陳 釗，樊雪嬌，方翠敬，張永順

（東莞市東部中心醫(yī)院/暨南大學(xué)附屬第六醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 510632）

目前權(quán)威指南依然推薦在發(fā)病時(shí)間窗（4.5 h）內(nèi)采用重組組織型纖溶酶原激活劑——阿替普酶（rt-PA）進(jìn)行靜脈溶栓為治療急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的首選方案[1]。然而即使嚴(yán)格遵循指南進(jìn)行溶栓治療，部分患者的早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）仍無法避免[2]，治療后3個(gè)月的不良預(yù)后與END有著一定相關(guān)性[3]，對(duì)患者及其家庭造成沉重負(fù)擔(dān)，故需要簡(jiǎn)便有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)輔助早期臨床決策以優(yōu)化預(yù)后。有研究顯示，涵蓋高血糖、卒中史、近端動(dòng)脈閉塞及早期CT表現(xiàn)異常等危險(xiǎn)因素在內(nèi)的DRAGON評(píng)分能預(yù)測(cè)ACI的不良結(jié)局[4]。但有研究表明，DRAGON評(píng)分對(duì)后循環(huán)ACI靜脈溶栓后90 d的預(yù)后情況不具有預(yù)測(cè)意義[5]。而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）可以反映炎癥反應(yīng)情況，有研究顯示，其可作為預(yù)測(cè)ACI發(fā)病和死亡的重要指標(biāo)[6]。目前，有關(guān)聯(lián)合兩者對(duì)ACI溶栓后發(fā)生END的預(yù)測(cè)價(jià)值研究較少。基于此，本研究探討DRAGON評(píng)分及NLR預(yù)測(cè)ACI溶栓后患者發(fā)生END的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年7月至2022年5月東莞市東部中心醫(yī)院 / 暨南大學(xué)附屬第六醫(yī)院收治的153例進(jìn)行靜脈溶栓的ACI患者的臨床資料。所有患者溶栓前均行血常規(guī)檢查及DRAGON評(píng)分，根據(jù)溶栓后24 h是否發(fā)生END分為END組[20例，溶栓后24 h的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分[7]較基線增加≥4分]和無END組（133例，溶栓后24 h的NIHSS評(píng)分較基線增加＜4分）。END組患者中男性12例，女性8例；高血壓13例，糖尿病1例，心房顫動(dòng)1例，卒中史6例，卒中前改良 Rankin量表（mRS）評(píng)分[8]≥2分者0例，入院時(shí)血糖4.82～15.75 mmol/L，平均入院時(shí)血糖（8.90±8.79）mmol/L。無END組患者中男性99例，女性34例；高血壓66例，糖尿病18例，心房顫動(dòng)5例，卒中史21例，卒中前mRS評(píng)分≥2分者7例，入院時(shí)血糖2.90～21.11 mmol/L，平均入院時(shí)血糖（8.48±3.60）mmol/L。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)東莞市東部中心醫(yī)院/暨南大學(xué)附屬第六醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT掃描確診；②首次發(fā)病，或有卒中史但無后遺神經(jīng)功能缺損者；③發(fā)病4.5 h內(nèi)采用rt-PA靜脈溶栓。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間不明確者；②溶栓后24 h內(nèi)橋接血管內(nèi)介入治療者；③發(fā)病前1周內(nèi)發(fā)生感染性疾病者；④近期有頭顱外傷或顱內(nèi)、椎管內(nèi)手術(shù)史者；⑤顱內(nèi)腫瘤、血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；⑥使用抗凝藥物或有出血傾向者；⑦近期使用免疫抑制劑或抗炎、類固醇類等藥物者。

1.2 研究方法 記錄所有患者的臨床資料。臨床資料包括年齡、NIHSS評(píng)分、腦動(dòng)脈高密度征、早期腦梗死征象、發(fā)病至溶栓時(shí)間、DRAGON評(píng)分、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）。DRAGON評(píng)分共6項(xiàng)，最高分為10分，分值越高提示預(yù)后越差[4]，評(píng)分項(xiàng)目見表1。采用64排螺旋CT（西門子，型號(hào)：SOMATOM Definition AS）進(jìn)行影像學(xué)檢查，腦動(dòng)脈高密度征[9]：CT平掃表現(xiàn)為沿動(dòng)脈走形的條形高密度，其CT值較正常動(dòng)脈增高30～40 Hu；早期腦梗死征象[9]：局部腦組織腫脹征、腦實(shí)質(zhì)低密度征和（或）豆?fàn)詈苏?。使用rt-PA（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格：50 mg/支）0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）溶于100 mL自帶的無菌水中，其中總劑量的10%在初始1 min內(nèi)靜脈推注，剩余90% rt-PA持續(xù)滴注1 h。

表1 DRAGON評(píng)分表

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者臨床資料。②分析影響ACI溶栓后患者發(fā)生END的相關(guān)因素。③建立預(yù)測(cè)模型，并分析預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。④采用凈重新分類指數(shù)（NRI）[10]評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力。⑤驗(yàn)證評(píng)價(jià)該預(yù)測(cè)模型的效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。相關(guān)因素分析采用多因素Logistic回歸分析。采用受試者操作特征（ROC）曲線分析預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用價(jià)值。采用R語言4.0.2版本surv NRI軟件包計(jì)算NRI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 END組患者年齡、NIHSS評(píng)分、入院時(shí)DRAGON評(píng)分、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR和腦動(dòng)脈高密度征占比、早期腦梗死征象占比高于無END組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者發(fā)病至溶栓時(shí)間、淋巴細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2 影響ACI溶栓后患者發(fā)生END的多因素Logistic分析 排除年齡、基線NIHSS評(píng)分、早期梗死征象、腦動(dòng)脈高密度征等中介變量，將可能影響ACI溶栓后患者發(fā)生END的因素進(jìn)行賦值，見表3。多因素Logistic分析結(jié)果顯示，DRAGON評(píng)分升高、NLR水平升高是ACI溶栓后患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

表3 量化賦值表

表4 影響ACI溶栓后患者發(fā)生END的多因素Logistic分析

2.3 DRAGON評(píng)分、NLR及預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)ACI溶栓后患者發(fā)生END的ROC分析 根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建預(yù)測(cè)模型：P=1/(1+e-x),其中x=-4.297+0.382×DRAGON評(píng)分+0.331×NLR，P為ACI溶栓后END的概率。以ACI溶栓后患者是否發(fā)生END為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果表明，DRAGON評(píng)分、NLR及預(yù)測(cè)模型對(duì)ACI溶栓后END預(yù)測(cè)的曲線下面積（AUC）分別為0.699、0.787和0.787。DRAGON評(píng)分的最佳截?cái)嘀禐?.50分，敏感度為50.00%，特異度為85.70%；NLR的最佳截?cái)嘀禐?.88，敏感度為85.00%，特異度為66.90%。預(yù)測(cè)模型的敏感度為65.50%，特異度為88.00%，見表5、圖1。

圖1 DRAGON評(píng)分、NLR及預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)ACI溶栓后患者發(fā)生END 的ROC曲線

表5 DRAGON評(píng)分、NLR及預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)ACI溶栓后患者發(fā)生END的ROC曲線分析

2.4 DRAGON評(píng)分、NLR及預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力評(píng)估 DRAGON評(píng)分與NLR對(duì)溶栓后END的預(yù)測(cè)能力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；預(yù)測(cè)模型與NLR對(duì)溶栓后患者發(fā)生END的預(yù)測(cè)能力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；預(yù)測(cè)模型對(duì)溶栓后END的預(yù)測(cè)能力相對(duì)于 DRAGON 評(píng)分改善了17%（P＜0.05），見表6。

表6 DRAGON評(píng)分、NLR及預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)能力評(píng)估

表7 驗(yàn)證評(píng)價(jià)

2.5 驗(yàn)證評(píng)價(jià) 將各獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入預(yù)測(cè)量表中，并按最佳截?cái)嘀捣謩e賦值。其中DRAGON評(píng)分≥4.50分賦值為1分，DRAGON評(píng)分＜4.50分賦值為0分；NLR≥2.88賦值為1分 ，NLR＜2.88賦值為0分。結(jié)果顯示END比例隨著預(yù)測(cè)量表總評(píng)分的增加而增加，見表 7。

3 討論

ACI患者溶栓后 END的發(fā)生與眾多因素有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，153例ACI患者溶栓后的END發(fā)生率為13.07%，與既往的研究結(jié)果相似[2]。END組患者的年齡、NIHSS評(píng)分、入院時(shí)DRAGON評(píng)分、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR水平、腦動(dòng)脈高密度征占比、早期腦梗死征象占比均高于無END組，這提示高齡、NIHSS評(píng)分高、具有腦動(dòng)脈高密度征或早期梗死征像者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高，與既往研究一致[11]。曹光宇等[12]研究表明，靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)介入治療ACI的臨床療效優(yōu)于單純靜脈溶栓治療。多模態(tài)影像檢查價(jià)格昂貴且難以在基層醫(yī)院普及，故選取簡(jiǎn)便有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)輔助臨床決策尤為重要。DRAGON評(píng)分綜合了患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及影像學(xué)信息，分?jǐn)?shù)可通過常規(guī)檢查的臨床資料中算得，無需多模態(tài)影像學(xué)檢查等額外措施，符合臨床指南的要求，是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)便捷的評(píng)分，適合在基層醫(yī)院應(yīng)用[4]。

本研究多因素Logistic分析結(jié)果顯示，DRAGON評(píng)分升高、NLR水平升高是ACI溶栓后患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這提示DRAGON評(píng)分和NLR水平在預(yù)測(cè)溶栓后END均有著較高的參考價(jià)值。本研究驗(yàn)證了DRAGON評(píng)分≥4.5分則溶栓后END風(fēng)險(xiǎn)增高，可能早期預(yù)后不佳。國內(nèi)外研究對(duì)該評(píng)分的近期、遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)效果進(jìn)行分析，驗(yàn)證了DRAGON評(píng)分對(duì)不良預(yù)后具有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值[13]，劉勇林等[14]研究表明DRAGON評(píng)分預(yù)測(cè)溶栓后3個(gè)月及12個(gè)月患者出現(xiàn)不良結(jié)局的最佳截?cái)嘀稻鶠?分。而DRAGON評(píng)分與早期預(yù)后的相關(guān)性研究未見報(bào)道。本研究的結(jié)論為優(yōu)化ACI的治療決策提供了新的思路。而有報(bào)道顯示，DRAGON評(píng)分對(duì)后循環(huán)梗死患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能較低[5]，因此，本研究聯(lián)合NLR檢測(cè)以期提高預(yù)測(cè)效果。炎癥機(jī)制在腦血管病的發(fā)病及發(fā)展中起至關(guān)重要的作用這已被研究證實(shí)[15]。近年來，炎癥指標(biāo)NLR成為研究熱點(diǎn)。既往的研究表明，NLR可預(yù)測(cè)ACI患者的臨床結(jié)局[6]。此外，NLR升高可能與癥狀性頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄有關(guān)，并也可預(yù)測(cè)ACI后出血[16]。

DRAGON評(píng)分、NLR及預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)ACI溶栓后患者發(fā)生END的AUC分別為0.699、0.787和0.787，本研究采用NRI檢驗(yàn)評(píng)估各AUC的區(qū)分度，結(jié)果顯示聯(lián)合NLR及DRAGON評(píng)分較單用DRAGON評(píng)分預(yù)測(cè)效能增強(qiáng)。兩者均簡(jiǎn)便易得，可提供對(duì)結(jié)果的即時(shí)預(yù)估，為醫(yī)生及患者快速提供臨床決策參考，縮短就診至溶栓治療時(shí)間。如患者的 DRAGON 評(píng)分及 NLR均超過最佳截?cái)嘀?，則提示需積極考慮血管內(nèi)治療。但兩者聯(lián)合并未優(yōu)于單用NLR，下一步需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果則顯示溶栓后END比例隨預(yù)測(cè)量表評(píng)分的增加而增加，可為臨床使用該量表提供參考。但本研究存在一些不足，如設(shè)計(jì)為單中心、觀察性研究，結(jié)果易受混雜因素影響，結(jié)論的外推性目前尚未明確。今后擴(kuò)大患者例數(shù)則進(jìn)一步驗(yàn)證兩者對(duì)前后循環(huán)預(yù)測(cè)的差異。

綜上所述，DRAGON評(píng)分、NLR升高均是ACI患者rt-PA靜脈溶栓后END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DRAGON評(píng)分、NLR及聯(lián)合兩者均可預(yù)測(cè)END，聯(lián)合兩者對(duì)END的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單用DRAGON評(píng)分。