摘要：為了建立黃連琥珀清心丸的定性定量檢測方法，并為后續(xù)建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)，對方中的沉香、廣棗、訶子、黃連、木棉花、肉豆蔻6味藥進行顯微鑒別；對訶子進行薄層鑒別；使用高效液相色譜法（HPLC）對鹽酸小檗堿進行質(zhì)量分數(shù)測定。建立了黃連琥珀清心丸的顯微鑒別、薄層鑒別，方中鹽酸小檗堿在0.018 0～0.902 0 mg/mL范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，質(zhì)量分數(shù)檢測方法科學(xué)、靈敏、重復(fù)性好，精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗中相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于3.0%，加樣回收實驗平均回收率為101.29%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為 2.30%，所建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)操作簡便、重復(fù)性好，可用于黃連琥珀清心丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

關(guān)鍵詞：黃連琥珀清心丸；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；顯微鑒別；薄層色譜；高效液相色譜法

中圖分類號：R284.1"" 文獻標(biāo)志碼：A"" 文章編號：1002-4026（2024）04-0017-09

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)志碼（OSID）：

A study on the quality standards of Huanglian Hupo Qingxin pills

ZHANG Xiaodan1，HE Xiaodong2，GAO Yan1，YANG Longfei1，ZHANG Guanqun1，YU Zixiang1，LIU Mingjun1，WANG Yafei3， GENG Zangjia4*，ZHAO Bonian1*

（1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine Institute of Pharmaceutical Research Collaborative Innovation Center for

Ecological Protection and High Quality Development of Characteristic Traditional Chinese Medicine in the Yellow River Basin，

Jinan 250355，China；2.Qingdao Shanghe Traditional Chinese Medicine Hospital Co.， Ltd. ，Qingdao

266200，China；

3.Institute of Acupuncture and Moxibustion and Massage， Shandong University of Traditional Chinese Medicine，

Jinan 250355，China;4.School of Pharmacy，Southwest Minzu University，Chengdu 610041，China）

Abstract∶To establish a method for the qualitative and quantitative assay of Huanglian Hupo Qingxin pills and provide abasis for the subsequent establishment of quality standards， the six ingredients in the formula （Aquilariae Lignum Resinatum， Fructus Choerospondiatis， Terminalia Chebula， CoptidisRhizoma， Flos Gossampini， and Semen Myristicae）were identified through microscopical observation. Thin-layer chromatography was used to identify Terminalia Chebula. Berberine hydrochloride concentration was assessed using high-performance liquid chromatography.Microscopical and thin-layer identifications of Huanglian Hupo Qingxin pills were conducted，which revealed a berberine hydrochloride concentration of 0.018 0～0.902 0 mg/mL，exhibiting a good linear relationship. The assay method was found to bescientific， sensitive， and reproducible， with relative standard deviations（RSDs）for precision， stability， and reproducibility tests all below 3.0%. The average recovery rate from spike-and-recovery testing was 101.29%， with an RSD of 2.30%.The established quality standardis simple and reproducible and can be used for studying the quality standards of Huanglian Hupo Qingxin pills.

Key words∶Huanglian Hupo Qingxin pills; quality standards; microscopical identification; thin-layer chromatography; high-performance liquid chromatography

胸痹病，最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。中醫(yī)認為胸痹病是由血瘀、痰阻、氣虛為病因的本虛標(biāo)實之癥［1］，具有病程長，病情發(fā)展變化多，病因病機復(fù)雜等特點。隨著現(xiàn)代人偏嗜肥甘厚味，基礎(chǔ)疾病發(fā)病率增多，外部環(huán)境變化等因素，瘀而化熱、郁而化熱、熱邪侵襲而導(dǎo)致的胸痹熱邪攻心證也越發(fā)多見［2］。

藏醫(yī)典籍《四部醫(yī)典》秘訣部中“娘色乃”（即心臟?。c中醫(yī)胸痹病，熱邪攻心證病癥基本吻合，主要癥狀都有頭暈、呼吸急促、口干舌燥、胸痛、氣短、心悸、惡心、痛有定處等。故結(jié)合藏醫(yī)治療“娘色乃”經(jīng)驗與中醫(yī)思路，中藥藏藥性味、功效及配伍理論制成黃連琥珀清心丸，為黃連、琥珀、訶子、廣棗、沉香、川木香、木棉花、肉豆蔻等11 種藥材粉碎后加入輔料制成的糊丸，具有清心除熱、安神止痛的功效。

黃連琥珀清心丸為青島上和中醫(yī)醫(yī)院臨床經(jīng)驗方，將中醫(yī)藥、藏醫(yī)藥進行融合，療效確切，但尚未建立全面的質(zhì)量內(nèi)控指標(biāo)。本研究對黃連琥珀清心丸開展了較為系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)研究工作，為有效控制黃連琥珀清心丸的質(zhì)量提供支撐。

1 儀器與材料

1.1 實驗儀器

BX43型顯微鏡（OLYMPUS CORPORATION）；DZKW-C型電子恒溫水浴鍋（上海樹立儀器儀表有限公司）；METTLER AE240型電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；Agilent Technologies高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；Thermofisher C18 色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）（賽默飛世爾科技有限公司）。

1.2 實驗試劑

乙酸乙酯（國藥集團化學(xué)試劑有限公司，批號：20200914）；三氯甲烷（國藥集團化學(xué)試劑有限公司，批號：20181207）；丙酮（天津市富宇精細化工有限公司，批號：20140608）；甲酸（天津市富宇精細化工有限公司，批號：20140608）；甲苯（天津市富宇精細化工有限公司，批號：20191101）；甲醇（國藥集團化學(xué)試劑有限公司，批號：20200507）；鹽酸（天津科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號：20180315）；磷酸二氫鉀（天津科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號：20180315）。

1.3 對照品、對照藥材及樣品

沒食子酸對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：110831-201906）；鹽酸小檗堿對照品（上海源葉生物科技有限公司，批號：S01A10K94340），純度≥98%；黃連琥珀清心丸三批樣品（批號：20201022，20201023，20201024）及原藥材飲片均由青島上和中醫(yī)醫(yī)院提供，黃連、訶子、廣棗、沉香、川木香、木棉花、肉豆蔻經(jīng)山東省中醫(yī)藥研究院林慧彬研究員鑒定為正品。

2 方法與結(jié)果

2.1 顯微鑒別

取黃連琥珀清心丸適量，研磨后置于載玻片上，滴加水合氯醛試劑，加熱透化后置于顯微鏡下觀察?？梢姵料泔@微特征：具緣紋孔導(dǎo)管可見紋孔密，內(nèi)含淡黃色或黃棕色樹脂狀物［3］（見圖1（a））；黃連顯微特征：石細胞呈鮮黃色，直徑50～60 μm［4］（圖1（b））；廣棗顯微特征：外果皮細胞，呈類多角形，胞腔內(nèi)含棕色物［5］（圖1（c））；木棉花顯微特征：星狀非腺毛，由多個呈長披針形的細胞組成，胞腔線性，內(nèi)含棕色物［6］（圖1（d））；訶子顯微特征：石細胞類長條形，壁厚，孔溝細密而明顯［7］（圖1（e））；肉豆蔻顯微特征：外胚乳細胞，呈多角形，內(nèi)含棕色物［6］（圖1（f））。

2.2 薄層色譜法鑒別

2.2.1 訶子薄層鑒別

取本品 2 g，加乙醇 10 mL，超聲處理 30 min，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醇 1 mL使溶解，作為供試品溶液。同法制成陰性對照溶液。另取沒食子酸對照品，加無水乙醇制成質(zhì)量濃度為1 mg/mL的溶液，作為對照品溶液。依照薄層色譜法［8］進行試驗，吸取上述供試品溶液、陰性對照樣品各10 μL，對照品溶液5 μL，分別點于同一硅膠 G 薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸-水（體積比為7∶10∶3∶4）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2%三氯化鐵乙醇試液，置日光下檢視［9］。結(jié)果，供試品色譜中，在與訶子對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點，且陰性對照無干擾（圖2）。

2.2.2 訶子薄層鑒別方法耐用性考察

對該薄層鑒別方法進行了不同薄層板、溫度、濕度的考察，發(fā)現(xiàn)沒食子酸均能分離，說明該鑒別方法良好。

（1）不同薄層板考察

吸取供試品（批號：20201022）、陰性對照、對照品溶液，分別點于硅膠 G 預(yù)制板和自制薄層板上，展開，取出，晾干，噴以2%三氯化鐵乙醇試液，置日光下檢視，兩塊板子除了Rf值有較大變化外，均能達到良好的鑒別效果（圖3）。

（2）不同溫度考察

吸取供試品（批號：20201022）、陰性對照、對照品溶液，分別點于同一硅膠 G 薄層板上分別點樣，分別在室溫和低溫3 ℃條件下展開，取出，晾干，噴以 2%三氯化鐵乙醇試液。置日光下檢視，室溫和低溫除了Rf值有較大變化外，均能達到良好的鑒別效果（圖4）。

（3）不同濕度考察

吸取供試品（批號：20201022）、陰性對照、對照品溶液，分別點于同一硅膠 G 薄層板上分別點樣，分別在不同濕度條件（濕度 40%、濕度 80%） 下展開，取出，晾干，噴以 2 %三氯化鐵乙醇試液，置日光下檢視，表明濕度對展開行為沒有太大影響（圖5）。

2.3 質(zhì)量分數(shù)測定方法的建立

2.3.1 不同提取方式考察

取本品（批號： 20201022）適量，研磨成細粉，精確稱取本品 2 g，并精密加入50%甲醇水-鹽酸溶液（體積比100∶1） 25 mL，稱定質(zhì)量，分別進行回流提取、超聲提?。ǔ?250 W，頻率 40 Hz）、浸泡提取，每種提取方法平行制樣3份，提取30 min，放冷后再次稱定質(zhì)量，用 50%甲醇水-鹽酸（體積比100∶1）補足失重，搖勻，濾過，續(xù)濾液即為供試品溶液［10］。再稱取鹽酸小檗堿對照品適量，加甲醇制成90.2 μg/mL對照品溶液。供試品及鹽酸小檗堿對照品溶液進樣量為10 μL，乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液（體積比22∶78）為流動相進行檢測，結(jié)果見表1。發(fā)現(xiàn)采用浸泡法提取的供試品溶液中鹽酸小檗堿質(zhì)量分數(shù)較低，回流與超聲提取方法所得供試品溶液中鹽酸小檗堿質(zhì)量分數(shù)差別不大，考慮到操作簡便性等因素，選擇超聲提取作為供試品提取方法。

通過不同提取方式考察發(fā)現(xiàn)，樣品液相圖譜中鹽酸小檗堿較標(biāo)品峰高寬，考慮為載藥量過大，后續(xù)方法考察調(diào)整樣品質(zhì)量濃度，取樣量改為1 g。

2.3.2 不同提取時間考察

按“2.3.1”項下已優(yōu)化提取方法，對不同提取時間進行考察，分別對超聲提?。üβ?250 W，頻率 40 Hz）20、30、40 min后的樣品進行檢測，平行制樣3份，見表2。得到結(jié)果發(fā)現(xiàn)提取20 min

鹽酸小檗堿質(zhì)量分數(shù)較低，提取30、40 min質(zhì)量分數(shù)差距不大，考慮到操作便捷性，選擇超聲提取時間為 30 min。

2.3.3 不同料液比考察

按“2.3.1”“2.3.2”項下已優(yōu)化的不同提取方式、不同提取時間條件，繼續(xù)對不同料液比進行考察，分別精密稱定本品（批號： 20201022）0.25、0.50、1.00、2.00 g各3份，對樣品中鹽酸小檗堿進行質(zhì)量分數(shù)檢測，見表3。得到結(jié)果，取樣量為 0.50 g 時提取所得供試品溶液中鹽酸小檗堿質(zhì)量分數(shù)較高，故選擇以 0.50 g 為最佳取樣量。

2.3.4 不同色譜條件考察

按照前面供試品溶液制備方法提樣，二氫鉀溶液（體積比50∶50）、色譜條件2

：乙睛-0.05 mol/l 磷酸二氫鉀溶液

（體積比22∶78） 進行考察

結(jié)果顯示乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液（體積比22：78）時，鹽酸小檗堿分離度良好（gt;1.5），出峰時間適宜，因此選用此條件進行后續(xù)條件的考察。

2.3.5 不同柱溫考察

按照優(yōu)化的色譜條件和供試品溶液制備方法，分別在柱溫25、30、35 ℃條件下進行測定，結(jié)果見表4，不同柱溫條件下除出峰時間不同外，均能達到良好的分離，質(zhì)量分數(shù)相差不大，且藥典中對黃連的質(zhì)量分數(shù)檢測為默認室溫，綜合考慮選擇柱溫 25℃進行檢測。

2.3.6 不同流速條件考察

按照前文中優(yōu)化的色譜條件和供試品溶液制備方法，分別在流速0.8、1.0、1.2 mL/min 條件下進行測定，結(jié)果見表5。結(jié)果得到，不同流速條件對色譜峰分離效果及峰形影響不大，綜合考慮選擇流速1.0 mL/min進行檢測。

2.3.7 不同色譜柱考察

按照前文中優(yōu)化的色譜條件和供試品溶液制備方法，分別采用Thermofisher C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）、GL Sciencesinc C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）進行測定，結(jié)果見表6。結(jié)果表明，采用 Thermofisher C18色譜柱時，分離效果較好，峰形及出峰時間適宜，所以選擇Thermofisher C18色譜柱進行檢測。

2.4 質(zhì)量分數(shù)測定

2.4.1 色譜條件

色譜柱：Thermo fisher C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相：乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液（體積比22：78）；流速：1.0 mL/min；柱溫：25 ℃；進樣量：10 μL。

2.4.2 供試品溶液制備

取本品適量，研磨成細粉后精密稱定 0.5 g，再精密加入50%甲醇水-鹽酸（體積比100：1）25 mL稱定質(zhì)量，超聲處理（功率 250 W，頻率 40 Hz）30 min，放冷后再次稱定質(zhì)量，用 50%甲醇水-鹽酸（體積比100：1）補足質(zhì)量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液及陰性溶液。

2.4.3 對照品溶液制備

精密稱取鹽酸小檗堿對照品適量，加甲醇制成質(zhì)量濃度為90.2 μg/mL對照品溶液。

2.4.4 專屬性考察

精密吸取對照品溶液、供試品溶液、陰性溶液，按既定色譜條件進行檢測，得到結(jié)果，供試品溶液與對照品溶液相應(yīng)位置有明顯的吸收峰，且陰性樣品在相應(yīng)位置上未見明顯吸收峰，說明陰性無干擾，方法專屬性良好（圖6）。

2.4.5 線性關(guān)系考察

取“2.4.3”項下鹽酸小檗堿對照品，加甲醇稀釋成質(zhì)量濃度為 0.018 0、0.045 1、0.090 2、0.451 0、0.902 0 mg/mL的對照品溶液。各質(zhì)量濃度對照品溶液均進樣10 μL，按既定色譜條件檢測，以峰面積為縱坐標(biāo)，對照品質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。得到線性回歸方程：y=34 505x+458.31，R2=0.999，表明鹽酸小檗堿在0.018 0～0.902 0 mg/mL范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系（表7）。

2.4.6 精密度試驗

取“2.4.2”項下制備供試品溶液（批號：20201022），按既定色譜條件分別連續(xù)進樣6次，計算每份供試品的質(zhì)量分數(shù)。得到質(zhì)量分數(shù)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（δRSD）為1.99%，保留時間的δRSD為0.49%，均小于3.0%，說明精密度良好。

2.4.7 重復(fù)性試驗

取供試品（批號：20201022），平行制備供試品溶液6份，按既定色譜條件分別進樣 2 次，計算質(zhì)量分數(shù)及保留時間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（δRSD）。得到質(zhì)量分數(shù)δRSD為1.97%，保留時間的δRSD為0.39%，均小于3.0%。結(jié)果顯示，測定本品質(zhì)量分數(shù)的方法重復(fù)性良好。

2.4.8 穩(wěn)定性試驗

取供試品（批號：20201022），平行制備供試品溶液6份，按既定色譜條件分別在 0、2、4、8、12、24 h 進行測定，得到質(zhì)量分數(shù)δRSD為0.88%，保留時間δRSD為0.55%，均小于3.0%。說明樣品在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.4.9 加樣回收試驗

取供試品（批號：20201022），制成供試品溶液分別加入含有鹽酸小檗堿對照品溶液 1 mL（質(zhì)量濃度為0.461 mg/mL），平行制備6份，按既定色譜條件分別進樣 2 次。得到結(jié)果，鹽酸小檗堿的回收率在97.74%～104.87%，平均回收率為101.29%，δRSD為 2.30%。說明該測定方法回收率良好（表8）。

2.4.10 樣品檢測

取3批樣品（批號：20201022、20201023、20201024）各3份，按“2.4.2”項下方法制備供試品溶液，采用既定色譜條件進樣檢測，計算每份供試品鹽酸小檗堿質(zhì)量分數(shù)，得到3批樣品平均質(zhì)量分數(shù)為2.20 mg/g（表9）。

3 討論

訶子是藏藥中的常用藥，具有十分重要的地位，有“藏藥之王”美稱［11］。藏醫(yī)認為訶子功效有祛風(fēng)、火、痰、寒， 行氣活血，鎮(zhèn)靜解毒［12］，符合黃連琥珀清心丸主治，亦可調(diào)和藥性，是中、藏相互借鑒，優(yōu)勢互補的實踐。對訶子的薄層色譜（thin-layer chromatography，TLC）鑒別，本研究首先采用了文獻［13］中的方法，發(fā)現(xiàn)供試品不圓整，多次調(diào)整展開劑比例后，仍未分離清晰，考慮可能是使用乙酸乙酯超聲提取未能完全溶解其中成分，應(yīng)選擇極性較大的提取溶劑。隨后查閱文獻，采用文獻［9］的訶子鑒別方法，以乙醇為溶劑，同時優(yōu)化展開劑，對甲苯-乙酸乙酯-甲酸（體積比6∶4∶1）、甲苯-乙酸乙酯-甲酸-水（體積比7∶10∶3∶4上層液）實驗結(jié)果進行比較。實驗結(jié)果表明，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸-水（體積比7∶10∶3∶4上層液）為展開劑，得到結(jié)果斑點清晰，且陰性無干擾。

對黃連琥珀清心丸中的川木香、廣棗、肉豆蔻、沉香、木棉花已嘗試創(chuàng)建相應(yīng)的薄層鑒別方法，但結(jié)果均不理想。研究中，雖在藥典［6］以及文獻［14］中檢索到以上藥物的薄層鑒別方法，但出現(xiàn)了供試品斑點不清晰或有陰性干擾的問題，不可完全照搬其方法，需要基于本方中藥物的理化性質(zhì)等因素繼續(xù)調(diào)整優(yōu)化，這也是本課題組后續(xù)探尋黃連琥珀清心丸，及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立所要關(guān)注的重點。

黃連琥珀清心丸為自制方，其功效為清心除熱，安神止痛，方中黃連清熱燥濕，瀉火解毒為君藥，因此以黃連中的活性成分鹽酸小檗堿為指標(biāo)［15］，建立了其質(zhì)量分數(shù)測定檢測方法。對文獻［10］中鹽酸小檗堿質(zhì)量分數(shù)測定比例，乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液進行不同梯度的考察，發(fā)現(xiàn)乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀溶液（體積比22∶78）圖譜基線更平穩(wěn)，峰形、分離度良好，保留時間較適中，故選擇為流動相比例?；谏鲜鰲l件，對不同柱溫（25、30、35 ℃），以及不同流速（0.8、1.0、1.2 mL/min）、不同色譜柱（Thermo fisher C18色譜柱、GL Sciencesinc C18 色譜柱）考察，發(fā)現(xiàn)柱溫、流速的變化對測量結(jié)果干擾不大，色譜柱則選擇Thermo fisher C18柱為佳。

同時對供試品的提取進行了考察，在分別對不同提取方法、提取時間、料液比進行考察后，發(fā)現(xiàn)取供試品0.5 g采用超聲提?。üβ?250 W，頻率 40 Hz），提取時間30 min得到鹽酸小檗堿質(zhì)量分數(shù)較高。

黃連琥珀清心丸尚未建立全面的質(zhì)量內(nèi)控指標(biāo)。本研究對黃連琥珀清心丸的顯微鑒別和薄層鑒別項進行了修訂和完善，并建立了有效成分指標(biāo)鹽酸小檗堿的質(zhì)量分數(shù)測定。建立的方法簡單易行，質(zhì)量可控，對后續(xù)建立有效的黃連琥珀清心丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、控制產(chǎn)品質(zhì)量提供了數(shù)據(jù)支撐。

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