黑丹丹，吳冠瑾，馮靜靜，馬勇，任凱亮

(鄭州頤和醫(yī)院，鄭州 450000)

缺血性卒中是臨床常見腦血管疾病，是多因素導(dǎo)致的腦組織缺血及缺氧損傷，在中老年人群中多見，發(fā)生率逐年上升，臨床表現(xiàn)為不同程度的神經(jīng)功能損傷、肢體功能障礙、語言障礙、認(rèn)知障礙等[1-2]。認(rèn)知障礙是缺血性卒中最常見的并發(fā)癥，卒中患者中認(rèn)知障礙的發(fā)生率是正常人群的5～8 倍，近年缺血性卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生率高達(dá)56.6%，臨床表現(xiàn)為不同程度的視空間功能、注意力、定向能力及記憶功能障礙，嚴(yán)重影響患者日常生活，需及時(shí)給予治療措施[3-4]。缺血性卒中后認(rèn)知障礙屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”“健忘”等范疇，多由先天稟賦不足、機(jī)體虛弱、經(jīng)絡(luò)瘀滯及氣血運(yùn)行不暢所致。本研究采用針刺聯(lián)合自擬滋陰通絡(luò)湯口服治療缺血性卒中后認(rèn)知障礙，并觀察其臨床療效及對患者β 淀粉樣蛋白 1-42(amyloid β-protein 1-42，Aβ1-42)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)和tau 蛋白水平及腦血流動力學(xué)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2020年1月至2022年1月于鄭州頤和醫(yī)院治療的缺血性卒中后認(rèn)知障礙患者90 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合組和對照組，每組45 例。聯(lián)合組女20 例，男25 例;平均年齡(59±3)歲;平均病程(6.17±1.31)個(gè)月。對照組女19 例，男26 例;平均年齡(59±3)歲;平均病程(6.28±1.42)個(gè)月。聯(lián)合組和對照組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)鄭州頤和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會審批通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合缺血性卒中[5]及缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)辨證分型為瘀血陰絡(luò)證[7];年齡40～85 歲;依從性良好;1 周內(nèi)未予相關(guān)治療;患者及家屬簽署同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并惡性腫瘤、凝血功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及臟器功能不全者;合并嚴(yán)重精神疾病、聽力或視力障礙、語言障礙等影響治療及量表評估者;對本次藥物過敏者;由其他疾病、藥物等導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙者;妊娠期或哺乳期者;有針灸治療禁忌者。

2 治療方法

2.1 對照組

予自擬滋陰通絡(luò)湯口服治療。生地15 g，茜草15 g，白蒺藜15 g，甘草9 g，丹參15 g，赤芍15 g，遠(yuǎn)志20 g，豨薟草12 g，雞血藤20 g，當(dāng)歸15 g，酸棗仁15 g。中藥制劑室統(tǒng)一煎藥，每次200 mL，每日早、晚2 次服用。連續(xù)治療3 個(gè)月。

2.2 聯(lián)合組

在對照組口服滋陰通絡(luò)湯基礎(chǔ)上聯(lián)合針刺治療。選百會、四神聰、神庭、肝俞、太溪和風(fēng)府穴。患者先取坐位或側(cè)臥位，常規(guī)消毒針具及皮膚，采用0.30 mm×40 mm 一次性無菌針灸針，斜刺肝俞穴0.5 寸，直刺風(fēng)府穴0.8 寸，得氣后不留針;隨后取仰臥位，采用相同的針灸針平刺百會、四神聰和神庭穴0.5 寸，直刺太溪穴0.8 寸。所有穴位均采取平補(bǔ)平瀉手法，得氣后留針30 min，每15 min 行針1 次。每日治療1 次，每周治療5 d，連續(xù)治療3 個(gè)月。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 神經(jīng)功能

治療前后分別用中國卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度量表(China stroke scale，CSS)評估。包含意識、手肌力、上肢肌力等，總分45 分，分?jǐn)?shù)越高表示患者神經(jīng)損傷越嚴(yán)重。

3.1.2 認(rèn)知功能

治療前后分別用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)進(jìn)行評估。共8 個(gè)項(xiàng)目，總分30 分，分?jǐn)?shù)與認(rèn)知功能呈正相關(guān)。

3.1.3 日常生活活動功能

治療前后分別用功能綜合評定量表(functional comprehensive assessment，F(xiàn)CA)和改良Barthel 指數(shù)(modified Barthel index，MBI)進(jìn)行評估。FCA 包括對軀體功能(自我照料、括約肌功能及行走)和認(rèn)知類(交流及社會認(rèn)知)方面，共18 題，總分108 分，分?jǐn)?shù)越高表示患者日常生活活動能力越好。MBI 共有入廁、進(jìn)食、平地行走、床椅轉(zhuǎn)移、上下樓梯、修飾、坐輪椅等項(xiàng)目，總分100 分，分?jǐn)?shù)越高表示患者日常生活活動功能越好。

3.1.4 大腦動脈血流動力學(xué)指標(biāo)

治療前后分別采用經(jīng)顱多普勒檢測兩組患者大腦動脈平均血流速度、血流最大峰值和血管陰力指數(shù)。

3.1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

治療前后分別抽取兩組患者靜脈血5 mL。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測正五聚蛋白 3(pentraxin 3，PTX3)、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、IGF-1、PECAM-1、Aβ1-42、補(bǔ)體C1q 腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9(complement C1q tumor necrosis factor-related protein 9，CTRP9)、可溶性CD40 配體(soluble CD40 ligands，sCD40L)、tau 蛋白的含量。試劑盒由天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰咎峁?/p>

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)[7]

顯效:臨床癥狀明顯改善，MoCA 評分提高20%。

有效:臨床癥狀改善，MoCA 評分提高12%～20%。

無效:臨床癥狀無改善，MoCA 評分提高低于12%。

總有效率＝[(顯效＋有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用配對樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較;不符合正態(tài)分布的采用U檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)比較。計(jì)數(shù)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率為97.8%，高于對照組的88.9%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位:例

3.4.2 兩組治療前后神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和日常生活活動功能比較

治療前，兩組MoCA、CSS、FCA 和MBI 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組MoCA、FCA和MBI 評分均較同組治療前升高(P＜0.05)，且聯(lián)合組治療后MoCA、FCA 和MBI 評分高于對照組(P＜0.05)。治療后，兩組CSS 評分均較同組治療前降低(P＜0.05)，且聯(lián)合組治療后CSS 評分低于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和日常生活活動功能比較(±s)單位:分

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和日常生活活動功能比較(±s)單位:分

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

項(xiàng)目 對照組(45例)聯(lián)合組(45例)治療前 治療后 治療前 治療后MoCA 15.51±3.16 20.49±4.141) 15.38±3.33 24.73±4.651)2)CSS 20.34±3.32 12.37±3.161) 20.69±3.59 8.18±2.141)2)FCA 42.61±10.43 58.49±14.411) 43.18±10.57 73.30±15.341)2)MBI 42.61±13.43 58.49±14.411) 43.18±13.57 73.30±15.341)2)

3.4.3 兩組治療前后CTRP9、VCAM-1、PTX-3 和sCD40L含量比較

治療前，兩組CTRP9、VCAM-1、PTX-3 和sCD40L含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組CTRP9 含量均較同組治療前升高(P＜0.05)，且聯(lián)合組治療后CTRP9 含量高于對照組(P＜0.05)。治療后，兩組VCAM-1、PTX-3 和sCD40L 含量均較同組治療前降低(P＜0.05)，且聯(lián)合組治療后VCAM-1、PTX-3 和sCD40L的含量均低于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后CTRP9、VCAM-1、PTX-3和sCD40L含量比較(±s)

表3 兩組治療前后CTRP9、VCAM-1、PTX-3和sCD40L含量比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

項(xiàng)目 對照組(45例)聯(lián)合組(45例)治療前 治療后 治療前 治療后CTRP9/(mg·L-1)0.45±0.12 0.56±0.131) 0.42±0.11 0.63±0.151)2)VCAM-1/(mg·L-1)2.63±0.55 2.11±0.341) 2.59±0.51 1.71±0.251)2)PTX-3/(mmol·L-1)12.56±1.89 10.23±1.321) 12.39±1.96 8.31±1.141)2)sCD40L/(ng·mL-1)3.90±0.90 3.03±0.471) 3.85±0.86 2.61±0.391)2)

3.4.4 兩組治療前后Aβl-42、PECAM-1、tau 蛋白和IGF-1 含量比較

治療前，兩組Aβl-42、PECAM-1、tau 蛋白和IGF-1含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組Aβl-42 和IGF-1 含量較同組治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);且聯(lián)合組治療后Aβl-42 和IGF-1含量高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后，兩組PECAM-1 和tau 蛋白含量較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);且聯(lián)合組治療后PECAM-1 和tau 蛋白含量低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后Aβl-42、PECAM-1、tau蛋白和lGF-1含量比較(±s)

表4 兩組治療前后Aβl-42、PECAM-1、tau蛋白和lGF-1含量比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

項(xiàng)目 對照組(45例)聯(lián)合組(45例)治療前 治療后 治療前 治療后PECAM-1/(μg·L-1)18.72±2.51 15.84±1.651) 18.59±2.42 13.02±1.321)2)Aβl-42/(pg·mL-1)142.51±20.01 165.93±17.261) 141.10±20.45 186.61±15.181)2)tau蛋白/(pg·mL-1)210.24±26.81 133.46±24.481) 211.43±27.76 115.05±20.341)2)IGF-1/(ng·mL-1)94.75±6.75 102.14±7.191) 94.32±6.30 113.05±10.011)2)

3.4.5 兩組治療前后大腦動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組大腦動脈平均血流速度、血流最大峰值和血管陰力指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組大腦動脈血管陰力指數(shù)均較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);且聯(lián)合組治療后大腦動脈血管陰力指數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后，兩組大腦動脈平均血流速度和血流最大峰值均較同組治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);且聯(lián)合組治療后大腦動脈平均血流速度和血流最大峰值均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后大腦動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表5 兩組治療前后大腦動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

項(xiàng)目 對照組(45例)聯(lián)合組(45例)治療前 治療后 治療前 治療后平均血流速度/(cm·s-1)28.27±1.18 32.17±2.491) 28.12±1.12 36.92±3.161)2)血流最大峰值/(cm·s-1)34.44±2.32 43.37±2.161) 34.59±2.25 47.18±3.241)2)血管陰力指數(shù)(%)82.13±4.33 74.21±2.711) 82.42±4.25 71.26±3.571)2)

4 討論

缺血性卒中是臨床常見疾病，發(fā)病因素多樣，與患者長期吸煙、過食肥甘等不良飲食生活習(xí)慣，或與長期持續(xù)的脂代謝、血壓異常、藥物濫用、腦血管畸形、動脈炎、血液高凝狀態(tài)等因素密切相關(guān)[8-9]。認(rèn)知障礙是缺血性卒中最常見并發(fā)癥，在缺血性卒中后3 個(gè)月發(fā)生率最高，6 個(gè)月時(shí)最低。缺血性卒中后認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有腦血管性損害機(jī)制、腦神經(jīng)退行性病變機(jī)制、炎癥機(jī)制、遺傳機(jī)制等[10-11]。卒中產(chǎn)生認(rèn)知障礙與引起的損傷部位相關(guān)，如左側(cè)大腦半球、額葉深部、右頂葉、左丘腦、左額顳葉等部位損傷可引起海馬的損傷，進(jìn)而易誘發(fā)認(rèn)知障礙。缺血性卒中后認(rèn)知障礙患者腦組織中會同時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)元脫失、神經(jīng)纖維纏結(jié)、淀粉樣沉積的老年斑等多種現(xiàn)象，腦脊液中tua蛋白水平升高，神經(jīng)纖維變性，Aβ42 的沉積，引起腦脊液、腦組織中相關(guān)成分的改變;缺血性卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生還與炎癥有關(guān)，卒中患者腦部缺血缺氧損傷可激活B 淋巴細(xì)胞，促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，參與缺血性卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生[12-15]。

缺血性卒中后認(rèn)知障礙屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”“健忘”“呆證”等范疇，與患者先天稟賦不足、機(jī)體虛弱、經(jīng)絡(luò)瘀滯及氣血運(yùn)行不暢相關(guān);腦為奇恒之府，有髓匯聚，卒中后“呆證”的重要病理過程為瘀血入絡(luò)，當(dāng)患者腦絡(luò)伴隨瘀血，可導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，腦髓無以滋養(yǎng)，神機(jī)失用，產(chǎn)生認(rèn)知障礙和神經(jīng)損傷;若患者伴隨陰虛，陰虛則火旺，津液損耗，則血液黏稠，產(chǎn)生瘀血，瘀滯經(jīng)絡(luò)，加重病情[16-18]。本研究針刺所用百會穴屬督脈，有調(diào)理經(jīng)氣、疏通經(jīng)絡(luò)和開竅益智的作用;四神聰穴為經(jīng)外奇穴，可通竅養(yǎng)神和健腦益智;神庭穴屬督脈，可調(diào)節(jié)全身陽經(jīng)之氣，常用于治療竅閉神匿、呆病、記憶力減退等疾病;肝俞穴屬太陽膀胱經(jīng)穴，有通調(diào)氣血、聰神明及達(dá)情志的作用;太溪穴屬足少陰腎經(jīng)，可滋陰和益精填髓;風(fēng)府屬督脈，可疏通經(jīng)絡(luò)和通關(guān)開竅。諸穴合用，有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)理經(jīng)氣及開竅健腦的功效。自擬滋陰通絡(luò)湯中丹參活血化瘀通絡(luò)和養(yǎng)心安神，生地養(yǎng)血滋陰，共為君藥;遠(yuǎn)志開竅醒腦及安神益智，赤芍活血化瘀通絡(luò)，同為臣藥;酸棗仁生津及養(yǎng)心安神，雞血藤補(bǔ)血活血通絡(luò)，白蒺藜行氣活血，茜草活血通經(jīng)活絡(luò)，豨薟草疏通經(jīng)絡(luò)，當(dāng)歸活血化瘀并補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，均為佐藥;甘草益氣復(fù)脈及調(diào)和諸藥，為使。諸藥合用，共達(dá)滋陰養(yǎng)血、活血化瘀通絡(luò)及開竅益智之功。酸棗仁中生物堿、脂肪酸等化學(xué)成分具有增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力、抗炎等藥理作用，還可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及細(xì)胞因子[19];遠(yuǎn)志中寡糖酯類、三萜類、雙苯吡酮類等化學(xué)成分，可益智、抗炎、保護(hù)神經(jīng)[20]。

CTRP9 可改善能量代謝、促進(jìn)血管舒張，改善腦缺血產(chǎn)生的炎癥損傷;VCAM-1 可介導(dǎo)炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向病變部位遷移，誘發(fā)炎癥;PTX-3是新型的炎癥標(biāo)志物;sCD40L 可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)釋放活性氧、炎性因子等毒性物質(zhì)[21]。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組CTRP9 含量較對照組明顯高，VCAM-1、PTX-3、sCD40L 含量較對照組明顯低，說明針刺聯(lián)合滋陰通絡(luò)湯治療缺血性卒中后認(rèn)知障礙患者，可抑制機(jī)體炎癥。PECAM-1 可控制中性粒細(xì)胞遷移，在遲發(fā)性腦萎縮、腦組織免疫細(xì)胞浸潤、腦組織細(xì)胞缺血性損傷中發(fā)揮重要作用;腦組織損傷可促進(jìn)分泌IGF-1;當(dāng)患者產(chǎn)生缺血性卒中后認(rèn)知障礙，腦脊液中Aβ1-42 水平升高，血液中Aβ1-42 降低;tau 蛋白沉積可加重患者病情[22]。聯(lián)合組Aβ1-42 和IGF-1 含量較對照組明顯高，PE-CAM-1 和tau 蛋白含量較對照組明顯低，說明針刺聯(lián)合滋陰通絡(luò)湯治療缺血性卒中后認(rèn)知障礙患者，可調(diào)節(jié)Aβ1-42、IGF-1、PE-CAM-1 和tau 蛋白水平。聯(lián)合組大腦動脈血管陰力指數(shù)低于對照組，大腦動脈平均血流速度和血流最大峰值均高于對照組，說明針刺聯(lián)合滋陰通絡(luò)湯治療缺血性卒中后認(rèn)知障礙可改善腦血流動力學(xué)。聯(lián)合組治療后MoCA、FCA 和MBI 評分較對照組高，CSS 評分較對照組低，說明針刺聯(lián)合滋陰通絡(luò)湯治療缺血性卒中后認(rèn)知障礙可提高神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活活動能力，提高臨床療效。

綜上所述，針刺聯(lián)合口服滋陰通絡(luò)湯治療缺血性卒中后認(rèn)知障礙可改善患者的神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和日常生活活動能力，改善大腦動脈血流動力學(xué)，療效優(yōu)于單純口服滋陰通絡(luò)湯治療;同時(shí)可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)Aβ1-42、IGF-1、PECAM-1 和tau 蛋白的水平。