翟曉陽,任進(jìn)發(fā),程思佳,毛珂,董亞寧,韓東明
作者單位:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院核磁共振科,新鄉(xiāng) 453100
膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦部腫瘤,其主要累及成人,惡性率為80%[1-2]。惡性膠質(zhì)瘤會(huì)直接影響患者的生活質(zhì)量和認(rèn)知功能障礙,其術(shù)后臨床結(jié)局往往不佳[3]。目前膠質(zhì)瘤患者標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為最大范圍地進(jìn)行切除,然后聯(lián)合放療和/或同時(shí)使用替莫唑胺化療[4]。盡管進(jìn)行了積極的治療,患者的術(shù)后仍然很差,其中位總生存期(overall survival, OS)為29.6 個(gè)月,五年生存率為7.2%[5-6]。在常規(guī)的MRI 圖像上膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或治療等相關(guān)反應(yīng)表現(xiàn)相似,很難通過常規(guī)的圖像將兩者區(qū)分開來。雖然隨時(shí)間推移的連續(xù)成像可以嘗試區(qū)分假性進(jìn)展和真正的腫瘤復(fù)發(fā),但這種明確區(qū)分通常需要數(shù)月的時(shí)間,通常會(huì)導(dǎo)致患者治療不足或過度治療的風(fēng)險(xiǎn),因此發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)對患者的預(yù)后治療方案的制訂和生存質(zhì)量的提高非常重要。
影像組學(xué)是醫(yī)學(xué)影像和計(jì)算機(jī)領(lǐng)域相結(jié)合的新興交叉學(xué)科,通過更加全面地描述感興趣區(qū)(region of interest, ROI)內(nèi)的信息,可以捕捉遠(yuǎn)超肉眼觀察到的圖像信息,這些特征能夠更好地反映腫瘤的異質(zhì)性。在最近研究中顯示,使用這些特征,特別是結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法后在預(yù)測膠質(zhì)瘤O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA-methyltransferase,MGMT)啟動(dòng)子甲基化[7]、異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)突變狀態(tài)[8-9]、腫瘤分級[10]的診斷性能和預(yù)測患者的預(yù)后效果[11]方面顯示出了很有前景的可行性。這些研究聚焦于腫瘤的實(shí)體成分[12],而且忽略了周圍環(huán)境對疾病本身的影響,同時(shí)模型的效能仍有提升空間[13],并且缺乏對術(shù)后較長生存期的探討。在這項(xiàng)研究中,我們計(jì)劃提取來自瘤周水腫區(qū)域(edema region, ED)和術(shù)前瘤內(nèi)增強(qiáng)區(qū)域(preoperative enhancement region, POE)的影像組學(xué)特征,建立預(yù)測膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型,并研究其與術(shù)后生存期之間的關(guān)系。
2018年1月至2022年4月,回顧性分析新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院120例經(jīng)病理證實(shí)的原發(fā)性膠質(zhì)瘤患者病例。此外,所有數(shù)據(jù)在處理前都進(jìn)行了脫敏處理,所有患者個(gè)人信息都經(jīng)過去識別化和匿名化處理。本研究遵守《赫爾辛基宣言》,經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),免除受試者知情同意,批準(zhǔn)文號:EC-023-073。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后病理證實(shí)為膠質(zhì)瘤的患者;(2)術(shù)前一周內(nèi)行常規(guī)MRI 檢查,包括T2WI、對比增強(qiáng)(contrast-enhanced, CE)T1WI和T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2 fluid attenuated inversion recovery, T2-FLAIR)序列掃描,掃描參數(shù)見表1;(3)術(shù)后替莫唑胺和同步放化療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)后缺乏規(guī)范的治療方案;(2)圖像運(yùn)動(dòng)偽影較大或圖像質(zhì)量差;(3)缺乏術(shù)后完整的臨床影像學(xué)檢查;(4)無術(shù)后影像學(xué)隨訪或隨訪丟失。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)最終120名患者納入原始隊(duì)列中,并且收集了這些患者的臨床資料和病理結(jié)果。
表1 機(jī)器掃描參數(shù)Tab.1 The parameters of machine scanning
根據(jù)二次手術(shù)病理結(jié)果或者神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評價(jià)(Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO)標(biāo)準(zhǔn)[14],真性進(jìn)展或者復(fù)發(fā)定義:(1)至少兩次間隔≥4 周的連續(xù)影像學(xué)檢查,兩次掃描的結(jié)果均顯示病灶直徑乘積之和增加≥25%;(2)隨訪MR 圖像內(nèi)有新的或增大的強(qiáng)化。
63名患者被定義為復(fù)發(fā)/進(jìn)展,57名患者被定義為治療相關(guān)反應(yīng)。所有患者的隨訪主要為復(fù)診和電話方式,末次隨訪時(shí)間為2023 年5 月13 日。生存時(shí)間的起點(diǎn)是患者首次入院MRI確診為膠質(zhì)瘤的日期,終止日期是死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間?;颊叩呐R床資料納入到研究中,包括性別、年齡、WHO分級、IDH狀態(tài)、Ki-67 表達(dá)水平、1p/19q 和MGMT 甲基化狀態(tài)。為了評價(jià)Ki-67的表達(dá)程度,我們將截?cái)嘀笖?shù)設(shè)為20%,<20%表示低表達(dá),≥20%表示高表達(dá),詳見表2。
研究流程包括ROI勾畫、圖像預(yù)處理、特征提取、特征選擇和影像組學(xué)模型構(gòu)建。兩名影像科醫(yī)師(3 年診斷經(jīng)驗(yàn)的住院醫(yī)師)獨(dú)立勾畫所有的圖像,并在勾畫完成后時(shí)隔一個(gè)月再次勾畫,同時(shí)由第三位有30 年臨床診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師重新審查圖像,與兩名醫(yī)師結(jié)果不一致時(shí),三人商議重新確定圖像ROI。為保證ROI 的可重復(fù)性,隨機(jī)抽取30 例患者,由不同的放射科醫(yī)生進(jìn)行兩次ROI分割,然后計(jì)算兩醫(yī)師各自提取特征之間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)。所有的ROI包含POE和ED,均使用ITK-SNAP 軟件手動(dòng)勾畫?;颊叩腡2WI和CE-T1WI 圖像納入研究,并轉(zhuǎn)化為NIFTI 格式。使用剛性和仿射變換將T2WI配準(zhǔn)到相應(yīng)的CE-T1WI,并且通過N4偏置場校驗(yàn)。接著將體素重采樣為1 mm×1 mm×1 mm,然后用最近鄰插值將灰度數(shù)據(jù)離散化25 個(gè)bin 值寬度。所有特征提取在Python 3.9 版本使用Pyradiomics包上完成。為了獲取高通量特征,本研究采取了非線性強(qiáng)度在圖像體素(平方、平方根、對數(shù)和指數(shù))上進(jìn)行變換;高斯拉普拉斯濾波器sigma值為1、2、3、4、5;對一階統(tǒng)計(jì)和紋理特征進(jìn)行了8種小波變換算法(分別為LLL、LLH、LHL、LHH、HLL、HLH、HHL和HHH)。
在對數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理后,為了減少冗余特征和不相干特征對結(jié)果的影響,同時(shí)提高模型的精準(zhǔn)度,我們對特征進(jìn)行了篩選。首先通過組內(nèi)相關(guān)系數(shù)法分析了特征之間的相關(guān)性,閾值設(shè)置為0.75,其中大于0.75的特征納入下一步分析。然后使用方差分析檢驗(yàn)復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組之間的差異性,P<0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其特征納入后續(xù)分析。接著采用Spearman相關(guān)分析計(jì)算特征之間的相關(guān)系數(shù),評價(jià)特征間的多重共線性。如果一對特征的系數(shù)值≥0.9 或≤-0.9,則只保留診斷性能較好的特征。最后通過最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator regression, LASSO)回歸并選擇最小lamda 值剔除回歸系數(shù)為零的冗余特征,見圖1、2。
圖1 最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)特征選擇圖。圖2 選擇最小lambda作為閾值的特征選擇圖。MSE:均方誤差。Fig.1 The least absolute shrinkage and selection operator (LASSO)feature selection plot.Fig.2 Feature selection plot for selecting the minimum lambda as the threshold.MSE: mean squared error.
影像組學(xué)特征分別從POE和ED得到了5264個(gè)特征,為了確保特征的可重復(fù)性,采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)選擇了615 個(gè)與復(fù)發(fā)結(jié)果顯著相關(guān)的特征。然后使用Spearman相關(guān)性分析檢測了特征之間的相關(guān)性,最終留下了191 個(gè)特征。最后通過LASSO 回歸選擇最小lambda 值得到了15 個(gè)特征。這些特征類包括firstorder 特 征(n=3, 20.00%)、GLSZM(n=6,40.00%)、GLRLM(n=1, 6.67%)、GLDM(n=1, 6.67%)和GLCM(n=4, 26.67%)組成,見圖3。
圖3 特征的權(quán)重。ED:水腫區(qū)域;CE-T1WI:T1 對比增強(qiáng)加權(quán)圖像;POE:術(shù)前瘤內(nèi)增強(qiáng)區(qū)域。Fig.3 Weightings of features.ED: edema region; CE-T1WI: contrast-enhanced T1-weighted image; POE: preoperative enhancement region.
我們使用Python 3.70 中的scikit-learn 包進(jìn)行了模型構(gòu)建和評估。根據(jù)7∶3 的比例隨機(jī)把患者劃分為訓(xùn)練集和測試集,其中訓(xùn)練集納入84人、測試集36 人。采用邏輯回歸(logistic regression,LR)模型,最終篩選的特征納入模型當(dāng)中,采用網(wǎng)格搜索和5折交叉驗(yàn)證的方法篩選出最優(yōu)的擬合模型,并在測試集中檢驗(yàn)?zāi)P偷男堋=⑷N不同的LR模型,包括只含有POE、POE+ED和含有臨床指標(biāo)加POE、ED的融合模型。為了評估患者的生存情況,我們建立了包含IDH、影像組學(xué)評分(Rad-score)和復(fù)發(fā)狀態(tài)的COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸諾模圖。根據(jù)Rad-score評分的均值把患者分為低危組(<均值)和高危組(≥均值),根據(jù)IDH 狀態(tài)分為IDH 野生型組和IDH 突變型組,根據(jù)復(fù)發(fā)情況分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組,分別在訓(xùn)練集和測試集中對患者的生存率進(jìn)行Kaplan-Meier(KM)分析。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線、校準(zhǔn)曲線和決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)展示模型的預(yù)測能力。計(jì)算POE、ED加POE和融合模型的診斷指標(biāo),包括曲線下面積(area under the curve, AUC)、95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)、特異度、敏感度和準(zhǔn)確度。Rad-score計(jì)算公式如下:
使用R 軟件(R version 4.3.0)和Python(3.7.12)平臺(tái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)確定連續(xù)變量的正態(tài)或非正態(tài)分布。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Student'st檢驗(yàn)比較組間差異。使用卡方檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)來比較分類變量之間差異性。采用Spearman 相關(guān)分析計(jì)算最終選定特征之間的相關(guān)系數(shù),見圖4。利用ROC曲線評估模型的診斷性能,并計(jì)算AUC來估計(jì)預(yù)測模型的判別性能。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平均為雙尾,P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖4 最終選擇特征之間的相關(guān)性熱圖。Fig.4 Correlation heatmap in the final selcetion of features.
該研究包括120名患者,其中男57例(47.5%),女63 例(52.5%),平均年齡為53.81 歲,平均生存時(shí)間為20.04個(gè)月,中位生存時(shí)間為15.50個(gè)月。根據(jù)RANO診斷標(biāo)準(zhǔn)或病理結(jié)果,術(shù)后復(fù)發(fā)患者63例(52.5%),未復(fù)發(fā)患者57例(47.5%)。復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組性別和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入的臨床指標(biāo)中WHO 分級、1p/19q、TP53、ATRX、Ki-67和CD34等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中IDH狀態(tài)在復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。所有患者的臨床資料見表2。
把最終得到影像組學(xué)特征納入到LR 模型當(dāng)中后,測試集中三種模型(POE、POE+ED 和融合模型)的AUC 分別為0.859、0.866 和0.897,見圖5。訓(xùn)練集中三種模型的AUC 分別為0.905、0.925 和0.923,其他指標(biāo)詳情見表3。通過對三種模型的結(jié)果對比發(fā)現(xiàn),融合模型對膠質(zhì)瘤術(shù)后的預(yù)測效果最好,在訓(xùn)練集和測試集中AUC 分別為0.923 和0.897。測試集的校準(zhǔn)曲線顯示,所有的模型擬合程度都比較好,見圖6。DCA 表明,當(dāng)閾值概率超過0.24 時(shí),3 個(gè)模型都有利于診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā),表明基于影像組學(xué)的模型可以用于臨床,并使患者受益,見圖7。
圖5 測試集中不同模型之間的受試者工作特征曲線。AUC:曲線下面積。Fig.5 Receiver operating characteristic curves of different models in test sets.AUC: area under the curve.
圖6 測試集不同模型的校準(zhǔn)曲線。Fig.6 Calibration curve of different models in test sets.
圖7 測試集不同模型的臨床決策曲線。Fig.7 Clinical decision curve of different models in test sets.
表3 不同模型之間的效能Tab.3 The performance in different models
COX回歸分析顯示IDH野生型是影響生存的危險(xiǎn)因素[風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio, HR)=0.79,95%CI:0.50~1.30];高Rad-score 是影響生存的危險(xiǎn)因素(HR=1.40,95%CI:0.66~2.80);術(shù)后復(fù)發(fā)是影響生存的危險(xiǎn)因素(HR=0.82,95%CI:0.46~1.50),見表4。通過COX 回歸分析諾模圖顯示,在全部膠質(zhì)瘤患者中,三年生存率為17.5%,五年生存率為2.5%,見圖8。KM 生存曲線分析顯示在測試集中IDH 突變型比IDH 野生型的生存情況較好;復(fù)發(fā)組的生存情況要低于未復(fù)發(fā)組;根據(jù)Rad-score進(jìn)行分組顯示高危組的生存情況要差于低危組的生存情況,但3個(gè)分組之間生存情況并未顯示出差異,見圖9。
圖8 生存時(shí)間諾模圖。IDH:異檸檬酸脫氫酶,1代表突變型,0代表野生型;label:復(fù)發(fā)狀態(tài),1代表復(fù)發(fā),0代表未復(fù)發(fā);Rad_score:影像組學(xué)評分。Fig.8 Nomogram for predicting survival time.IDH: isocitrate dehydrogenase, 1 for mutant type, 0 for wild type; label: relapse status, 1 for recurrence, 0 for no recurrence; Rad _ score: Radiomics score.
圖9 訓(xùn)練集和測試集不同分組的Kaplan-Meier分析。Fig.9 Kaplan-Meier analysis of different group in train and test sets.
表4 多因素COX回歸分析Tab.4 Multifactorial COX regression analysis
影像組學(xué)的概念由Lambin 在2012 年提出[15],通過自動(dòng)化算法從選定的ROI提取大量圖像信息,進(jìn)而捕獲腫瘤組織中的有效生物學(xué)信息。在這項(xiàng)研究中我們采用了來自于POE 和ED 的多參數(shù)影像組學(xué)特征對膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測,經(jīng)過特征降維得到了15個(gè)影像組學(xué)特征,同時(shí)結(jié)合臨床變量,納入LR模型中的綜合模型取得最佳效能,其測試集AUC為0.897。DCA顯示當(dāng)閾值大于0.24時(shí),所有的模型均能展示出良好的臨床實(shí)用性。本研究使用KM分析對患者生存期進(jìn)行初了步的探討,在復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)組、IDH 突變與野生型組和Rad-score 高危和低危組之間展示出了一定程度的差異。
先前學(xué)者的結(jié)果顯示[16],通過捕捉瘤內(nèi)的特征驗(yàn)證了影像組學(xué)可以作為預(yù)測患者無病生存期的重要工具。之前的研究通過對腫瘤內(nèi)部定量參數(shù)的測量,驗(yàn)證了瘤內(nèi)特征可以對膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)狀態(tài)進(jìn)行鑒別[17]。最近有研究使用了ED 作為ROI 對膠質(zhì)瘤患者的生存情況進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示ED 的特征對生存期的預(yù)測有較好的性能[18]。在我們的研究中綜合納入POE 和ED 的影像組特征對術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測,并且顯示出了較好的診斷效果,其測試集AUC 為0.866。
先前研究顯示膠質(zhì)瘤內(nèi)部呈現(xiàn)不同程度的細(xì)胞異質(zhì)性,其中腫瘤內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長,此外對治療具有高抵抗性的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞很難被徹底清除,進(jìn)而會(huì)產(chǎn)生新的腫瘤細(xì)胞[19]。同樣的,瘤內(nèi)異質(zhì)性還會(huì)影響腫瘤的進(jìn)展和對治療的相關(guān)反應(yīng)[20-21]。在之前的研究中這種腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性已經(jīng)初步被定量參數(shù)表示,例如擴(kuò)散峰度成像[17]、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像[22]等,但空間上的豐富信息通常被丟棄。在本研究中通過影像組學(xué)的方法捕捉瘤內(nèi)的生物信息,其中包含了空間信息,并且展現(xiàn)出了較好的效果,在瘤內(nèi)模型的AUC為0.859。
ED 是膠質(zhì)瘤常見的影像表現(xiàn),在圖像上表現(xiàn)為高信號區(qū)域。腫瘤細(xì)胞表達(dá)過多的血管內(nèi)皮生長因子會(huì)促進(jìn)新生的毛細(xì)血管,使血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接遭到破壞,細(xì)胞間隙增大導(dǎo)致血漿、腫瘤細(xì)胞等從異常腫瘤毛細(xì)血管滲出,因此ED 可能含有浸潤性腫瘤細(xì)胞[23-24]。此外,膠質(zhì)瘤術(shù)后ED是術(shù)后一個(gè)高發(fā)的部位,大約90%的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在這里[25]。之前文獻(xiàn)表明ED 中不同細(xì)胞間的相互作用會(huì)導(dǎo)致組織缺氧、血管生成和腫瘤浸潤,而這些都使得術(shù)后患者的生存率低下[26]。另外,當(dāng)手術(shù)切除范圍大于增強(qiáng)范圍時(shí),腫瘤的額外切除均能提高OS[27],這表明ED可能含有對診斷有意義的生物學(xué)信息。因此我們將ED納入ROI,并且在結(jié)合瘤內(nèi)區(qū)域特征后模型效能得到明顯提升。
在本研究最終選定的特征中,基于形狀特征統(tǒng)計(jì)了ROI 的幾何特征。之前的研究顯示一些基于圖像的典型形狀特征對鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死有一定的幫助[28-29],這與本研究采取的特征相似,都從圖像上對腫瘤進(jìn)行描述,表明了紋理特征對于疾病診斷的可行性。本研究臨床資料分析顯示,年齡、性別等臨床指標(biāo)在復(fù)發(fā)與相關(guān)性反應(yīng)之間均無顯著差異。而IDH 狀態(tài)顯示出與膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性。之前的研究顯示不同IDH 狀態(tài)的腫瘤生物學(xué)行為不同,IDH 野生型的彌漫性星形細(xì)胞瘤有著更高的向高級別膠質(zhì)瘤惡性轉(zhuǎn)化的潛力[30],并且兩者預(yù)后及對術(shù)后化療的敏感度不同,IDH 突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤預(yù)后更好并對化療藥物替莫唑胺的敏感度更高[31],因此納入IDH 的狀態(tài)可以增加對復(fù)發(fā)的預(yù)測能力,在我們的分析中IDH突變型的患者生存時(shí)間普遍長于IDH 野生型的患者,這與IDH 突變型對化療敏感的研究結(jié)果相一致。
本研究仍然存在一些局限性:(1)本研究不同分組之間KM分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)并沒有顯示出明顯的差異,這可能跟我們的樣本本身存在選擇性差異有關(guān),因此我們?nèi)孕枰髽颖竞投嘀行牡臄?shù)據(jù)去驗(yàn)證本研究的結(jié)果。(2)MGMT 的甲基化狀態(tài)沒有顯示出組間差異性,但不同狀態(tài)MGMT對放化療的敏感度不同,因此以后需要對此擴(kuò)大MGMT 患者的樣本量,進(jìn)一步分析不同的狀態(tài)MGMT 是否會(huì)影響患者的復(fù)發(fā)和術(shù)后狀態(tài)。(3)機(jī)器學(xué)預(yù)測的最終結(jié)果仍有提升的空間,因此更改算法,例如采用深度學(xué)習(xí)技術(shù),和納入更多的臨床變量對模型效能可能會(huì)有一定的提升。
綜上所述,本文使用來自于ED 和POE 的多參數(shù)影像組學(xué)特征,結(jié)合臨床特征建立的LR 模型展現(xiàn)了術(shù)前預(yù)測膠質(zhì)瘤患者術(shù)后狀態(tài)的可能性,并且使用根據(jù)影像組學(xué)特征計(jì)算的Rad-score 對患者的生存狀態(tài)進(jìn)行了初步評估,基于MRI的影像組學(xué)預(yù)測膠質(zhì)瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)有較好的效果,并且可以初步評估術(shù)后生存期。
作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:韓東明設(shè)計(jì)本研究的方案,對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改;翟曉陽設(shè)計(jì)本研究的方案,起草和撰寫稿件,獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù);任進(jìn)發(fā)設(shè)計(jì)本研究的方案,獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù),對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改;程思佳、毛珂、董亞寧獲取和分析本研究的數(shù)據(jù),對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改;全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿,同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé),確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。