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        DCE-MRI紋理分析對(duì)乳腺癌分子分型的診斷價(jià)值

        2024-01-04 12:36:08林倩陳愛(ài)華張婷婷
        磁共振成像 2023年12期
        關(guān)鍵詞:乳腺癌特征研究

        林倩,陳愛(ài)華,張婷婷

        作者單位:三峽大學(xué)人民醫(yī)院(宜昌市第一人民醫(yī)院)放射科,宜昌 443000

        0 前言

        乳腺癌是影響全球女性健康的首位高發(fā)癌癥,病死率居全球第1 位、中國(guó)第4 位[1]。近些年,乳腺癌發(fā)病率有上升趨勢(shì),但其病死率卻較1989 年有所降低,這主要得益于乳腺癌的早篩發(fā)現(xiàn)和個(gè)性化精準(zhǔn)治療[2]。第12 屆St.Gallen 會(huì)議[3]提出將乳腺癌細(xì)分為管腔A 型、管腔B 型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)陽(yáng)性型和三陰性乳腺癌(tripel negative breast cancer, TNBC)四個(gè)臨床亞型標(biāo)準(zhǔn)。不同亞型患者的臨床特點(diǎn)、治療方案及預(yù)后各不相同[4],這也表明乳腺癌具有較高異質(zhì)性[5-6]。目前,乳腺癌亞型的確定需對(duì)活檢標(biāo)本行免疫組化檢查,此方法不僅有創(chuàng),且局部穿刺活檢取材不充分,不能得到腫瘤的全部異質(zhì)性信息,最終也會(huì)影響結(jié)果的可靠性,影響臨床治療效果[7]。

        因此,尋找一種既能體現(xiàn)病變整體特征又能動(dòng)態(tài)觀察病變變化情況的無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的替代方法尤為重要。MRI是常用的乳腺影像學(xué)檢查方法,MRI軟組織分辨度高,對(duì)乳腺癌的檢出敏感性高,動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)更是能以高空間分辨率提供腫瘤的形態(tài)學(xué)以及血流動(dòng)力學(xué)等信息[8]。隨著乳腺專用線圈及快速成像序列的開(kāi)發(fā),乳腺M(fèi)RI影像質(zhì)量及檢測(cè)水平也有了很大提升。通過(guò)MRI圖像分析術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤分子分型可減輕患者負(fù)擔(dān),優(yōu)化診療流程,達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。在醫(yī)學(xué)圖像中,不同紋理特征通常是反映機(jī)體的病理異質(zhì)性。醫(yī)學(xué)圖像分析方法-紋理分析是通過(guò)計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)人眼無(wú)法辨別的具有潛在異質(zhì)性的圖像紋理特征,并利用數(shù)學(xué)算法定量圖像空間、像素及灰階的分布特征[9]。近年來(lái),紋理分析在乳腺疾病中的研究已成為熱點(diǎn),其可鑒別乳腺疾病的良惡性[10-11]、預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效[12]、判斷患者預(yù)后[13-14]等。既往研究發(fā)現(xiàn)[15],各分子分型乳腺癌在影像學(xué)上存在“異病同影”,判讀結(jié)果的客觀準(zhǔn)確性受報(bào)告醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)等主觀因素影響。而紋理分析不僅能消除這一影響,還能提供豐富的高層語(yǔ)義信息,通過(guò)定量分析圖像的紋理特征參數(shù)輔助診斷疾病,能夠保證診斷效能的穩(wěn)定并為臨床決策提供支持。

        本研究旨在探討DCE-MRI 紋理分析對(duì)乳腺癌分子亞型的診斷價(jià)值,并探討基于MRI紋理特征結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立的預(yù)測(cè)模型的診斷效能,為臨床提供一種無(wú)創(chuàng)性的診斷手段。

        1 材料與方法

        1.1 研究對(duì)象

        本研究遵守《赫爾辛基宣言》,并經(jīng)宜昌市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),免除受試者知情同意(批件號(hào):PJ-KY2022-44)?;仡櫺苑治?021 年10 月至2022 年10 月在宜昌市第一人民醫(yī)院行乳腺M(fèi)RI 檢查的患者75 例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均為腫塊型病灶,經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌,并同時(shí)進(jìn)行免疫組化檢測(cè);(2)有完整的術(shù)前乳腺DCE-MRI 檢查資料;(3)進(jìn)行MRI 檢查前未接受任何乳腺疾病相關(guān)的治療,包括穿刺、新輔助化療及其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)MRI 圖像質(zhì)量不佳,不易勾畫(huà)ROI 者;(2)患者M(jìn)RI檢查時(shí)間與病理檢查相隔>1 周。最終共納入患者75例(共75個(gè)病灶),皆為女性,年齡32~78(50.32±1.25)歲,其中導(dǎo)管原位癌9 例,非特殊性浸潤(rùn)性癌62 例,特 殊 性 浸 潤(rùn) 性 癌4 例;Lumianl A 型11 例,Luminal B 型36 例,HER-2 過(guò) 表 達(dá) 型14 例,TNBC 14例。

        1.2 MRI檢查方法

        采用GE Discovery MR 750 3.0 T 掃描儀,使用8 通道相控陣乳腺表面線圈?;颊卟扇「┡P位,兩側(cè)乳腺自然懸垂于線圈中央部位,且與線圈呈垂直角度。

        平掃序列與掃描參數(shù)如下:(1)軸位T2WI,采用快速反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2-weighted short-tau inversion recovery, T2WI STIR)序 列,TR 5341.0 ms,TE 82.5 ms,層 厚5.0 mm,F(xiàn)OV 32 cm×32 cm,矩 陣512×512;(2)軸位T1WI,采用3D 快速小角度激發(fā)成像脂肪抑制(three-dimensional fast low angle shot imaging, T1WI 3D FLASH)序列,TR 3.9 ms,TE 1.7 ms,層厚1.4 mm,F(xiàn)OV 36 cm×36 cm,矩陣512×512;(3)彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)序列,TR 2769.6 ms,TE 61.7 ms,層厚4.0 mm,F(xiàn)OV 32 cm×32 cm,矩陣256×256,b值為0、800 s/mm2。

        增強(qiáng)掃描采用三維快速小角度激發(fā)回波序列+橫軸位抑脂掃描,TR 3.0 ms,TE 1.4 ms,層厚1.0 mm,F(xiàn)OV 36 cm×36 cm,矩陣256×256。DCE-MRI 共掃描9 個(gè)時(shí)相,每個(gè)時(shí)相掃描時(shí)間為60 s,其中前1 個(gè)時(shí)相為蒙片,在第2個(gè)時(shí)相使用高壓注射器(MED TRON)經(jīng)肘靜脈推注順磁性對(duì)比劑Gd-DTPA(拜耳公司),劑量為0.1 mmol/kg,注射流率2.0 mL/s,然后注射生理鹽水15.0 mL,流率3.0 mL/s。

        1.3 圖像分析方法

        從影像歸檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication systems, PACS)系統(tǒng)將病灶MR增強(qiáng)掃描后的T1WI抑脂橫軸位圖像導(dǎo)入后處理平臺(tái)(醫(yī)準(zhǔn)-達(dá)爾文科研平臺(tái),http://premium.darwin.yizhun-ai.com),然后由兩名具有5 年以上乳腺M(fèi)RI診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科主治醫(yī)師在未知其病理情況下,選擇腫塊最大層面且強(qiáng)化最明顯的區(qū)域沿病灶邊緣手動(dòng)勾ROI,勾畫(huà)時(shí)盡量避開(kāi)腫瘤壞死囊變及瘤周水腫區(qū)域。如存在意見(jiàn)不同的靶區(qū)勾畫(huà)部分,將另請(qǐng)一位具有10 年以上乳腺M(fèi)RI 診斷經(jīng)驗(yàn)的高年資放射學(xué)專家(主任醫(yī)師)進(jìn)行商討后最終確定。

        ROI 勾畫(huà)完畢后,以分子分型是與非作為二分類指標(biāo)進(jìn)行特征參數(shù)提取(Luminal A型與非Luminal A型;Luminal B 型與非Luminal B 型;HER-2 過(guò)表達(dá)型與非HER-2 過(guò)表達(dá)型;TNBC 與非TNBC),共計(jì)提取1125個(gè)特征。首先對(duì)特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,使算法收斂更快,然后用最優(yōu)特征篩選器進(jìn)行特征降維,從原始特征中篩選出每組最相關(guān)特征參數(shù),最后基于MRI最優(yōu)特征結(jié)合邏輯回歸分類器建立二分類預(yù)測(cè)模型。

        1.4 免疫組化及分子分型判斷標(biāo)準(zhǔn)

        2015年St.Gallen國(guó)際乳腺會(huì)議[16]4種免疫組化指標(biāo)雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)、Ki-67的表達(dá)情況不同,將乳腺癌分為4種不同的分子亞型:Luminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型及TNBC。分型標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)表1。

        表1 乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Molecular classification criteria for breast cancer

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)及Fisher 確切概率法,計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示。本研究的計(jì)量資料有:年齡、紋理特征,符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多組間比較進(jìn)行方差分析(單因素ANOVA檢驗(yàn)),并取其中有意義的計(jì)量資料進(jìn)行事后多重比較;不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)M(P25,P75)表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),多組間比較行Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。對(duì)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理特征以Medcalc 軟件建立ROC 曲線,計(jì)算曲線下面積(area under the curve,AUC),確定截?cái)嘀担u(píng)價(jià)其對(duì)不同乳腺癌分子分型的鑒別診斷效能。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 患者臨床病理資料

        四種分子分型乳腺癌患者間年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病理學(xué)分型、MRI 強(qiáng)化情況及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

        表2 四種分子分型乳腺癌患者臨床資料Tab.2 Four molecular classification of breast cancer patients with clinical data

        2.2 特征提取及模型構(gòu)建

        將四種乳腺癌分子分型以二分類(Luminal A型/非Luminal A 型、Luminal B 型/非Luminal B 型、HER-2 過(guò)表達(dá)型/非HER-2 過(guò)表達(dá)型及TNBC/非TNBC)分組,經(jīng)過(guò)特征篩選降維,最終每組各篩選出5 個(gè)最優(yōu)特征(表3),其中包含有一階統(tǒng)計(jì)特征、形狀特征及紋理特征,本研究?jī)H對(duì)紋理特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

        圖1 乳腺癌動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI ROI示意圖。1A~1D分別為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、三陰性乳腺癌患者術(shù)前動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI T1WI壓脂軸位單層靶區(qū)勾畫(huà)示意,紅線范圍內(nèi)為病灶ROI。HER-2:人表皮生長(zhǎng)因子受體2; ROI:感興趣區(qū)。Fig.1 Breast cancer dynamic enhanced MRI ROI diagram.1A-1D are Luminal A type, Luminal B type, HER-2 overexpression type, triple negative breast cancer patients with preoperative MRI dynamic contrast-enhanced T1WI fat suppression axial single-layer target area delineation, the red line range is the ROI of lesion.HER-2: human epidermal growth factor receptor 2; ROI: region of interest.

        表3 經(jīng)篩選降維所得最優(yōu)特征參數(shù)名稱Tab.3 Optimal feature parameter names obtained by dimension reduction through screening

        基于MRI圖像特征參數(shù),使用邏輯回歸分類器構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,各模型的AUC 值、特異度、敏感度、準(zhǔn)確率見(jiàn)表4,四種模型中預(yù)測(cè)Luminal A 型乳腺癌效能最高,AUC為0.92。

        表4 基于MRI紋理特征各亞型分類模型的診斷效能Tab.4 Diagnostic efficacy of each subtype classification model based on MRI texture features

        2.3 MRI紋理特征診斷Luminal A型乳腺癌的價(jià)值

        在Luminal A 型組中有4 個(gè)紋理特征:灰度共生矩陣-逆差矩歸一化(wavelet-HL grey level co-occurrence matrix_inverse difference moment normalized, w-HL_glcm_Idmn)、相鄰灰度色差矩陣-對(duì)比度(wavelet-LL neighboring gray tone difference matrix contrast, w-LL_ngtdm_C)、三維灰度共生矩陣-聚類陰影(3D grey level co-occurrence matrix cluster shadow, 3D_glcm_CS)、三維相鄰灰度色差矩陣-強(qiáng)度(3D neighboring gray tonedifference matrix Strength, 3D ngtdm_S)。使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)Luminal A 型與非Luminal A 型組間4 個(gè)紋理特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)3D_ngtdm_S 在組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其他3 個(gè)MRI紋理特征的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        w-HL_glcm_Idmn、w-LL_ngtdm_C、3D_glcm_CS 診斷Luminal A 型乳腺癌的AUC 值分別為0.73、0.70 和0.75,其中3D_glcm_CS 的鑒別診斷效能最高,以3D_glcm_CS>0.439時(shí)診斷Luminal A型乳腺癌的敏感度為54.55%,特異度為90.62%,診斷效能的ROC 曲線見(jiàn)圖2A。

        圖2 管腔型乳腺癌中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理特征的ROC曲線。2A為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征參數(shù)鑒別Luminal A 型與非Luminal A 型乳腺癌的ROC曲線。2B 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征參數(shù)鑒別Luminal B型與非Luminal B 型乳腺癌的ROC 曲線。ROC:受試者工作特征;AUC:曲線下面積;w-HL_glcm_Idmn:灰度共生矩陣-逆差矩歸一化;w-LL_ngtdm_C:相鄰灰度色差矩陣-對(duì)比度;3D_glcm_CS:三維灰度共生矩陣-聚類陰影;o_glcm_CS:原始灰度共生矩陣-聚類陰影;w-LL_glcm_CS:低通濾波器-灰度共生矩陣-聚類陰影。Fig.2 ROC curve of texture features with statistically significant differences in luminal breast cancer.2A is the ROC curve of the characteristic parameters with statistically significant differences in differentiating Luminal A and non-Luminal A breast cancer.2B is the ROC curve of the characteristic parameters with statistically significant differences to identify Luminal B and non-Luminal B breast cancer.ROC:receiver operating characteristic; AUC: area under the curve;w-HL_glcm_Idmn: wavelet-HL grey level co-occurrence matrix_inverse difference moment normalized; w-LL_ngtdm_C: wavelet-LL neighboring gray tone difference matrix contrast; 3D_glcm_CS: 3D grey level co-occurrence matrix cluster shadow; o_glcm_CS: original gray level co-occurrence matrix cluster shadow; w-LL_glcm_CS: wavelet-LL grey level co-occurrence matrix cluster shade.

        2.4 MRI紋理特征診斷Luminal B型乳腺癌的價(jià)值

        在Luminal B型組間選出的5個(gè)特征中有3個(gè)紋理特征:原始灰度共生矩陣-聚類陰影(original gray level co-occurrence matrix cluster shadow, o_glcm_CS)、高通濾波器-灰度共生矩陣-聚類陰影(wavelet-HH grey level co-occurrence matrix cluster shade, w-HH_glcm_CS)、低通濾波器-灰度共生矩陣-聚類陰影(wavelet-LL grey level co-occurrence matrix cluster shade,w-LL_glcm_CS)。使 用Mann-WhitneyU檢 驗(yàn) 對(duì)Luminal B 型與非Luminal B 型2 組間3 個(gè) 紋理特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)w-HH_glcm_CS組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.315,P=0.189),o_glcm_CS、w-LL_glcm_CS 兩個(gè)紋理特征組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩者鑒別診斷Luminal B型乳腺癌亞型的AUC分別為0.65和0.65(圖2B),其中o_glcm_CS的鑒別診斷效能最高,以o_glcm_CS>0.169時(shí)診斷Luminal B型乳腺癌的敏感度為72.22%,特異度為64.10%。

        2.5 MRI紋理特征診斷HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的價(jià)值

        對(duì)HER-2 過(guò)表達(dá)型與非HER-2 過(guò)表達(dá)型2 組間5 個(gè)紋理特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)二維-灰度游程長(zhǎng)度矩陣-運(yùn)行熵(local binary pattern 2D gray level run length matrix run entropy,lbp-2D_glrlm_RE)、灰度區(qū)域大小矩陣-依存熵(sigma grey level size zone matrix dependent entropy, s_glszm_DE)、灰度依賴矩陣-小依賴低灰度級(jí)強(qiáng)調(diào)(3D grey level dependence matrix small dependent low gray level emphasis,3D_gldm_SDLGLE)、灰度區(qū)域大小矩陣-低灰度級(jí)區(qū)域強(qiáng)調(diào)(3D grey level size zone matrix low gray level zone emphasis, 3D_glszm_LGLZE)、三維灰度區(qū)域大小矩陣-小區(qū)域低灰度優(yōu)勢(shì)(3D grey level size zone matrix small area low gray level emphasis, 3D_glszm_SALGLE)的組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5),各特征鑒別診斷HER-2 過(guò)表達(dá)型乳腺癌亞型的診斷效能詳見(jiàn)表6,圖3A,其中3D_glszm_SALGLE 的鑒別診斷效能最高,3D_glszm_SALGLE≤-0.460時(shí)診斷HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的敏感度為92.86%,特異度為70.49%。

        圖3 HER-2過(guò)表達(dá)型及TNBC中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理特征的ROC曲線。3A:差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征參數(shù)鑒別HER-2 過(guò)表達(dá)型與非HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的ROC曲線。3B:差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征參數(shù)鑒別TNBC與非TNBC的ROC曲線。AUC:曲線下面積;HER-2:人表皮生長(zhǎng)因子受體2;TNBC:三陰性乳腺癌;ROC:受試者工作特征;lbp-2D_glrlm_RE:二維-灰度游程長(zhǎng)度矩陣-運(yùn)行熵;3D_gldm_SDLGLE:灰度依賴矩陣-小依賴低灰度級(jí)強(qiáng)調(diào);3D_glszm_LGLZE:灰度區(qū)域大小矩陣-低灰度級(jí)區(qū)域強(qiáng)調(diào);s_glszm_DE:灰度區(qū)域大小矩陣-依存熵;3D_glszm_SALGLE:三維灰度區(qū)域大小矩陣-小區(qū)域低灰度優(yōu)勢(shì);w-LH_ngtdm_B:高通濾波器-相鄰灰度色差矩陣。Fig.3 ROC curve of texture features with statistically significant differences between HER-2 overexpression and TNBC.3A is the ROC curve of the characteristic parameters with statistically significant differences in identifying HER-2 overexpressing and non- HER-2 overexpressing breast cancer.3B is the ROC curve of the characteristic parameters with statistically significant differences to identify TNBC and non-TNBC.AUC: area under the curve; HER-2: human epidermal growth factor receptor 2; TNBC: triple negative breast cancer; ROC: receiver operating characteristic.lbp-2D_glrlm_RE: local binary pattern 2D gray level run length matrix run entropy; 3D_gldm_SDLGLE: 3D grey level dependence matrix small dependent low gray level emphasis; 3D_glszm_LGLZE: 3D grey level size zone matrix low gray level zone emphasis; s_glszm_DE: sigma grey level size zone matrix dependent entropy; 3D_glszm_SALGLE: 3D grey level size zone matrix small area low gray level emphasis; w-LH_ngtdm_B: wavelet LH neighbouring gray tone difference matrix busyness.

        表5 HER-2過(guò)表達(dá)型與非HER-2過(guò)表達(dá)型組間紋理特征比較分析Tab.5 Comparative analysis of texture features between HER-2 overexpression and non- HER-2 overexpression groups

        表6 紋理特征鑒別HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌的診斷效能Tab.6 Diagnostic efficacy of texture features in the identification of HER-2 overexpressing breast cancer

        2.6 MRI紋理特征診斷三陰性乳腺癌的價(jià)值

        在三陰性乳腺癌組中有4個(gè)紋理特征:高通濾波器-相鄰灰度色差矩陣(wavelet LH neighbouring gray tone difference matrix busyness, w-LH_ngtdm_B)、灰度游程長(zhǎng)度矩陣-長(zhǎng)運(yùn)行強(qiáng)度(wavelet-HH gray level run lngth matrix long run emphasis,w-HH_glrlm_LRE)、灰度游程長(zhǎng)度矩陣-運(yùn)行方差(wavelet-HH gray level run lngth matrix run variance, w-HH_glrlm_RV)、灰度區(qū)域大小矩陣-小區(qū)域強(qiáng)調(diào)(wavelet-HH grey level size zone matrix small area emphasis, w-HH_glszm_SAE)。對(duì)TNBC 與非TNBC 組間4 個(gè)紋理特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)組間w-LH_ngtdm_B 的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其鑒別診斷TNBC的診斷效能見(jiàn)圖3B,AUC為0.65,以w-LH_ngtdm_B>-0.255 時(shí)診斷TNBC 的敏感度為92.86%,特異度為39.34%。

        3 討論

        本研究使用回顧性方法評(píng)估了乳腺癌MRI圖像紋理特征在術(shù)前鑒別乳腺癌分子分型中的價(jià)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)三個(gè)紋理特征在Luminal A型與非Luminal A型組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩個(gè)紋理特征在Luminal B型與非Luminal B 型組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,五個(gè)紋理特征在HER-2過(guò)表達(dá)型與非HER-2過(guò)表達(dá)型組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,僅一個(gè)紋理特征在TNBC與非TNBC組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外,基于MRI圖像特征參數(shù)所建立的Luminal A 型、Luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、TNBC的預(yù)測(cè)模型AUC值分別為0.92、0.83、0.83、0.72。研究表明,部分紋理特征在鑒別乳腺癌分子分型時(shí)具有顯著差異,其中HER-2過(guò)表達(dá)型的多個(gè)MRI紋理特征明顯有別于非HER-2過(guò)表達(dá)型組,說(shuō)明MRI紋理分析對(duì)HER-2過(guò)表達(dá)型與非HER-2過(guò)表達(dá)型的分類具有一定提示意義,這與BRAMAN等[17]的研究結(jié)果相似。通過(guò)特征篩選降維構(gòu)建的基于邏輯回歸的二分類模型中,鑒別管腔A型與非管腔A型乳腺癌組診斷效能最高、AUC為0.92,這一結(jié)果與SUTTON等[18]的發(fā)現(xiàn)一致,筆者今后也將收集更多樣本數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證模型。由于HER-2過(guò)表達(dá)型乳腺癌治療方案與其他分型截然不同,其預(yù)后較管腔型乳腺癌差,通常通過(guò)分子靶向聯(lián)合化療進(jìn)行,TNBC 惡性程度最高,需行新輔助化療。因此,這一研究結(jié)果可以支持及幫助臨床分型診斷及選擇治療方案,為臨床醫(yī)生術(shù)前決策提供一定的理論參考依據(jù)。

        3.1 不同分子分型乳腺癌患者的一般資料

        乳腺癌作為一種高度異質(zhì)性的腫瘤,其分子分型與患者的預(yù)后及臨床治療方案密切相關(guān)[19-20]。隨著基因組學(xué)的發(fā)展,以往僅關(guān)注形態(tài)學(xué)的組織病理學(xué)診斷越來(lái)越無(wú)法滿足臨床診療需求,需根據(jù)免疫組化結(jié)果進(jìn)行腫瘤的分子分型。PEROU等[21]的研究顯示,管腔A型乳腺癌的發(fā)病率在四種分子亞型中最高,與SUN等[22]和TSAI等[23]的研究結(jié)果一致。本研究對(duì)75例乳腺癌患者的病理資料進(jìn)行分析,結(jié)果顯示Luminal A 型約14.7%、Luminal B 型約48.0%、HER-2 過(guò)表達(dá)型約18.7%、三陰性乳腺癌約18.7%,其中Luminal B 型占比最高,這與黃峻琳等[24]的研究一致。其原因在于本研究采用的分型標(biāo)準(zhǔn),將PR高表達(dá)(≥20%)作為管腔A型的分型條件,而不滿足上述條件的管腔型乳腺癌均認(rèn)為是管腔B型。

        本研究中,各分子亞型乳腺癌患者間年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的分布差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與SHENG 等[25]的研究結(jié)果一致。郭俊字等[26]、汪玲等[27]研究卻發(fā)現(xiàn)不同分子分型在年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究得到的結(jié)果不同,可能與研究對(duì)象的選擇、樣本量大小及組間數(shù)據(jù)是否均衡有關(guān)。

        3.2 特征篩選與模型構(gòu)建

        乳腺M(fèi)RI 可產(chǎn)生大量的圖像數(shù)據(jù),近些年,許多學(xué)者利用MRI 圖像勾畫(huà)乳腺疾病的ROI 并提取特征,通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)所提取的部分紋理特征在鑒別乳腺病變的良惡性[28-29]、預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)[30]等方面具有較高的價(jià)值。本研究則是通過(guò)MRI 圖像紋理特征來(lái)術(shù)前預(yù)判乳腺癌分子分型,因?yàn)槿橄侔┑姆肿觼喰图捌涓弋愘|(zhì)性是目前研究證明影響治療和預(yù)后的重要因素,因而本研究更具有現(xiàn)實(shí)的臨床意義。既往國(guó)內(nèi)一些學(xué)者[31]利用T2WI 壓脂平掃圖像進(jìn)行腫瘤分割并提取紋理特征,而DCE-MRI圖像蘊(yùn)含著更多病灶血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)信息,本研究較既往一些研究更嚴(yán)謹(jǐn)、完善,勾畫(huà)了乳腺腫塊強(qiáng)化最明顯的最大層面ROI,更深度挖掘的病灶的內(nèi)部異質(zhì)性。

        紋理分析利用計(jì)算機(jī)視覺(jué),盡可能地從原始圖像中提取紋理特征進(jìn)行量化以供算法和模型使用[32]。現(xiàn)在各類軟件所提取的特征數(shù)量眾多,導(dǎo)致模型過(guò)度擬合,所以需要通過(guò)降維篩選出最優(yōu)特征參數(shù),便于解釋與研究。特征選擇主要是為了降維以減少特征數(shù)量,加強(qiáng)模型泛化能力,減少過(guò)度擬合,同時(shí)增加對(duì)特征和特征值之間的理解。目前研究中對(duì)于特征選擇應(yīng)用較多的有LASSO 算法、方差閾值篩選器、迭代篩選特征、最小冗余最大相關(guān)算法、最優(yōu)特征篩選等[33-34]。本研究選擇的特征降維手段是用最優(yōu)特征篩選器進(jìn)行降維,最優(yōu)特征篩選器是通過(guò)統(tǒng)計(jì)方法篩選出對(duì)分類重要的特征。其內(nèi)置的評(píng)價(jià)準(zhǔn)則有χ2檢驗(yàn)、樣本方差F值及離散類別交互信息,可以配置特征選擇的評(píng)價(jià)準(zhǔn)則,以及需要保留的特征維數(shù)。

        本研究采用的邏輯回歸是一種分類算法,其功能是提供一個(gè)回歸分類預(yù)測(cè)模型,根據(jù)輸入的樣本特征向量預(yù)測(cè)樣本所屬類別的概率,并估計(jì)每個(gè)自變量的權(quán)重,同時(shí)邏輯回歸模型還可以結(jié)合特征對(duì)應(yīng)的權(quán)值,分析單一因素對(duì)某一事件發(fā)生的影響因素。具有快速高效、模型可解釋性強(qiáng)及其結(jié)果具備概率意義、可擴(kuò)展性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。

        3.3 MRI紋理特征預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型

        隨著技術(shù)的發(fā)展,以紋理分析、放射組學(xué)、深度學(xué)習(xí)為代表的多種計(jì)算機(jī)輔助診斷方法在醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮著重要作用[35]。現(xiàn)有紋理分析研究多采用MRI圖像,也有部分學(xué)者采用DCE-MRI定量參數(shù)圖、DWI、ADC圖等進(jìn)行分析,不同研究選用的紋理參數(shù)不盡相同,各個(gè)研究得出的紋理參數(shù)與腫瘤分子亞型間的關(guān)系也不盡相同??傮w來(lái)說(shuō),既往研究已發(fā)現(xiàn)了與乳腺癌亞型相關(guān)的MRI紋理特征。如薛珂等[36]研究發(fā)現(xiàn)基于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI紋理分析是潛在評(píng)估乳腺癌異質(zhì)性的一種方法,紋理特征能夠很好地區(qū)分HR 陽(yáng)性與HR 陰性型乳腺癌;HOLLI-HELENIUS 等[37]使用TA 軟件MaZda 從每個(gè)腫瘤T1WI抑脂增強(qiáng)前后的MR圖像中提取基于共生矩陣的紋理特征,結(jié)果得到了區(qū)分Luminal A型和Luminal B型最具鑒別性的2個(gè)紋理參數(shù)是總熵和總方差。

        本研究在對(duì)不同分型乳腺癌進(jìn)行兩組間比較時(shí)發(fā)現(xiàn),TNBC與非TNBC組間只有1個(gè)MRI紋理特征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即紋理分析對(duì)鑒別TNBC 可能存在一定局限性。XIE 等[38]基于定量ADC 圖和DCE 半定量圖發(fā)現(xiàn)部分紋理參數(shù)在不同亞型乳腺癌組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,在鑒別TNBC 和Luminal A 型、和HER-2 陽(yáng)性癌、和非TNBC 的AUC 分別為0.71、0.76、0.68,紋理分析在鑒別TNBC 時(shí)表現(xiàn)欠佳,這與本研究結(jié)果一致。BRAMAN 等[17]、GRIMM 等[39]研 究發(fā)現(xiàn)HER-2 過(guò) 表達(dá)型乳腺癌與常規(guī)增強(qiáng)乳腺M(fèi)RI 半自動(dòng)提取的特征相關(guān)。馬曉雯[40]對(duì)乳腺DCE-MRI 圖像進(jìn)行影像組學(xué)特征的提取及分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HER-2 過(guò)表達(dá)與非HER-2 過(guò)表達(dá)組間最優(yōu)特征最多,然后基于這些影像參數(shù)構(gòu)建模型得到鑒別HER-2 過(guò)表達(dá)和非HER-2 過(guò)表達(dá)的效能最高AUC為0.66,此結(jié)果與本研究不盡相同。與之前研究相反,WU等[41]對(duì)乳腺癌患者的MRI圖像行紋理分析,發(fā)現(xiàn)在Luminal A 型與非Luminal A 型、Luminal B型與非Luminal B型、TNBC與非TNBC組間均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的紋理特征,且三組分子亞型分類診斷模型的AUC分別為0.71、0.67、0.66,此結(jié)果與本研究及SUTTON等[18]發(fā)現(xiàn)一致。

        本文利用邏輯回歸基于MRI 紋理參數(shù)建立分類模型,在不同分子分型乳腺癌中達(dá)到了較好的鑒別效果,鑒別Luminal A 型和非Luminal A 型時(shí)表現(xiàn)最佳(AUC 達(dá)0.92),但鑒別TNBC 和非TNBC 效果欠佳(AUC為0.72),本研究與WU等[41]研究一致。本研究與既往相似研究結(jié)果不盡相同,筆者認(rèn)為這可能與患者的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)技術(shù)設(shè)計(jì)等有關(guān),需要在相同的條件下使用動(dòng)態(tài)分析進(jìn)一步驗(yàn)證。

        以上結(jié)果均提示,紋理分析已日趨顯示其臨床應(yīng)用價(jià)值,本研究MRI紋理分析在鑒別乳腺癌分子亞型方面具有一定價(jià)值,一些紋理特征可能成為潛在影像標(biāo)志物,為臨床提供相應(yīng)的參考價(jià)值。

        3.4 局限性

        本研究仍有一些不足之處:(1)由于非腫塊型乳腺癌病灶難以準(zhǔn)確勾畫(huà)ROI邊界,因此本研究?jī)H納入腫塊型病變,可能存在數(shù)據(jù)偏倚;(2)本研究為單中心、小樣本回顧性研究,樣本量較小,有些分子亞型乳腺癌的病例數(shù)較少,組間數(shù)據(jù)平衡性欠佳,在今后研究中有待收集更多樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證;(3)腫瘤ROI均為放射科醫(yī)師手動(dòng)勾畫(huà),可能存在一定的偏差。

        4 結(jié)論

        綜上所述,基于DCE-MRI紋理分析可實(shí)現(xiàn)術(shù)前較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型,基于MRI紋理特征構(gòu)建的邏輯回歸模型在乳腺癌分子分型中有較好的診斷效能,為臨床醫(yī)生術(shù)前指導(dǎo)治療及預(yù)后評(píng)估提供一定的理論參考依據(jù)。

        作者利益沖突聲明:全部作者均聲明無(wú)利益沖突。

        作者貢獻(xiàn)聲明:張婷婷設(shè)計(jì)本研究的方案,對(duì)稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改;林倩起草和撰寫(xiě)稿件,獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù);陳愛(ài)華獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù),對(duì)稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改;張婷婷獲得了北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)睿影基金項(xiàng)目資助;全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿,同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé),確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。

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