶切除術(shù)；（4）合并妊娠、其他腹盆腔惡性腫瘤、急性感染性疾病（如上呼吸道感染或白細胞計數(shù)≥10×109/L 等情況）或者嚴重血液系統(tǒng)疾?。ㄈ辫F性貧血除外）；（5）合并嚴重臟器功能障礙者；（6）術(shù)后依據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）分期的Ⅳ期患者?？紤]到數(shù)據(jù)的平衡性，按1∶2 比例隨機選取256 例ALM 患者中的118 例作為對照組。

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號K2023-122。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料

所有患者的信息在收集、整理過程中均進行加密處理，以保護患者的隱私。采集的臨床資料包括年齡、臨床癥狀（異常陰道流血、流液；無明顯癥狀；腫瘤壓迫癥狀）、絕經(jīng)狀態(tài)及實驗室檢查包括術(shù)前血清CA125。所有資料均為獲得最終病理當(dāng)次入院時的信息。血清學(xué)指標正常參考值如下：CA125＜35.00 U/mL。

1.2.2 MRI掃描

所有患者均使用美國通用電氣公司生產(chǎn)的3.0 T Signa HDxt MRI 掃描儀，八通道體部線圈，行盆腔檢查。T2WI序列掃描參數(shù)：TR 4400.0 ms，TE 106.6 ms，視野28.0 cm×22.4 cm，矩陣288×224，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，激勵次數(shù)1.0 次；DWI 序列掃描參數(shù)：TR 4375.0 ms，TE 65.6 ms，視野36.0 cm×27.0 cm，矩陣128×128，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，激勵次數(shù)5.0次，b值0、800 s/mm2。

1.2.3 MRI圖像分析

T2WI 和DWI 信號強度評估由兩名分別具有10 年（主治醫(yī)師）和3 年（住院醫(yī)師）腹部MRI 診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師在不知患者臨床和病理信息的情況下進行。任何意見不一致均在仔細商討或與第三名具有30 年相關(guān)診斷經(jīng)驗的放射醫(yī)學(xué)主任醫(yī)師商討后取得一致性意見。在T2WI 圖像上，通過與子宮肌層信號比較，將腫瘤實性成分信號強度分為：（1）低信號，低于子宮肌層信號；（2）等信號，等于子宮肌層信號；（3）高信號，高于子宮肌層信號。在較高b 值DWI 圖像中，通過與子宮肌層和子宮內(nèi)膜信號比較，將腫瘤實性成分信號強度分為：（1）低信號，等于或低于子宮肌層；（2）等信號，高于子宮肌層低于子宮內(nèi)膜；（3）高信號，等于或高于子宮內(nèi)膜。定量評估包括對病變最大徑和ADC 值的測量。在軸位壓脂或非壓脂T2WI圖像中測量腫瘤最大左右徑、前后徑，在矢狀位壓脂或非壓脂T2WI圖像中測量腫瘤最大上下徑，三者最大值作為最終的腫塊最大徑值。ADC值根據(jù)DWI原始圖像經(jīng)GE 后處理工作站（AW-server workstation,4.7, GE Healthcare）上自動生成相應(yīng)的ADC 圖進行測量，在ADC 圖上放置一個圓形的感興趣區(qū)域（region of interest, ROI），ROI 大小約481（273，786）mm2。通過T2WI 和增強圖像避開病變內(nèi)的出血、壞死和囊性部分，在ADC圖上測量實性部分最大區(qū)域的ADC值，最終選取mADC值進一步分析。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有統(tǒng)計分析采用SPSS 26.0 軟件（IBM,Armonk, NY, USA）進行。采用Mann-WhitneyU檢驗比較兩組血清標志物的分布、腫瘤最大徑和mADC值，采用獨立樣本t檢驗比較兩組的年齡分布，采用卡方檢驗對定性數(shù)據(jù)進行評估。計算CA125、T2WI、DWI、mADC 值及聯(lián)合檢測方式的敏感度和特異度。利用各指標的預(yù)測概率構(gòu)建受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve, AUC）和最佳截斷值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 US和ALM患者病理類型分布

US 組中各個亞型占比由高到低依次為子宮內(nèi)膜間 質(zhì) 肉 瘤（endometrial stromal sarcoma, ESS）30 例（50.8%），子宮平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma,LMS）21 例（35.6%），其他類型8 例（13.6%）。ALM 不同的類型中，以48 例玻璃樣變最為常見（40.7%），其余依次為水腫變性19例（16.1%），富于細胞型子宮肌瘤18例（15.3%），紅色樣變13例（11.0%），脂肪平滑肌瘤10 例（8.5%），黏 液 樣 變7 例（5.9%）和 鈣 化3 例（2.5%），并且一個肌瘤可同時伴有多種變性。

2.2 US 和ALM 組間臨床資料、T2WI 信號、DWI 信號、mADC值和血清學(xué)指標的差異性分析

US 組患者臨床多表現(xiàn)為異常陰道流血、流液（P＜0.001）。US 組和ALM 組患者血清學(xué)指標的組間比較顯示，US 組的血清CA125 顯著高于ALM 組（P＜0.05）。US 和ALM 組患者MRI 指標的組間比較顯示，在T2WI 序列上，US 組腫瘤實性成分相較于ALM 組更多地表現(xiàn)為高信號。在DWI序列上，US組腫瘤實性成分相較于ALM 組更多的表現(xiàn)為高信號，且mADC 值顯著低于ALM組（P均＜0.001）。詳見圖1～3，表1。

表1 子宮肉瘤和非典型子宮肌瘤組臨床和MRI指標比較Tab.1 Comparison of clinical and MRI indices between atypical leiomyomas and uterine sarcomas

2.3 T2WI、DWI、mADC值和血清CA125在US與ALM中的鑒別診斷效能

DWI、T2WI、mADC 值和血清CA125 作為獨立指標在US 與ALM 的AUC 分別為0.876、0.827、0.811、0.593。以≥23.41 U/mL 作為截斷值時，血清CA125 的特異度為69.5%，敏感度為49.2%。T2WI的特異度為66.1%，敏感度為96.6%。DWI 的特異度為82.2%，敏感度為93.2%。以≤1.165×10-3mm2/s為截斷值時，mADC值的特異度為59.3%，敏感度為89.8%（表2）。T2WI、DWI、mADC值聯(lián)合血清CA125 鑒別US 和ALM 的AUC 為0.981（P＜0.001），敏感度為98.3%，特異度為92.4%（圖4）。

圖4 術(shù)前T2WI、DWI、mADC、血清CA125 各獨立指標及聯(lián)合指標的受試者工作特征曲線。DWI：擴散加權(quán)成像；mADC：平均表觀擴散系數(shù)；CA125：癌抗原125Fig.4 The receiver operating curves of preoperative model combination of T2WI, DWI, mADC, serum CA125 and combined indicators.DWI:diffusion weighted imaging; mADC: mean apparent diffusion coefficient;CA125: cancer antigen 125.

表2 T2WI、DWI、mADC、CA125評價診斷效果Tab.2 T2WI, DWI, mADC, CA125 evaluation of diagnostic results

3 討論

本研究基于T2WI 信號強度、DWI 信號強度及mADC 值聯(lián)合血清學(xué)CA125 構(gòu)建logistic 回歸模型用于US和ALM（包括變性子宮肌瘤和富于細胞型子宮肌瘤）的鑒別診斷，取得了較好的診斷效能，其AUC、敏感度和特異度分別為0.981、98.3%和92.4%，聯(lián)合模型的診斷效能優(yōu)于單一指標模型，聯(lián)合模型的構(gòu)建更好地為臨床治療方式的選擇提供參考，具有一定的臨床意義。

3.1 臨床資料在鑒別診斷US與ALM中的影響分析

本研究發(fā)現(xiàn)US的臨床表現(xiàn)主要為異常的陰道流血、流液，而ALM多為無明顯癥狀的偶然發(fā)現(xiàn)，與既往研究一致[17]。這可能是由于US 起源于肌層或內(nèi)膜間質(zhì)，加之其惡性腫瘤浸潤性生長的特性，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜極易受到侵犯，進而引起異常陰道流血、流液癥狀。而ALM作為良性腫瘤，生長方式多以膨脹性生長為主，所以多無癥狀，只在生長體積較大時，引起壓迫癥狀[18]。同時本研究結(jié)果顯示，US 患者的年齡和絕經(jīng)狀態(tài)與ALM 比較雖有差異，但并無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.878、0.061）。既往有研究認為US 組更易發(fā)生于絕經(jīng)后較高齡的婦女[2,19]。我們考慮這可能是由于以往的研究在US 組中納入了癌肉瘤，而有研究顯示癌肉瘤的發(fā)病年齡一般要高于US[20]。根據(jù)最新的WHO 女性生殖器官腫瘤分類癌肉瘤已被歸類為去分化的子宮內(nèi)膜癌，而不作為子宮肉瘤的亞型[21]。本研究以病理為分組標準排除了癌肉瘤，這可能是造成兩組患者年齡無顯著性差異的主要原因。

3.2 血清CA125在US與ALM中的鑒別診斷價值

CA125 為人體腔上皮細胞表面抗原，當(dāng)含有CA125 抗原組織呈現(xiàn)異常時，患者血清CA125 的濃度將會升高。CA125在卵巢癌患者的病情評估及療效、預(yù)后監(jiān)測中的價值目前已得到廣泛認可[14,22]，但在US 診斷中的價值仍處于探索階段。YAN等[16]發(fā)現(xiàn)US組患者術(shù)前血清CA125高于LM組，敏感度為55.0%，特異度為61.9%。ZHANG 等[23]發(fā)現(xiàn)LMS 組患者術(shù)前血清CA125 高于變性子宮肌瘤組，敏感度為36.8%，特異度為90.2%。而SKORSTAD等[24]的研究發(fā)現(xiàn)血清CA125對LMS的敏感度較差，但CA125 的異常與疾病的進展有關(guān)，其高值可以較好用于預(yù)測晚期疾病。本研究結(jié)果也顯示，US 組患者術(shù)前血清CA125 顯著高于ALM 組，其鑒別兩種疾病的敏感度較低，為49.2%，特異度為69.5%，AUC為0.593。但與以往研究不同的是，本研究對照組納入的患者為ALM（變性子宮肌瘤和富于細胞型子宮肌瘤），這說明即使用于鑒別US和伴有繼發(fā)性改變的子宮肌瘤和富于細胞型子宮肌瘤，CA125 仍有一定的價值。同時本研究結(jié)果顯示，CA125 用于兩者鑒別的最佳臨界值為23.41 U/mL，既往研究提出的最佳臨界值范圍為21.67～30.85 U/mL[16,23]，均處于正常值范圍內(nèi)（＜35.00 U/mL），這一結(jié)果說明，僅通過CA125 這一指標對兩者進行鑒別存在一定難度，本研究進一步的單因素分析也證實了這一點。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，納入ESS、腺肉瘤、橫紋肌肉瘤等其他US亞型后發(fā)現(xiàn)血清CA125 對于兩組疾病的鑒別仍有一定價值，這是對既往僅納入平滑肌肉瘤的研究進一步補充。但基于本組數(shù)據(jù)，僅應(yīng)用血清學(xué)指標對兩組疾病進行鑒別仍有較大的局限性。

3.3 T2WI和DWI序列在US與ALM鑒別診斷中的價值

US 易發(fā)生壞死、囊變和出血，這與變性肌瘤難以鑒別，故本研究中通過觀察腫瘤的實性成分來區(qū)分二者。T2WI 序列上的信號強度可反映細胞豐富度、組織含水量、纖維含量、壞死、水腫等特征。我們觀察發(fā)現(xiàn)在T2WI序列上US組的實性成分相較于ALM組更多的表現(xiàn)為混雜的高信號，與既往研究一致[12-13,25-26]。同時，通過單因素分析我們發(fā)現(xiàn)，T2WI信號單獨用于兩組疾病鑒別的敏感度和特異度分別為96.6%和66.4%。DWI 序列可以反映組織內(nèi)水分子運動情況，通過檢測水分子自由活動度，可對病灶形態(tài)和功能進行準確評估，而惡性腫瘤細胞大量增殖、排列緊密使水分子擴散受限，DWI 信號明顯增高，故惡性腫瘤的DWI圖像特征與良性病變差異明顯。ADC值作為定量指標，不僅受細胞數(shù)目和排列方式的影響，還與核漿比、細胞器數(shù)目以及微循環(huán)有關(guān)[27]。DWI 序列用于兩組疾病的鑒別已有較多研究，對于其在兩組疾病鑒別中的價值也得到了較為廣泛的認可[28-31]。VALLETTA 等[32]與TOYOHARA 等[33-34]研 究 結(jié) 果 指 出，在DWI 序列上LMS 相較于LM 更多的表現(xiàn)為高信號。HIMOTO 等[35]的 研 究 也 指 出，在DWI 序 列 上LG-ESS 相較于LM 也更多表現(xiàn)為高信號。KUMAGAI 等[36]的研究則表明ADC 值在LMS 與LM 的鑒別診斷中可作為獨立的影響因素（AUC=0.855）。與上述研究一致，我們觀察到在DWI 序列上US 的實性成分相較于ALM 更多的表現(xiàn)為高信號，而mADC 值顯著低于ALM。但是，以往研究中只納入其中一種US 的亞型，模型的普適性還值得進一步探索。而本研究納入了LMS、ESS、腺肉瘤、橫紋肌肉瘤等多種US亞型，說明DWI序列在US與ALM 的鑒別中仍存在一定的價值。同時，通過單因素分析我們發(fā)現(xiàn)，DWI 信號單獨用于兩組疾病鑒別的敏感度和特異度分別為93.2%和82.2%。mADC 值單獨檢測的敏感度和特異度分別為89.8%和59.3%。多因素分析則顯示，T2WI、DWI、mADC 聯(lián)合血清CA125 提供了比任何指標單獨應(yīng)用時更高的敏感度和AUC。

3.4 本研究的局限性

本研究還存在一定的局限性：首先，本研究是一項單中心的回顧性研究，選擇可能存在一定的偏倚；其次，本研究沒有外部數(shù)據(jù)的驗證；最后，在ADC圖上手動繪制ROI 測量mADC 值在不同經(jīng)驗的醫(yī)生之間可能存在一定的誤差。后續(xù)將結(jié)合多中心、前瞻性研究，進一步驗證其有效性及普適性。

4 結(jié)論

綜上所述，基于T2WI、DWI 序列定性和定量指標聯(lián)合血清CA125 構(gòu)建的logistic 回歸模型對鑒別US和ALM具有較好的預(yù)測效能，可為臨床治療方式的選擇提供參考。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：呂發(fā)金醞釀和設(shè)計試驗，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點實驗室開放課題資助；潘緣蕊在實驗數(shù)據(jù)的收集、統(tǒng)計分析、結(jié)果分析等方面完成了大量工作，起草和撰寫文章稿件；劉洋、唐明梅、劉惠、張珂在實驗數(shù)據(jù)的收集、數(shù)據(jù)的分析和統(tǒng)計分析等方面做了貢獻，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責(zé)，確保本研究的準確性和誠信。