孫紅周,王 娜

1.陜西省西安市北方醫(yī)院心血管內(nèi)二科,陜西西安 710043;2.陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科,陜西西安 710021

慢性難治性心力衰竭是指通過控制飲食、限制活動及應(yīng)用利尿劑、洋地黃等常規(guī)治療措施不能改善患者病情,甚至逐漸加重病情。慢性難治性心力衰竭患者對治療反應(yīng)性較差,成為臨床棘手問題及研究的熱點之一[1]。左西孟旦注射液是一種新型正性肌力藥物,能增強心肌收縮力,減輕心臟負荷,采用其治療心力衰竭能改善患者心功能[2]。丹參川芎嗪注射液是采用丹參、川芎制成的制劑,適用于缺血性心腦血管疾病的治療,但在慢性難治性心力衰竭的應(yīng)用報道較少,且與左西孟旦注射液聯(lián)合是否能提高療效尚不清楚[3]。本研究選取160例慢性難治性心力衰竭患者作為研究對象,探討兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用隨機數(shù)字表法將2018年1月至2020年1月西安市北方醫(yī)院收治的160例慢性難治性心力衰竭患者分為左西孟旦組和聯(lián)合組,每組80例?；颊吣挲g43～78歲。納入標準:住院接受治療;符合慢性難治性心力衰竭診斷標準[4];美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅲ、Ⅳ級;無心臟手術(shù)史;入組前未接受過相關(guān)治療;治療依從性良好;無惡性心律失常;未安裝起搏器;無活動性出血或出血傾向。排除標準:不穩(wěn)定型心絞痛患者;合并癌癥患者;先天性心臟病患者;主動脈夾層患者;存在相關(guān)藥物過敏史患者;存在嚴重瓣膜狹窄患者;肝腎功能嚴重障礙患者;入組前4周有急性心肌梗死史患者;縮窄性心包炎患者;近6個月發(fā)生急性腦梗死患者;甲狀腺功能亢進患者;嚴重貧血患者;合并感染疾病患者。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)西安市北方醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。所有患者對本研究均知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2主要試劑 腦鈉肽(BNP)試劑盒(上海嵐派生物科技有限公司);微管連接蛋白(Nexilin)試劑盒(上?？道噬锟萍加邢薰?;心型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)試劑盒(基蛋生物科技股份有限公司);內(nèi)皮素-1(ET-1)試劑盒(上海宇淳生物科技有限公司);一氧化氮(NO)試劑盒(青島捷世康生物科技有限公司);PCR檢測試劑盒(德國Qiagen公司);引物(北京擎科生物科技股份有限公司)。

1.3方法

1.3.1常規(guī)治療 囑兩組均保持低鹽飲食、限制飲水量、臥床休息,完善相關(guān)檢查,盡可能找到發(fā)病誘因,針對誘因進行干預(yù)治療,并根據(jù)患者實際情況,給予吸氧以及洋地黃類、利尿劑、β-受體阻滯劑、硝酸鹽等藥物治療,共治療2周。

1.3.2左西孟旦組 采用左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司,批準文號:國藥準字H20110104)治療,首劑負荷量12 μg/kg,靜脈注射>10 min,之后以0.075 pg/(kg·min)持續(xù)微量泵入24 h。

1.3.3聯(lián)合組 采用左西孟旦注射液(給藥劑量和方法同左西孟旦組)聯(lián)合丹參川芎嗪注射液(吉林四長制藥有限公司,批準文號:國藥準字H22026448)治療。丹參川芎嗪注射液10 mL,與250 mL生理鹽水混合后靜脈滴注,1次/天,共2周。

1.3.4療效判定 顯效:NYHA分級達Ⅰ級或改善≥2級;有效:NYHA分級改善1級;較差:NYHA分級未改善或惡化。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.5各實驗室指標檢測 采集所有患者肘部靜脈血5 mL,3 000 r/min離心。采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測血BNP、Nexilin、ET-1水平,采用干式免疫熒光法檢測血H-FABP水平,采用活性熒光定量法檢測血NO水平,采用qRT-PCR檢測微小RNA-423-5P(miR-423-5P mRNA)水平。

1.4觀察指標 (1)比較兩組療效。(2)比較兩組心功能指標:治療前后左室射血分數(shù)(LVEF)、心臟指數(shù)(CI)、每搏輸出量(SV)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、舒張早期二尖瓣血流速度/舒張晚期二尖瓣血流速度(E/A),采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司Vivid7)檢測。(3)比較兩組治療前后心力衰竭標志物BNP、Nexilin、H-FABP水平。(4)比較兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標ET-1、NO水平。(5)比較兩組治療前后miR-423-5P mRNA水平。(6)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 聯(lián)合組總有效率(95.00%)高于左西孟旦組(83.75%),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較[n(%)]

2.2兩組治療前后心功能指標比較 治療前兩組間LVEF、CI、SV、LVEDD、LVESD、E/A比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);聯(lián)合組治療后LVEF、CI、SV、E/A高于左西孟旦組,LVEDD、LVESD低于左西孟旦組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標比較

2.3兩組治療前后心力衰竭標志物水平比較 治療前兩組BNP、Nexilin、H-FABP水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);聯(lián)合組治療后BNP、Nexilin、H-FABP水平低于左西孟旦組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后心力衰竭標志物水平比較

2.4兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標水平比較 聯(lián)合組治療后ET-1水平低于左西孟旦組,NO水平高于左西孟旦組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標水平比較

2.5兩組治療前后miR-423-5P mRNA水平比較 兩組治療前miR-423-5P mRNA水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);聯(lián)合組治療后miR-423-5P mRNA水平低于左西孟旦組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后miR-423-5P mRNA水平比較

2.6兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率(2.50%)與左西孟旦組(5.00%)相比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

慢性難治性心力衰竭誘因復(fù)雜,治療難度大,病死率高,研究其安全、有效的療法對改善病情轉(zhuǎn)歸具有現(xiàn)實意義。本研究顯示,聯(lián)合組總有效率高于左西孟旦組,治療后心功能指標優(yōu)于左西孟旦組,提示左西孟旦注射液聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療慢性難治性心力衰竭能改善患者心功能,療效顯著。朱宏旭等[5]研究顯示,左西孟旦治療慢性難治性心力衰竭,能提高LVEF、CI、SV,改善心功能。趙春麗等[6]報道,丹參川芎嗪注射液治療缺血性心肌病心力衰竭能改善患者心功能分級,本研究結(jié)果與之相似。

左西孟旦注射液能結(jié)合心肌纖維上的肌鈣蛋白氨基酸氨基末端,促進鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮必需的心肌纖維蛋白空間構(gòu)型保持穩(wěn)定,增強心肌收縮力,是一種鈣離子增敏劑,且不增加心肌耗氧,不影響心率,并能擴張外周靜脈血管和肺血管,降低心臟前后負荷[7]。丹參川芎嗪注射液主要功能為活血化瘀、寧心安神、止痛排膿等。現(xiàn)代醫(yī)學認為,丹參川芎嗪注射液有加速紅細胞流速、抗血小板聚集、增加冠狀動脈血流等作用,并能增加心肌灌注,能增強心肌收縮力,降低心臟外周阻力[8]。與左西孟旦注射液聯(lián)合時,能協(xié)同發(fā)揮作用,因此應(yīng)用于慢性難治性心力衰竭能提高治療效果。

BNP、Nexilin、H-FABP均為心力衰竭標志物。BNP主要在心室心肌中合成、分泌,生理狀態(tài)下,在心室中儲備很少,當心室受到壓力、容量超負荷刺激后,心室壁張力增加,可上調(diào)BNP表達,釋放入血的BNP可反映心室功能,尤其是左室功能,并與心力衰竭嚴重程度呈正相關(guān)[9]。Nexilin是一種高豐度表達的肌動蛋白結(jié)合蛋白。H-FABP能在心力衰竭時特異性結(jié)合、轉(zhuǎn)化脂肪酸,對重癥心力衰竭預(yù)后不良的早期診斷具有一定價值[10]。本研究顯示,左西孟旦注射液聯(lián)合丹參川芎嗪注射液能降低BNP、Nexilin、H-FAB水平,提示患者心功能得到改善,這可能與丹參川芎嗪注射液清除機體氧自由基、抗炎,保護心肌細胞等作用有關(guān)。有資料顯示,心力衰竭患者存在內(nèi)皮功能障礙,ET-1具有收縮血管效應(yīng),在心力衰竭患者中呈高表達,NO具有舒張血管的作用,降低ET-1水平、升高NO水平可改善心力衰竭患者內(nèi)皮功能[11]。本研究顯示,左西孟旦注射液聯(lián)合丹參川芎嗪注射液能降低ET-1水平、提高NO水平,改善患者內(nèi)皮功能障礙,有利于促進患者病情的緩解。

miR-423-5P是一種微小RNA,能通過神經(jīng)生長因子及其信號通路參與心力衰竭、心室重構(gòu),與心源性休克患者3個月死亡高度相關(guān)[12]。且miR-423-5P在心力衰竭患者外周血中表達高于非心力衰竭患者[13]。抑制miR-423-5p表達能通過激活wnt/β-catenin信號通路,減輕缺氧/復(fù)氧引起的心肌細胞凋亡和線粒體功能障礙,保護心肌細胞,并通過激活磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B通路抑制心肌細胞凋亡,緩解心力衰竭的惡性進展[14]。本研究顯示,左西孟旦注射液聯(lián)合丹參川芎嗪注射液能降低miR-423-5P mRNA水平,有助于保護心肌,延緩心力衰竭的進展,這可能是兩種藥物聯(lián)合發(fā)揮抗心力衰竭效果的一個分子水平作用機制。同時本研究還發(fā)現(xiàn),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似,提示兩種藥物聯(lián)合安全、可靠。

綜上所述,左西孟旦注射液聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療慢性難治性心力衰竭,能有效改善患者心功能,保護心肌細胞,緩解內(nèi)皮功能障礙,安全、可靠,其療效機制可能與下調(diào)miR-423-5P mRNA水平有關(guān)。