王詩彤，王永槐，王若雨，王喆，馬春燕

（1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管超聲科，沈陽 110001；2.遼寧省影像醫(yī)學臨床醫(yī)學研究中心，沈陽 110001；3.大連大學附屬中山醫(yī)院腫瘤中心，遼寧 大連 116001；4.遼寧省放射性粒子與熱精準治療重點實驗室，遼寧 大連 116001）

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率位居我國惡性腫瘤的首位［1］。原發(fā)性肺癌主要分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩大類，其中非小細胞肺癌約占 80%～85%［1］。多數(shù)原發(fā)性肺癌患者早期無典型癥狀，中晚期才得以確診，錯過最佳手術治療時機。放療、化療和靶向藥物為肺癌一線治療手段［1-2］。近年來，多項臨床研究［3-4］證實125I粒子植入治療在中晚期肺癌治療后局部進展或早期無法手術的肺癌患者中有較好的療效，但目前鮮有研究探討125I粒子植入治療后近期和遠期療效的影響因素。因此，本研究旨在分析125I粒子植入在原發(fā)性肺癌治療后復發(fā)患者中的近期和遠期療效及影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性納入2016年1月至2023年5月期間于大連大學附屬中山醫(yī)院行125I粒子植入治療的原發(fā)性肺癌治療后復發(fā)患者。納入標準：（1）經(jīng)細胞學和病理組織學確診為肺癌；（2）既往經(jīng)化療、放療、靶向治療或手術等治療后局部進展；（3）無既往其他惡性腫瘤史；（4）一般情況尚可，無心、肺等重要器官衰竭。排除標準：（1）肝、腎功能出現(xiàn)嚴重功能障礙；（2）存在125I放射性粒子植入治療禁忌證；（3）神志不清，認知功能障礙；（4）缺少術前或術后3個月CT影像資料。患者均簽署125I粒子植入治療知情同意書。最終本研究共納入患者40例。本研究獲得大連大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 125I粒子植入治療

1.2.1 術前準備：患者術前行腫瘤部位CT掃描，圖像傳入放射治療計劃系統(tǒng)，設計粒子分布，根據(jù)腫瘤大小、位置、與周邊器官的距離，選擇粒子活度，確定處方劑量。

1.2.2 粒子植入：患者采取合適體位，消毒鋪巾，局部麻醉，于選定的進針點穿刺進入靶區(qū)，植入粒子。

1.2.3 術后劑量驗證：術后1周內再行CT檢查，觀察粒子分布情況，并將圖像傳入放射治療計劃系統(tǒng)進行劑量驗證。劑量學評估參數(shù)包括90%靶體積受照劑量（dose delivered to 90% gross tumor volume，D90）和100%靶體積受照劑量（dose delivered to 100% gross tumor volume，D100）。

1.2.4 術后不良反應：術后觀察患者出血、氣胸、血氣胸等不良反應的發(fā)生情況。

1.3 近期療效和遠期生存情況評價

1.3.1 近期療效評價：治療3個月后，采用實體瘤療效評價標準（RECIST）［5］對近期療效進行評估，并根據(jù)近期療效評價情況將患者分為有效組（完全緩解和部分緩解）和無效組（疾病進展和病情穩(wěn)定）。完全緩解指全部病灶消失且持續(xù)時間＞4周；部分緩解指病灶縮小程度≥30% 且持續(xù)時間＞4周（圖1）；疾病進展指病灶增加程度＞20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定指病灶變化程度介于部分緩解與疾病進展之間。

1.3.2 遠期生存情況評價：通過電話和電子病歷查詢對患者進行隨訪，記錄患者死亡情況和生存時間。生存時間為自患者行125I粒子植入治療之日起至患者死亡、失訪或隨訪結束的時間。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 研究對象的基本特征

本研究納入的40例患者中，平均年齡（66.5±9.8）歲；男性34例（85.0%）；鱗狀細胞癌20例（50.0%），腺癌12例（30.0%），其他8例（20.0%）；TNM分期Ⅰ期5例（12.5%），Ⅱ期3例（7.5%），Ⅲ期19例（47.5%），Ⅳ期13例（32.5%）；聯(lián)合放化療24例（60.0%）；平均植入粒子數(shù)（45±32）個，粒子活度為（0.67±0.09）mCi；術后出現(xiàn)不良反應21例（52.5%）。

2.2 近期療效的影響因素

根據(jù)125I粒子植入治療3個月后的近期療效將40例患者分為2組，其中有效組16例，無效組24例。比較2組患者的一般臨床特征和粒子治療參數(shù)（表1），發(fā)現(xiàn)無效組患者術后D100較有效組明顯降低（P=0.006），其余參數(shù)未見統(tǒng)計學差異。單因素logistic回歸分析結果顯示，術后D100與近期療效有關（OR=0.950，95%CI：0.912～0.990，P=0.015）。

雖然腫瘤最長徑、TNM分期和聯(lián)合放化療在單因素logistic回歸分析中無顯著預測價值，但既往研究認為這3個參數(shù)是影響患者的近期療效的主要因素［6］，因此進一步將術后D100、腫瘤最長徑、TNM分期和聯(lián)合放化療納入多因素logistic回歸模型中。結果表明，術后D100（OR=0.944，95%CI：0.898～0.992，P=0.023）為患者近期療效的獨立影響因素。ROC曲線（圖2）表明，術后D100預測近期療效的AUC為0.769，截點值為87.58 Gy，靈敏度為69.20%，特異度為78.30%。

圖2 術后D100預測125I粒子植入治療原發(fā)性肺癌治療后復發(fā)患者近期療效的ROC曲線Fig.2 ROC curve of postoperative D100 for predicting the shortterm efficacy of 125I seed implantation for relapsed primary lung cancer

2.3 遠期生存情況的影響因素

中位隨訪時間為12個月，死亡25例，存活10例，失訪5例。單因素Cox回歸分析提示，腫瘤最長徑與患者死亡事件相關（HR=1.243，95%CI：1.022～1.513，P=0.029）。將腫瘤最長徑、TNM分期和聯(lián)合放化療進一步納入多因素Cox回歸模型中，結果提示，腫瘤最長徑（HR=1.310，95%CI：1.010～1.698，P=0.042）為患者遠期生存情況的獨立影響因素。通過X-tile軟件計算腫瘤最長徑的最佳截點值為3.7 cm。Kaplan-Meier 曲線（圖3）表明，腫瘤最長徑≤3.7cm的患者術后生存率高于腫瘤長徑＞3.7 cm的患者（log-rankP=0.006）。ROC曲線表明，腫瘤最長徑預測患者遠期生存情況的AUC為0.547，靈敏度為56.0%，特異度為53.3%。

圖3 行125I粒子植入治療的原發(fā)性肺癌治療后復發(fā)患者中不同腫瘤最長徑的Kaplan-Meier 生存曲線分析Fig.3 Kaplan-Meier survival curve analysis of different longest tumor diameters in patients who received 125I seed implantation for relapsed primary lung cancer

3 討論

在我國，原發(fā)性肺癌為最常見的惡性腫瘤，其高發(fā)病率和高死亡率嚴重威脅人民的生命健康［1］。非小細胞肺癌作為原發(fā)性肺癌常見的臨床類型，其惡性程度高，早期廣泛遠處轉移率較高。初診時多為中晚期為主，放化療和靶向藥物為主要的治療方法［7］。125I作為一種放射性同位素，可通過將125I 粒子植入腫瘤組織內，由其發(fā)出的射線能殺滅腫瘤細胞而發(fā)揮治療作用［8］。125I 粒子植入治療作為中晚期非小細胞肺癌重要的局部替代治療方法之一，具有創(chuàng)傷小、放射性元素用量少、可持續(xù)照射等特點，可彌補外科手術治療以及化療的缺陷［3，8-9］。目前，125I粒子植入治療的臨床研究主要集中在非小細胞肺癌，而對小細胞肺癌等罕見肺癌類型的作用鮮有報道。因此，本研究分析了包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌在內的原發(fā)性肺癌治療后復發(fā)患者，行125I粒子植入治療后近期療效和遠期生存情況的影響因素。

125I粒子植入治療的近期療效已被證實與腫瘤所受的照射劑量密切關聯(lián)。術后D90與術后D100作為125I粒子植入治療主要劑量學評估參數(shù)，與非小細胞肺癌患者近期療效相關。對于非小細胞肺癌患者，術后D100＞80 Gy或術后D90＞128.7 Gy可提高腫瘤控制和殺滅效果［6，10］。本研究在非小細胞肺癌患者的基礎上，進一步納入小細胞肺癌等其他少見類型原發(fā)性肺癌患者。結果表明，術后D100為原發(fā)性肺癌治療后患者行125I粒子植入治療術后3個月療效改善的獨立影響因素，術后D100＞87.58 Gy時，提示原發(fā)性肺癌治療后復發(fā)患者行125I 粒子植入治療術后3個月腫瘤局部控制有效。

此外，在其他部位腫瘤患者中，術后D90和術后D100也能影響125I 粒子植入治療的近期療效。研究［11］提示，術后D90＞110.05 Gy可作為頭頸部復發(fā)轉移腫瘤患者中125I粒子植入治療近期療效的最佳預測因子。術后D90＞140 Gy可提高直腸癌和胸部惡性腫瘤患者的腫瘤局部控制率和總生存率［12-13］。當術后D100≥30 Gy時，有利于提高晚期食管癌患者行125I粒子植入治療術后吞咽困難緩解維持時間和總生存期［14］。

除近期療效評價外，本研究進一步分析了原發(fā)性肺癌治療后復發(fā)患者行125I粒子植入治療后遠期生存情況的影響因素。結果表明，腫瘤最長徑為原發(fā)性肺癌治療后復發(fā)患者行125I粒子植入治療術后遠期生存情況的獨立影響因子，腫瘤最長徑≤3.7 cm可提高患者遠期生存率。既往研究［15］提示，腫瘤最長徑為Ⅲ期非小細胞癌患者中125I粒子植入治療后遠期生存情況的影響因素之一，腫瘤最長徑＜3 cm對患者遠期生存情況更有益。腫瘤最長徑也與125I粒子植入治療的近期療效情況相關。腫瘤直徑影響粒子植入治療預后的原因如下［11］：（1）腫瘤直徑較大導致腫瘤邊界不清，無法準確描記靶區(qū)；（2）腫瘤內部供血可能較差，對射線抵抗較強；（3）腫瘤較大可能更易引起粒子移位。

本研究仍存在一定局限性。首先，本研究為單中心、小樣本回顧性研究，未來仍需多中心、大樣本研究進一步證實本研究結果。其次，本研究納入的患者中，中晚期原發(fā)性肺癌患者占80%，早期原發(fā)性肺癌患者較少。

綜上所述，125I粒子植入治療后原發(fā)性肺癌治療后復發(fā)患者的近期和遠期療效均有改善。術后D100為近期療效的獨立影響因素，術后D100＞87.58 Gy的患者近期療效更優(yōu)。腫瘤最長徑為遠期生存情況的獨立影響因素，腫瘤最長徑≤3.7 cm時患者遠期生存率更高。