禮仕可，施文瑜，張卓，張鋒，孫秀華

（1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116044；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南通 226001；3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科，遼寧 大連 116027）

近年來，淋巴瘤的發(fā)病率逐年上升。我國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［1］顯示2016年新發(fā)淋巴瘤病例9萬(wàn)，高于2015年（新發(fā)病例8.82 萬(wàn)）［2］，死亡人數(shù)達(dá)5萬(wàn)/年。原發(fā)性睪丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma，PTL）是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），年發(fā)病率約0.26/100 000［3］，占所有惡性淋巴瘤的1%～2%，占所有原發(fā)性睪丸實(shí)性惡性腫瘤的1%～9%［4-5］。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是PTL最常見的病理類型，約占80%～90%［6］。本研究收集近3年2所醫(yī)院PT-DLBCL患者的臨床資料，分析PT-DLBCL患者的臨床特征及預(yù)后情況，同時(shí)采用Kaplan-Meier單因素及多因素Cox回歸分析各臨床指標(biāo)對(duì)患者預(yù)后的影響，旨在為PT-DLBCL標(biāo)準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集南通大學(xué)附屬醫(yī)院及大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2000年1月1日至2022年12月31日期間診治的PT-DLBCL患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷為PTL，經(jīng)穿刺或手術(shù)病理證實(shí)為DLBCL；（2）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有HIV和（或）EBV感染和（或）合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；（2）繼發(fā)性睪丸淋巴瘤；（3）既往惡性腫瘤病史和（或）同時(shí)合并其他惡性腫瘤。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022042.115）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

所有病例均隨訪至患者死亡或2023年5月31日，隨訪數(shù)據(jù)來源于住院病例檔案及電話隨訪。

收集患者臨床相關(guān)資料，記錄一般臨床特征［年齡、首發(fā)臨床表現(xiàn)、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腫瘤部位、腫瘤大小以及有無并發(fā)癥］，病理及免疫組織化學(xué)指標(biāo)［腫瘤細(xì)胞來源（Hans分型標(biāo)準(zhǔn)），生發(fā)中心型（germinal center B，GCB）及非生發(fā)中心型（non-germinal center B，non-GCB），CD10、CD20、CD30、CD117、CD3、BCL-2、BCL-6、MUM-1、Ki-67及PLAP］，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分，國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評(píng)分，Ann Arbor分期，治療方案［有無手術(shù)、化療、放療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）預(yù)防性治療，是否聯(lián)合應(yīng)用蒽環(huán)類藥物（anthracyclines，ANT）、是否聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗（rituximab，R）］，初治反應(yīng)［完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定狀態(tài)（stable disease，SD）、持續(xù)進(jìn)展（progressive disease，PD）］，復(fù)發(fā)部位和時(shí)間，最終生存狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示。采用Kaplan-Meier單因素分析方法評(píng)估影響總生存期（overall survival，OS）的影響因素（排除了部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或治療方案缺失的患者），使用log-rank檢驗(yàn)評(píng)估生存差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型比較患者的生存時(shí)間。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PT-DLBCL患者的臨床特征、病理及免疫組織化學(xué)指標(biāo)

共納入47例，患者年齡64（53～74）歲，BMI 24.5（22.4～25.8）kg/m2，腫瘤直徑5.2（4.1～6.2）cm。具體臨床特征及免疫組織化學(xué)結(jié)果見表1、2。

表1 PT-DLBCL患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of PT-DLBCL patients

表2 PT-DLBCL患者的病理、免疫組織化學(xué)特征Tab.2 Pathological immunohistochemical characteristics of PT-DLBCL patients

2.2 治療方法及結(jié)局

47例PT-DLBCL患者的具體治療方案及結(jié)局如表3所示。其中38例（80.9%）行睪丸切除術(shù)，8例（17%）未手術(shù)，1例（2.1%）手術(shù)不詳；36例（76.6%）患者行全身化療，7例（14.9%）未化療，4例（8.5%）化療不詳；化療方案主要為CHOP或R-CHOP方案，中位化療周期為6個(gè)周期（1～8個(gè)周期）；12例（25.5%）患者接受放療，28例（59.6%）接受CNS預(yù)防性治療。參照Lugano2014療效評(píng)價(jià)［7］進(jìn)行首次評(píng)估，29例CR，3例PR，3例SD，4例PD，8例未評(píng)估，疾病控制率（disease control rate，DCR）為89.7%。

表3 47例PT-DLBCL患者治療方案與結(jié)局Tab.3 Detailed treatment plan and prognosis of 47 patients with PT-DLBCL

2.3 患者隨訪

本研究中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月（3～230個(gè)月），47例中8例患者失訪，失訪率14.7%（4/47）。隨訪時(shí)間內(nèi)14例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為35.9%（14/39）；常見復(fù)發(fā)部位為對(duì)側(cè)睪丸及CNS。

2.4 影響預(yù)后相關(guān)因素分析

將一般臨床特征、ECOG評(píng)分、IPI評(píng)分及Ann Arbor分期、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、免疫組織化學(xué)及治療及療效等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Kaplan-Meier單因素分析，結(jié)果顯示年齡≥70歲、ECOG評(píng)分≥3分、手術(shù)、LDH水平升高、Mon水平升高、未聯(lián)合應(yīng)用ANT、未聯(lián)合應(yīng)用R、單一治療方式、初治反應(yīng)無效及復(fù)發(fā)與PT-DLBCL患者不良預(yù)后相關(guān)（均P＜0.05），而Ann Arbor分期、腫瘤大小、有無合并B癥狀、IPI評(píng)分≥4分、化療、化療周期、放療及CNS預(yù)防性治療均與患者預(yù)后不相關(guān)（均P＞ 0.05），見表4。

表4 PT-DLBCL患者一般臨床特征，病理、免疫組化指標(biāo)及治療方式與預(yù)后的相關(guān)分析Tab.4 Correlation analysis between general clinical features，pathological immunohistochemistry，treatment choices and prognosis in PT-DLBCL patients

（續(xù)表）

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）指標(biāo)納入Cox回歸模型中，結(jié)果顯示ECOG評(píng)分≥3分、未聯(lián)合應(yīng)用R及初治反應(yīng)無效是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。見表5。PT-DLBCL患者中位生存時(shí)間為41.6個(gè)月，1年、3年及5年生存率分別為93%、77%、59%。見圖1。

表5 PT-DLBCL患者預(yù)后Cox模型多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of the Cox model of prognosis in PT-DLBCL patients

3 討論

PTL是60歲以上男性最常見的睪丸惡性腫瘤，80%～90%病理類型為DLBCL，大部分為non-GCB型［6］。有研究［3，8-11］發(fā)現(xiàn)PT-DLBCL的中位發(fā)病年齡為66～70歲，單側(cè)無痛性睪丸腫脹是最常見的臨床癥狀，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，甚至數(shù)年，少數(shù)伴有劇痛，絕大多數(shù)不合并B癥狀。XU等［12］對(duì)1 169例PTL患者的回顧性研究表明確診年齡是預(yù)后的重要影響因素，年齡＞70歲患者預(yù)后更差，與本研究結(jié)果一致。一項(xiàng)包含1 581例PTL患者的回顧性研究［13］證實(shí)年齡越小，預(yù)后越好。因此，臨床上遇到因無痛性睪丸腫塊就診的老年男性時(shí)，要注意鑒別PTL。

盡管PT-DLBCL的表現(xiàn)是無害的，但它的臨床病程具有侵襲性，且傾向于在免疫隔離部位（睪丸和CNS）生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)。研究［9］顯示，患者也多復(fù)發(fā)于對(duì)側(cè)睪丸及CNS，且與預(yù)后不良顯著相關(guān)；分析原因主要是由于特定的界面屏障（血-睪屏障或血-腦屏障）的保護(hù)，使惡性腫瘤細(xì)胞在特定部位內(nèi)形成一種特殊的免疫微環(huán)境，這些區(qū)域不在免疫系統(tǒng)的作用范圍內(nèi)；其次，也可能與NF-κB通路信號(hào)傳導(dǎo)異常、染色體畸變和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞有關(guān)。因此，PT-DLBCL容易復(fù)發(fā)且OS較短，其復(fù)發(fā)甚至可以在最初治療的15年后［14］。

WANG等［15］1項(xiàng)39例PTL患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ECOG評(píng)分≥2分、鄰近組織腫瘤浸潤(rùn)和巨大的腫瘤直徑（＞9 cm）是影響預(yù)后的因素。CHEAH等［16］研究發(fā)現(xiàn)年齡＞70歲、Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期、合并B癥狀、ECOG評(píng)分＞1分、多結(jié)外部位浸潤(rùn)、巨大腫塊直徑（＞10 cm）、高LDH及β2-MG水平、低白蛋白血癥及腫瘤位于左側(cè)睪丸是PTL患者預(yù)后的不良因素；王昀哲等［17］在63例PTL患者的回顧性研究中也得出了類似結(jié)論。此外，徐鳴睿［18］還發(fā)現(xiàn)未接受CNS預(yù)防性治療也是PTL患者預(yù)后不良的影響因素；通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期）、腫瘤直徑≥7 cm、IPI評(píng)分≥2分、高β2-MG 水平是PTL患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究共納入47例PT-DLBCL患者，8例失訪，失訪率14.7%，與學(xué)術(shù)界認(rèn)可的失訪率（20%）接近［7］，數(shù)據(jù)可信。本研究單因素分析結(jié)果表明年齡≥70歲、ECOG評(píng)分≥3分、IPI評(píng)分≥4分、高LDH及Mon水平、未聯(lián)合應(yīng)用ANT、未聯(lián)合應(yīng)用R、單一治療方式、初治反應(yīng)無效及復(fù)發(fā)是PT-DLBCL患者預(yù)后不良的影響因素；多因素Cox回歸分析顯示ECOG評(píng)分≥3分、未聯(lián)合應(yīng)用R及初治反應(yīng)無效是PT-DLBCL預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而Ann Arbor 分期、未接受CNS預(yù)防、化療周期及病理分型等與患者OS不相關(guān)。此外，多項(xiàng)研究［18-21］表明PT-DLBCL患者OS與病理亞型有關(guān)，GCB型比non-GCB型的PT-DLBCL患者有更好的OS，但本研究中兩者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是樣本量較少、患者治療方案不同以及隨訪時(shí)間較短所致。未來需大樣本、前瞻性的研究來進(jìn)一步論證。

PT-DLBCL發(fā)病率低，缺乏病例及大型前瞻性試驗(yàn)，目前文獻(xiàn)多為回顧性研究，尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療指南。公認(rèn)的治療方案包括患側(cè)睪丸切除、化療、放療及CNS預(yù)防性治療聯(lián)合［8，16］，本研究患者整體1年、3年及5年OS分別為86.2%，77.9%，59.3%，聯(lián)合治療患者1年、3年、5年OS分別為93.2%，80.7%，62.5%，高于單一治療模式（OS分別為50.0%、25.0%、25.0%），且聯(lián)合治療OS與Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果一致［22-23］。1項(xiàng)373例PT-DLBCL患者的回顧性研究［4］發(fā)現(xiàn)，良好的IPI評(píng)分、無B癥狀、使用ANT和預(yù)防性陰囊放療與較長(zhǎng)的OS顯著相關(guān)；含ANT的化療方案、CNS預(yù)防性治療和對(duì)側(cè)睪丸放療似乎可以改善預(yù)后。一系列回顧性研究和1項(xiàng)IELSG10前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)提示加入R聯(lián)合化療可增加療效，改善PT-DLBCL患者預(yù)后［10，22，24-26］，但也有部分研究［5，27］未發(fā)現(xiàn)R化療可以提高預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用ANT、R可顯著改善PT-DLBCL患者預(yù)后，多因素Cox模型分析結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用R是OS的獨(dú)立影響因素。有研究［4，8-9，13］證實(shí)放療及CNS預(yù)防性治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率；但本研究未發(fā)現(xiàn)放療、CNS預(yù)防性治療與OS的相關(guān)性，可能是樣本量較少且隨訪時(shí)間較短所致，后續(xù)研究需增大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。

綜上所述，PT-DLBCL罕見且預(yù)后差，盡早診斷且聯(lián)合應(yīng)用ANT、R可能改善患者預(yù)后。本研究收集2家醫(yī)院的臨床數(shù)據(jù)，較全面反映了PT-DLBCL患者的臨床特征。另外，本研究全面分析了PT-DLBCL的臨床特征、病理特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系，為以后大樣本、前瞻性隊(duì)列研究奠定了基礎(chǔ)。本研究屬于回顧性研究，且樣本量較少，存在偏倚，后續(xù)需要納入更多所醫(yī)院，收集更多PT-DLBCL患者的資料來進(jìn)一步論證。