王文

帕博利珠單抗常作為免疫治療藥物用于肺癌的治療,而這類(lèi)藥物導(dǎo)致的心臟毒性是最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一[1],筆者報(bào)道與帕博利珠單抗治療相關(guān)的心肌炎及心電圖改變一例。

患者女性,26歲,因外院確診肺癌收住入院,既往無(wú)心臟病、自身免疫性疾病史,行心電圖(圖1)及心臟超聲檢查均未見(jiàn)明顯異常。隨后行注射紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)＋順鉑化療,并結(jié)合帕博利珠單抗治療,患者病情穩(wěn)定隨即出院。1個(gè)月后復(fù)查及再次治療入院,行紫杉醇＋卡鉑,并結(jié)合帕博利珠單抗治療,同日生化見(jiàn)表1。有關(guān)酶指標(biāo)異常。給予多烯磷脂酰膽堿酯注射液及雙環(huán)醇片護(hù)肝治療。入院第3天心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速(心室率:104次/分),生化檢查有關(guān)酶指標(biāo)異常加劇,見(jiàn)表1?；颊咭归g23時(shí)左右出現(xiàn)胸悶、憋氣,床旁心電圖:竇性心動(dòng)過(guò)速(心室率:105次/分),V2～V3導(dǎo)聯(lián)異常q波,且ST 較前抬高,右束支阻滯(圖2)。入院第4天心內(nèi)科會(huì)診提示:患者血清心肌酶增高不符合心肌梗死變化趨勢(shì),考慮與腫瘤治療藥物所致的心肌損害有關(guān),給予營(yíng)養(yǎng)心肌代謝,輔酶Q10 10 mg,3次/日,鹽酸曲美他嗪片20 mg,3次/日治療。入院后第5天復(fù)查心電圖:V2～V4導(dǎo)聯(lián)ST 抬高0.10～0.30 m V,V4～V6導(dǎo)聯(lián)q波均較前增深;生化檢查見(jiàn)表1。患者心肌酶目前雖然升高,心電圖有動(dòng)態(tài)變化,但是腦利鈉肽前體升高不明顯,且無(wú)胸痛癥狀,仍考慮腫瘤藥物治療引起心肌損傷,繼續(xù)給予營(yíng)養(yǎng)心肌治療,同時(shí)給予口服富馬酸比索洛爾片2.5 mg,1次/日控制心室率,視血壓及心率可加量至5 mg,1次/日,穩(wěn)心顆粒5 g,3次/日。入院后第7天心電圖:V2～V4導(dǎo)聯(lián)ST 抬高0.10～0.50 m V,頻發(fā)室性早搏(圖3),心臟超聲:心臟功能及結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常。于當(dāng)日給予他克莫司免疫抑制劑和激素沖擊治療,甲潑尼龍240 mg,2次/日,丙種球蛋白20 g,1次/日,他克莫司1 mg,2 次/日,英夫利昔單抗200 mg。入院后第11天生化檢查見(jiàn)表1,患者心肌酶譜總體呈下降趨勢(shì)。入院后第12天復(fù)查心電圖:V2～V4導(dǎo)聯(lián)ST 明顯回落,較正常水平僅抬高0.05～0.15 m V,胸前導(dǎo)聯(lián)異常q波變淺,QRS波時(shí)限變小?；颊咝碾妶D符合心肌炎表現(xiàn)。調(diào)整甲潑尼龍120 mg/日,加用左卡尼丁、磷酸激酶鈉保護(hù)心肌。入院后第20天行第二次英夫利昔單抗治療(劑量100 mg)過(guò)程順利,次日生化檢查見(jiàn)表1。治療后第2 天復(fù)查心電圖,患者心電圖基本趨于正常,僅V3導(dǎo)聯(lián)有細(xì)微碎裂波,入院后第26天患者激素減量至40 mg/日,病情穩(wěn)定,心肌酶譜與呼吸功能已經(jīng)趨于良好恢復(fù),個(gè)別升高的指標(biāo)考慮與激素減量有關(guān)。入院后第27天,激素已減量至20 mg/日,予紫杉醇380 mg d1＋卡鉑0.3 gd1化療,輔助抑酸、止吐、護(hù)肝及保護(hù)心肌、免疫調(diào)節(jié)劑及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。次日復(fù)查心電圖,結(jié)果已接近于化療前正常水平(圖4)。出院前(住院第41天)復(fù)查生化指標(biāo)除CK-MB和BNP外,其余均達(dá)正常水平?；颊咝械诙芷诨熀?各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定,癥狀無(wú)反復(fù)及加重,病情穩(wěn)定予以出院。

圖1 首次入院心電圖

圖4 出院前心電圖

討論 帕博利珠單抗是一種人源化的抗PD-1單克隆抗體,能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性,其作用機(jī)制為PD-1抑制劑藥物與免疫細(xì)胞膜表面的PD-1結(jié)合,阻斷PD-1/PD-L1相互作用,同時(shí)保留宿主T 細(xì)胞的抗腫瘤功能,使得T 淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊,從而達(dá)到抗腫瘤的目的。文獻(xiàn)報(bào)道帕博利珠單抗引起的心肌炎發(fā)生率為0.06%～2.40%,且易發(fā)生于老年患者,該藥物引發(fā)免疫相關(guān)性心肌炎的具體機(jī)制尚不完全明確,可能與免疫激活和自身抗體的產(chǎn)生有關(guān),在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后,激活的T 淋巴細(xì)胞除了識(shí)別腫瘤抗原外,還可與心臟等非靶器官的免疫檢查點(diǎn)結(jié)合,促進(jìn)非靶器官產(chǎn)生自身抗體,引起心肌炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和心肌纖維化,從而導(dǎo)致心肌炎的發(fā)生[2]。帕博利珠引發(fā)免疫相關(guān)性心肌炎的多為中老年患者,年齡是心臟毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,大于60歲的患者更易發(fā)生[3－4],如本例年輕女性患者的情況是比較少見(jiàn)的。在使用帕博利珠單抗抑制劑引起免疫相關(guān)性心肌炎的患者中,常同時(shí)使用了紫杉醇與鉑類(lèi)藥物的治療。紫杉醇抗癌機(jī)制獨(dú)特并且療效確切,已成為迄今發(fā)現(xiàn)的最具有應(yīng)用價(jià)值的抗癌藥物之一,但有報(bào)道該藥可引起無(wú)癥狀的心電圖異常、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包壓塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心臟改變,使患者心功能降低,從而影響療效,降低患者生活質(zhì)量,這些改變可發(fā)生在用藥期間或在用藥后數(shù)年才表現(xiàn)出來(lái)[5]。對(duì)此,需要思考的是帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇及鉑類(lèi)藥物化療的時(shí)候,后者是否也協(xié)同作用而加劇了心臟的功能下降? 又或者患者自身的基礎(chǔ)疾病是否也增加了發(fā)生不良反應(yīng)的可能性? 其具體機(jī)制尚不太清楚,有待更深入的研究。