陳明駿,仝戰(zhàn)旗

中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心/國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853

惡性腫瘤一直威脅著人類的健康和生命安全。腫瘤免疫機制是控制惡性腫瘤的主要機制,受生活環(huán)境、醫(yī)療干預(yù)或遺傳因素的影響而不斷變化[1-2]。盡管目前免疫療法被廣泛認為是許多惡性腫瘤的突破性治療方法,但由于原發(fā)性、獲得性耐藥,大多數(shù)患者易于出現(xiàn)復(fù)發(fā)。腫瘤細胞通過采用復(fù)雜的策略,如避免免疫識別,誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫抑制的腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME),來逃避免疫攻擊[3-5]。研究發(fā)現(xiàn),在TME中的免疫細胞與免疫宏環(huán)境(immune macroenvironment)之間存在雙向的相關(guān)性,腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子、血管生成因子、腫瘤抑制因子和抗原等可以調(diào)控腫瘤免疫宏環(huán)境,從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療[4,6]。多項研究表明,TME內(nèi)的細胞毒性T細胞具有不可逆的功能障礙,而腫瘤切除,存活下來的活性T細胞可恢復(fù)全身免疫宏環(huán)境,提高對免疫治療耐藥的臨床獲益,提示腫瘤具有抑制整體免疫宏環(huán)境的組織和功能的能力[7-8]。

《素問·刺法論》云:“正氣存內(nèi),邪不可干。邪之所湊,其氣必虛?！闭龤馐侨梭w內(nèi)部的動力,是人體健康的基礎(chǔ)。當(dāng)正氣不足時,元氣漸為虛衰,則人體外表的衛(wèi)氣功能下降,臟腑失去濡養(yǎng),氣虧津灼,水氣停聚成痰成瘀,久則痰氣凝滯,痰瘀醞毒。最終形成正氣虛衰、邪實凝聚的核心病機,導(dǎo)致腫瘤形成[9]。

近年來,隨著腫瘤對免疫宏環(huán)境的影響備受關(guān)注,中醫(yī)病機“正虛邪聚”觀點正逐漸從因果關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)榛橐蚬恼J識[10-11]?！靶爸鶞悺?必然有正氣虧虛的基礎(chǔ),同時也有正氣被邪所克的態(tài)勢。因此,本文從中醫(yī)腫瘤核心病機“正虛邪聚”出發(fā),探析腫瘤宏環(huán)境和TME之間的調(diào)控關(guān)系,為探索中西醫(yī)結(jié)合提升腫瘤防治的療效闡明理論基礎(chǔ)。

1 “正虛邪聚”是腫瘤免疫宏微環(huán)境的核心概念

中醫(yī)理論中的正邪對立是治療疾病的基礎(chǔ)之一,通過平衡正邪關(guān)系可以達到治療疾病的目的。腫瘤作為一種邪氣,由于機體內(nèi)部不正常的生長、繁殖和修建活動導(dǎo)致,會不斷生長擴散,威脅人體健康[12]。腫瘤的發(fā)生可以解釋為正氣削弱,使機體對外界侵略的抵御能力下降,為邪氣進入人體創(chuàng)造條件。正氣是機體內(nèi)部保持健康的力量,通過調(diào)節(jié)身體的各個系統(tǒng)維持正常的生理功能。腫瘤的發(fā)展會導(dǎo)致機體消耗大量的能量和營養(yǎng),從而使正氣虛損[13]。

惡性腫瘤細胞在一定程度上干擾和破壞了正常的免疫功能,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力受到影響。邪聚正虛,意為“邪氣聚集,正氣虛弱”。在腫瘤發(fā)展過程中,癌細胞釋放的信號物質(zhì)吸引大量免疫細胞進入腫瘤周圍,形成免疫細胞浸潤區(qū)。但惡性腫瘤細胞會干擾免疫系統(tǒng)的正常功能,使腫瘤細胞長期不受免疫系統(tǒng)攻擊[14-15]。因此,正虛邪聚是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要前提。

此外,腫瘤邪氣客于肺,則肺失其宣降清肅之職,呼吸不利;客于脾,則脾失運化飲食之功,水谷不分;客于肝,則肝失疏泄之職,情志不遂。腫瘤的發(fā)展會干擾機體內(nèi)部各個系統(tǒng)的正常功能,影響整個機體的健康狀態(tài)[16]。癌癥患者更容易受到機會性感染的影響,并且對疫苗的反應(yīng)效果較差[17]。有研究發(fā)現(xiàn),在乳腺癌患者中,全身免疫系統(tǒng)的改變會削弱新的免疫反應(yīng),即使針對不共享腫瘤抗原的高度免疫原性病原體也同樣如此[4,18]。

1.1 正被邪克是腫瘤免疫環(huán)境的宏觀態(tài)勢腫瘤是由正常細胞突變形成的不良細胞群體,它們有著破壞正常組織和器官并引起嚴重健康問題的特征。在免疫系統(tǒng)中,免疫系統(tǒng)對于腫瘤的識別和清除至關(guān)重要[19]。腫瘤免疫宏環(huán)境所形成的“正被邪克”的態(tài)勢,即人體正氣被腫瘤的邪氣壓制?！堆薪?jīng)言》闡述“邪正”時提出:“《難經(jīng)》始目一切病患之氣為邪……不必皆是虛邪,殆以“邪”字對人身之正氣言也?！敝赋稣龤獯砣梭w自我免疫能力,而邪氣則是指各種不利于腫瘤免疫的因素。當(dāng)邪氣留存時,正氣被損害,這種情況可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展。因此,腫瘤的形成與人體正氣和邪氣的平衡關(guān)系密切,主要由于正氣被邪氣壓制,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降,使得腫瘤細胞得以生長和繁殖。

《醫(yī)法圓通》曰:“世人知水火之有偏盛,而不知是客邪傷正之為偏盛也?！睆闹嗅t(yī)正邪角度來看,調(diào)節(jié)“正被邪克”態(tài)勢是治療腫瘤的關(guān)鍵。免疫系統(tǒng)通過識別和殺死異常細胞來保護身體免受疾病侵害,免疫系統(tǒng)的健康運轉(zhuǎn)與腫瘤免疫宏環(huán)境息息相關(guān)。正氣可以維持身體平衡和穩(wěn)定,保持免疫系統(tǒng)的健康運轉(zhuǎn),防止異常細胞的發(fā)展。然而,腫瘤細胞有各種策略可以逃避免疫系統(tǒng)的攻擊,包括抑制T和B淋巴細胞活性、抑制自然殺傷細胞、產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)分子等[20]。這些機制可以讓腫瘤細胞在免疫系統(tǒng)的監(jiān)視下生長和擴散,最終導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的崩潰和腫瘤細胞的發(fā)展。因此,促進免疫系統(tǒng)正常功能、平衡人體“正被邪克”態(tài)勢是治療腫瘤的重要策略之一。

1.2 邪氣停聚是腫瘤免疫環(huán)境的病勢核心邪氣停聚,不僅可以影響腫瘤細胞的生長和擴散,而且還可以干擾免疫系統(tǒng)的正常功能,阻礙其對腫瘤的識別和清除。《靈樞·五變》曰:“積聚者……皮膚薄而不澤,肉不堅而淖澤。如此,則腸胃弱,惡則邪氣留止,積聚乃傷?！毙皻馔＞壑感皻庠跈C體內(nèi)囤積,導(dǎo)致正氣失去調(diào)控,久而虛損,形成病態(tài)狀態(tài),進而對腫瘤細胞的生長和擴散產(chǎn)生重要影響。研究表明,雖然CAR-T療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中顯示出顯著的療效,但其在實體瘤中受到TME的限制[5]。

《諸病源候論·積聚病諸候》論述道:“諸臟受邪,初未能為積聚,留滯不去,乃成積聚”。實體腫瘤即是邪氣停聚的代表,它可以促進腫瘤細胞分化,從而增加其生長能力。同時,邪氣停聚也會干擾體內(nèi)免疫宏觀環(huán)境和營養(yǎng)物質(zhì)的代謝,改變細胞外基質(zhì)的組成和功能,最終對腫瘤免疫產(chǎn)生嚴重影響。多項證據(jù)表明,腫瘤會發(fā)生全身免疫擾動,伴隨腫瘤進展,外周粒細胞和單核細胞擴張以及分化受損。邪氣停聚降低了免疫系統(tǒng)的敏感性,使其對腫瘤細胞的識別和清除能力降低[21]。其次,邪氣會破壞腫瘤免疫環(huán)境中TME,使得腫瘤細胞可以更加隱蔽地生長和擴散[22]。所有這些因素合起來導(dǎo)致了腫瘤免疫的下降和邪氣停聚的加劇。因此,解決邪氣停聚對腫瘤免疫環(huán)境的負面影響具有重要的理論和實踐意義。

1.3 “正虛”和“邪聚”互為因果對機體免疫造成負面影響正氣虛損會導(dǎo)致免疫功能降低和腫瘤抵御能力下降,引發(fā)免疫環(huán)境異常狀態(tài)。治療腫瘤需要通過免疫治療調(diào)節(jié)免疫環(huán)境狀態(tài)并激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。正氣虛損會使造血干細胞數(shù)量和功能逐漸減少,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降,無法有效清除腫瘤細胞。此外,正氣虛損還會增加化療藥物的毒副作用,使患者體質(zhì)更加虛弱。腫瘤手術(shù)或放療后,正氣虛損也可能導(dǎo)致術(shù)后感染率增高等問題。

腫瘤免疫也與邪氣停聚密不可分。TME免疫細胞和免疫宏觀環(huán)境之間互相作用、動態(tài)影響。TME中存在大量免疫抑制細胞和分子,如調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)細胞和髓源性抑制細胞(MDSCs),它們抑制免疫細胞的活化并促進腫瘤細胞的生長和擴散。TME的異質(zhì)性對腫瘤生長和擴散起著關(guān)鍵作用,IL-6、IL-10等能夠誘導(dǎo)和維持MDSCs和Tregs等免疫抑制細胞的生成和積累,進而抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。一些免疫抑制分子能夠直接或間接地抑制免疫系統(tǒng)的活化和增殖,如IFNγ、CTLA-4和PD-L1。這些分子會上調(diào)免疫細胞中的抑制基因和信號通路,形成免疫耐受狀態(tài)[23-24]。

因此,腫瘤的免疫防御與正虛和邪聚密不可分。恢復(fù)正常的“正邪”狀態(tài)是控制腫瘤的關(guān)鍵,而正虛和邪聚互為因果,循環(huán)往復(fù),最終對機體免疫宏環(huán)境造成負面影響[25]。通過中醫(yī)調(diào)理正邪,輔助免疫治療調(diào)控免疫環(huán)境狀態(tài)并激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力,是治療腫瘤的重要手段之一。

2 正邪失衡是影響腫瘤免疫宏環(huán)境的內(nèi)在因素

腫瘤細胞可以改變其所處的TME,并通過塑造免疫宏環(huán)境進而適應(yīng)其生長。機體對腫瘤的免疫應(yīng)答受免疫宏環(huán)境和微環(huán)境的影響,因此提高機體對腫瘤的免疫調(diào)控能力是腫瘤防治的重要挑戰(zhàn)和突破口。腫瘤免疫宏環(huán)境由多種因素組成,包括腫瘤細胞、周圍組織、免疫細胞、血管和細胞外基質(zhì)等,這些復(fù)雜結(jié)構(gòu)的正邪關(guān)系失衡會促進腫瘤的生長和擴散[4]。

腫瘤的形成是由于機體正氣虛弱、久經(jīng)外邪侵襲或七情內(nèi)傷、五臟失調(diào)、氣血運行不暢等原因所致。當(dāng)這些問題長期存在時,邪氣就會在局部聚集,形成邪氣聚集,最終導(dǎo)致腫瘤的形成[26]。在《景岳全書·積聚》中,張介賓提出了正氣不足與積聚關(guān)系的理論,并指出“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”。《醫(yī)述·積聚》中,程杏軒也表示:“按積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”因此,正氣虧虛可以視為腫瘤形成的內(nèi)在因素,同時腫瘤的形成和演變過程也與機體正氣的強弱密切相關(guān)。但同時,何夢瑤在《醫(yī)碥·積聚》中闡述了積證導(dǎo)致正虛關(guān)系的理論,即“有形之積,阻礙正氣,故痛也。而亦有不痛者,日久則正氣另辟行徑,不復(fù)與邪相爭,或邪另結(jié)窠囊,不礙氣血隧道之故”。明代《明醫(yī)指掌·積聚瘕》亦認為:“根深蒂固,日久氣虛”。表明腫瘤的形成對機體正氣有負面的影響,并成為正氣虧虛、影響免疫宏環(huán)境的重要因素。

傳統(tǒng)認為,免疫細胞可以通過識別腫瘤表面的抗原物質(zhì),激活細胞免疫應(yīng)答來清除腫瘤細胞。但腫瘤細胞則通過減少自身免疫原性、抑制免疫細胞的活性和改變免疫細胞分泌的細胞因子等手段來逃避機體免疫反應(yīng)。癌癥中T細胞功能障礙僅限于經(jīng)歷慢性抗原暴露的腫瘤特異性T細胞,但新近研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌的全身免疫改變會影響新的免疫反應(yīng),即使是對不共享腫瘤抗原的高度免疫原性病原體也會受到影響[4,27]。因此,一方面,機體的正氣較弱,免疫細胞數(shù)量和功能都處于較低的狀態(tài),很難有效地消滅腫瘤細胞,從而出現(xiàn)免疫失調(diào)的狀態(tài)。另一方面,腫瘤可導(dǎo)致免疫宏環(huán)境向免疫負向調(diào)控轉(zhuǎn)化,即機體正氣虧虛,免疫監(jiān)視功能低下和T細胞耗竭等因素會導(dǎo)致基因突變的細胞在免疫宏環(huán)境中無法及時被發(fā)現(xiàn)和清除,從而進一步促進局部腫瘤的形成和發(fā)展[28]。

3 邪氣聚集是腫瘤微環(huán)境形成的重要基礎(chǔ)

邪氣是指腫瘤免疫宏環(huán)境中的負面影響,它可以抑制免疫細胞的活性,破壞機體內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡,從而促進腫瘤的發(fā)展。腫瘤細胞需要大量的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣才能快速生長,這些物質(zhì)來自周圍組織和血液。通過促進血管生成,腫瘤細胞可以獲取更多的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣。此外,腫瘤細胞還會釋放細胞因子和其他生物活性物質(zhì),吸引免疫細胞和其他細胞進入腫瘤微環(huán)境,形成腫瘤相關(guān)的免疫應(yīng)答[9,29]。

中醫(yī)認為,邪氣聚集是TME形成的內(nèi)在基礎(chǔ)之一。宋代嚴用和在《嚴氏濟生方》中提出,邪氣聚而不散是積聚形成的重要基礎(chǔ):“夫茍六腑失常,則邪氣聚而不散,始發(fā)既無根本,上下無所留止”。清代林佩琴《類證治裁·積聚論治》也認為:“邪深積錮,務(wù)令脾胃氣旺,乃可消磨堅結(jié),否則專事攻削,正氣益衰,積聚何由去乎”。邪氣聚集,無論五臟盛衰、六腑通塞,均為腫瘤積聚形成的重要基礎(chǔ)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為,腫瘤可以通過刺激血管生成,也可以導(dǎo)致局部缺氧、營養(yǎng)不足,并引發(fā)細胞死亡與分泌因子的改變,從而使TME惡化和腫瘤進一步發(fā)展。研究表明,腫瘤有選擇性地募集大量免疫抑制細胞和分子于TME中,如Tregs和MDSCs,這些細胞能夠有效地阻止T細胞、B細胞和NK細胞引發(fā)的免疫應(yīng)答。在TME中,Tregs浸潤人類腫瘤并促進腫瘤生長;而MDSCs在促進血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等方面也起著重要作用,因此成為癌癥治療的一個治療靶點[3,23,30-31]。一些臨床研究表明,TME中MDSCs的存在與免疫治療的療效密切相關(guān),因此阻斷這些細胞能夠改善患者的治療效果[32]。

另一方面,在促炎機制下,產(chǎn)生大量的IFNγ會導(dǎo)致癌細胞和免疫細胞中PD-L1和CTLA-4的增加,進而阻礙抗腫瘤反應(yīng),導(dǎo)致外周耐受,并抑制NK介導(dǎo)的細胞毒性以及損害效應(yīng)T細胞的功能[33]。腫瘤不僅可以通過各種分泌物來促進自身的生長,還可以干擾免疫系統(tǒng)對其免疫應(yīng)答的反應(yīng),從而避開身體的防御。此外,邪氣還會抑制免疫細胞的活性、降低免疫反應(yīng)的敏感性,使得腫瘤的免疫治療效果大打折扣。腫瘤可以通過改變間充質(zhì)干細胞和成纖維細胞的生理功能來誘導(dǎo)免疫抑制,癌癥相關(guān)成纖維細胞(CAFs)對特定免疫細胞群發(fā)揮作用,從而形成免疫抑制TME[34-35]。在富含癌癥相關(guān)成纖維細胞的腫瘤中,T細胞排除是免疫治療低反應(yīng)率的主要原因?；罨疌AFs在腫瘤微環(huán)境中的存在和作用與各種癌癥的不良預(yù)后有關(guān)[36]。因此,邪氣聚集造就免疫抑制TME的變化,形成慢性炎癥等惡劣微環(huán)境,促進腫瘤發(fā)展。

4 小結(jié)

本文旨在探討腫瘤宏、微環(huán)境免疫調(diào)控的相關(guān)理論,并基于中醫(yī)正虛邪聚理論,辨析和闡述腫瘤免疫環(huán)境的核心病機。正虛和邪聚互為因果,對機體免疫造成負面影響。其中,正被邪克是腫瘤免疫環(huán)境宏觀態(tài)勢,邪氣停聚是腫瘤病勢核心。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,我們更應(yīng)該認識到正邪失衡成為貫穿和影響腫瘤免疫宏環(huán)境的內(nèi)在因素和重要基礎(chǔ)。理解腫瘤宏微免疫環(huán)境,有助于我們更好地探索腫瘤復(fù)雜的免疫環(huán)境與機體的相互關(guān)系,為中西醫(yī)結(jié)合提升腫瘤防治療效做出貢獻。