【摘 要】目的：探討單胎妊娠和雙胎妊娠合并妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）孕婦的不良妊娠結局。方法：收集2018年至2021年重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院分娩的2886例ICP孕婦的臨床信息，經(jīng)過納入排除標準，選取1 992例進行后續(xù)分析。根據(jù)ICP孕婦的產胎個數(shù)進行分組后，分析兩組的人群基線特征，并使用傾向性評分匹配（propen?sity score matching，PSM）消除兩組之間人群基線差異。隨后使用χ2檢驗分析ICP孕婦的不良妊娠結局。結果：PSM前兩組的基線特征除孕前體重（P=0.064）和吸煙（P=0.129）外均具有統(tǒng)計學差異；PSM后兩組的基線特征差異均無統(tǒng)計學意義。在母體結局方面，雙胎ICP組的妊娠期高血壓（gestational hypertension，GH；8.40%）（P=0.004）、子癇前期（preeclampsia，PE；10.9%）（P=0.035）、胎盤植入性疾?。╬lacenta accreta spectrum，PAS；15.1%）（P=0.004）和羊水過多（5.30%）（P=0.010）的發(fā)生率均顯著高于單胎ICP組；單胎ICP組的胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM；27.0%）（P=0.002）和羊水過少（12.3%）（P=0.022）的發(fā)生率均顯著高于雙胎ICP組。在新生兒結局方面，雙胎ICP組的早產（38.9%）（Plt;0.001）、胎兒畸形（3.90%）（P=0.004）、低出生體重（low birth weight，LBW；44.6%）（Plt;0.001）及入住新生兒重癥病房（neonatal intensive care unit，NICU；24.91%）（Plt;0.001）的發(fā)生率顯著高于單胎ICP組；單胎ICP組的巨大兒（4.91%）（P=0.007）發(fā)生率顯著高于雙胎ICP組。結論：雙胎ICP孕婦相對于單胎ICP孕婦面臨更嚴重的不良妊娠結局。

【關鍵詞】妊娠期肝內膽汁淤積癥；雙胎妊娠；不良妊娠結局

【中圖分類號】R714.255 【 文獻標志碼】A 【收稿日期】2023-11-23

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholesta?sis of pregnancy，ICP）是一種常見的妊娠并發(fā)癥，多發(fā)于妊娠中晚期，由肝臟代謝紊亂引起，分娩2～4周后可自然緩解，但增加了母親患肝膽疾病和新生兒發(fā)生不良結局的風險[1]。ICP的特征是在妊娠中晚期出現(xiàn)不明原因的皮膚瘙癢、黃疸以及血清總膽汁酸（total bile acid，TBA）水平升高，但通常認為這對孕婦無害[2]。根據(jù)種族和地理位置的不同，ICP的發(fā)病率也有較大差異，從0.3%～15%不等[3]。在我國，ICP 的發(fā)病率在長江流域較高，包括重慶、四川和長江三角洲地區(qū)[4]。截至目前，ICP的病因與發(fā)病機制尚不清楚，可能與遺傳、內分泌激素和環(huán)境等因素有關[5]，雖然并未得到證實，但在高患病率地區(qū)通常存在家族史[6]；在妊娠晚期（雌激素濃度最高時）的患病率更高[7]；發(fā)病率隨季節(jié)性變化表明環(huán)境因素可能起作用，其中硒的缺乏被認為是可能的環(huán)境因素[8-9]。

諸多研究已發(fā)現(xiàn)ICP 與死產、早產、羊水糞染（meconium-stained amniotic fluid，MSAF）和新生兒病房入院率增加有關[10]。其中胎兒死產可能是因為膽汁酸能通過胎盤進入胎兒體內，導致胎兒心律失常進而導致死產[11]；早產可能是因為膽汁酸增加了催產素受體的表達和敏感性，導致胎兒提前分娩[12]；MSAF可能是因為膽汁酸可以刺激腸道蠕動，進而導致胎糞排出[13，14]。體外受精-胚胎移植（in vitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET）等輔助生殖技術的使用導致雙胎妊娠孕婦人數(shù)急劇增加[15]，與單胎妊娠相比，雙胎妊娠是高風險妊娠[16]。研究表明雙胎妊娠的死產風險高于單胎妊娠，其中單絨毛膜妊娠的死產率增加13倍，雙絨毛膜妊娠的死產率增加5倍[17-18]。此外，雙胎妊娠通常會發(fā)生早產，而這也往往伴隨著低出生體重（low birth weight，LBW）的發(fā)生[19]。與新生兒早產相關的其他常見并發(fā)癥，包括新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratorydistress syndrome，NRDS）和敗血癥等，會隨著胎齡的增加其發(fā)生率下降[20]。因此，本文進行了一項單中心回顧性研究，旨在全面比較單胎妊娠和雙胎妊娠的ICP孕婦的不良妊娠結局，為ICP孕婦的診療特別是雙胎妊娠的護理提供參考。

1 資料與方法

1.1 倫理批準

本研究已獲得重慶醫(yī)科大學倫理委員會批準（ID：20220627），所有孕婦均對本次研究知情，并同意本研究使用其臨床資料用于研究分析。在數(shù)據(jù)收集和分析過程中，所有孕婦的個人身份信息都被刪除，以保護其隱私。

1.2 研究對象

回顧性選擇2018年至2021年重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院產科分娩的ICP孕婦為研究對象。納入標準為：單胎妊娠和雙胎妊娠。排除標準為：資料缺失。ICP的診斷根據(jù)ICP的診斷和治療指南（2020版）進行[4]。診斷標準包括孕婦不明原因的瘙癢、肝功能檢查正常、TBA水平正?；蛏?、無其他肝臟疾病及產后恢復正常。篩選后，共納入1 992名ICP孕婦進行進一步分析。按照妊娠情況將其分為單胎ICP組（單胎妊娠合并ICP）和雙胎ICP組（雙胎妊娠合并ICP）。

1.3 數(shù)據(jù)收集

從產科和婦產科的電子病歷中收集有關單胎妊娠和雙胎妊娠的ICP孕婦的人口統(tǒng)計學和臨床變量數(shù)據(jù)。人口統(tǒng)計學特征主要包括年齡、孕前體質量、分娩前體質量、孕期增重、孕前體質指數(shù)（body mass index，BMI）、孕后BMI、吸煙、初孕、初產、IVF-ET。母體結局主要包括妊娠期A1型糖尿?。╣estational diabetes mellitus A1，GDMA1）（需要飲食治療）、妊娠期A2 型糖尿病（gestational diabetes mellitus A2，GDMA2）（需要藥物治療）、妊娠期高血壓（gestational hyper?tension，GH）、子癇前期（preeclampsia，PE）、胎盤植入性疾病（placenta accreta spectrum，PAS）、胎膜早破（premature rup?ture of membranes，PROM）、胎盤形態(tài)異常、羊水過多[定義為羊水指數(shù)（AFI）gt;25 cm]和羊水過少[定義為羊水指數(shù)（AFI）lt; 2或5 cm]。新生兒結局主要包括早產（胎齡小于37周）、胎兒窘迫、巨大兒（出生體質量gt;4 000 g）、胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）（出生體質量lt;第十百分位數(shù)）、胎兒畸形、染色體異常、LBW（出生體質量lt;2 500 g）、MSAF和入住新生兒重癥病房（neonatal intensive care unit，NICU）。

1.4 統(tǒng)計方法

使用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件對本研究的數(shù)據(jù)進行處理。正態(tài)分布的連續(xù)變量用平均值±標準偏差表示，使用兩獨立樣本t 檢驗進行分析；非正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（四分位間距）即[Md（P25，P75）]表示，使用Mann-Whitney U 進行分析；分類變量用數(shù)量和百分比表示，使用χ2 檢驗或Fisher確切概率進行分析。使用傾向性評分匹配（propensityscore matching，PSM）將2組基線資料包括年齡、孕前體重、分娩前體重、孕期增重、孕前BMI、孕后BMI、吸煙、初產、初孕和IVF-ET進行1∶1匹配以消除2組間基線資料的差異，卡鉗值設為0.02，得到組間均衡性良好的單胎ICP 組和雙胎ICP組。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 單胎ICP組和雙胎ICP組的基線資料比較

本研究在通過嚴格的納入排除后，共有1 992名ICP孕婦納入本次研究（圖1）。其中單胎ICP組1619例，雙胎ICP組373例。首先對單胎和雙胎妊娠的ICP孕婦的人口基線特征進行分析，結果發(fā)現(xiàn)2 組孕前體質量（P=0.064）和吸煙（P=0.129）均無統(tǒng)計學意義；2組年齡（Plt;0.001）、分娩前體質量（Plt;0.001）、孕期增重（Plt;0.001）、孕前BMI（P=0.023）、孕后BMI（Plt;0.001）、初產（Plt;0.001）、初孕（Plt;0.001）及IVF-ET（Plt;0.001）差異均有統(tǒng)計學意義（表1）。為了確認排除這些混雜因素后，產胎個數(shù)對ICP孕婦的母嬰結局的影響，采用PSM對上述基線資料進行1∶1配比，共有285對患者顯示匹配成功。匹配后對人口基線特征進一步分析，結果顯示，2組人口基線特征差異均無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.2 單胎ICP組和雙胎ICP組的母體結局

為探討雙胎ICP孕婦是否面臨更嚴重的不良母體結局，使用χ2檢驗對孕產婦不良妊娠結局的發(fā)生率進行統(tǒng)計分析。結果顯示，雙胎ICP組的GH（8.42%，P=0.004）、PE（10.88%，P=0.035）、PAS（15.09%，P=0.004）和羊水過多（5.26%，P=0.010）的發(fā)生率顯著高于單胎ICP組，差異有統(tǒng)計學意義。然而，在GDMA1（20.7%，P=1.000）、GDMA2（3.51%，P=0.104）和胎盤形態(tài)異常（3.51%，P=1.000）方面沒有差異。此外，單胎ICP 組PROM（27.02%，P=0.002）和羊水過少（12.28%，P=0.022）的發(fā)生率高于雙胎ICP 組，且差異有統(tǒng)計學意義（表3）。

2.3 單胎ICP組和雙胎ICP組的新生兒結局

表4顯示了單胎ICP組和雙胎ICP組的新生兒結局，使用χ2檢驗對孕產婦不良妊娠結局的發(fā)生率進行統(tǒng)計分析。結果顯示，雙胎ICP組的早產（38.95%，Plt;0.001）、胎兒畸形（3.86%，P=0.004）、LBW（44.56%，Plt;0.001）和NICU（24.91%，Plt;0.001）的發(fā)生率高于單胎ICP組，差異有統(tǒng)計學意義。然而，在FGR（2.81%，P=0.243）方面沒有差異。此外，單胎ICP組巨大兒（4.91%，P=0.007）的發(fā)生率高于雙胎ICP組，且差異具有統(tǒng)計學意義（表4）。

3 討論

ICP是一種發(fā)生在妊娠期的可逆性肝臟疾病，可導致妊娠情況更加復雜化，嚴重威脅母嬰健康。對患有ICP的孕婦進行早期監(jiān)測與評估將有助于實施明確的管理方案和策略，以防母體和新生兒發(fā)生不良結局。有研究發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠合并ICP由于發(fā)病較早且母體血清TBA水平較高，導致新生兒發(fā)生不良結局的風險增加。因此，探討單胎妊娠和雙胎妊娠的ICP孕婦的母嬰結局，對臨床上針對高風險的雙胎妊娠群體制定雙胎護理指南十分重要。本研究是一項回顧性分析，存在組間混雜因素分布不平衡的情況，會對結果造成影響。本研究基于PSM分析單胎妊娠和雙胎妊娠的ICP孕婦的母嬰結局，通過平衡單胎ICP 組和雙胎ICP 組之間基線的差異，從而有效降低混雜偏倚，使匹配后的樣本達到“類隨機化”的效果。

與單胎妊娠相比，母體并發(fā)癥和妊娠期后遺癥在多胎妊娠中更常見，且多胎妊娠往往會增加孕產婦死亡及妊娠相關并發(fā)癥的風險和發(fā)生率，如GDM、GH、PAS、羊水過多和產后出血等[21-22]。研究已報道，GH是導致妊娠期孕產婦不良結局最常見的原因之一，顯著增加新生兒發(fā)生死亡、FGR 和LBW的風險[23]，且相較于單胎妊娠，雙胎妊娠患GH的風險增加20%[24]。此外，GH會加重孕婦的肝臟負擔，進一步誘發(fā)ICP的發(fā)病[25-26]。PAS可導致嚴重的孕產婦疾病，包括產后大出血、器官損傷和子宮切除等，嚴重者甚至會導致孕產婦死亡[27]。值得注意的是，雙胎妊娠發(fā)生PAS的風險是單胎妊娠的2.5倍[28]。此外，雙胎妊娠羊水過多的發(fā)生率是單胎妊娠的10倍，且更多發(fā)生在單絨毛膜雙胎妊娠中[29]。雙胎妊娠合并羊水過多導致更高的新生兒發(fā)生胎兒生長不一致、死產、LBW 及NICU 的發(fā)生率[30]。ICP不僅影響肝臟代謝，還會導致母體妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率增加，如GH、PROM和PE等[31-32]。已有研究表明多胎妊娠與ICP的發(fā)生有關[33]。例如，一項回顧性研究表明雙胎妊娠合并ICP 進一步增加了GDM、PE、死產和早產等不良結局的發(fā)生風險[34]。這些解釋了我們在雙胎妊娠合并ICP孕婦中發(fā)現(xiàn)其具有更高的GH、PAS以及羊水過多發(fā)病率。

研究報道，ICP孕婦更易發(fā)生GDM[35]，且美國一項回顧性病例研究顯示，ICP孕婦的GDM發(fā)生率為13.6%[36]。潛在機制可能與原發(fā)性膽汁酸法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）的表達降低有關，其在調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起著不可或缺的作用[37-38]。在我們的研究中觀察到ICP孕婦的GDM發(fā)生率為20.7%，這或許是由于種族和地理位置導致的發(fā)病率不同。然而，GDM發(fā)生率在單胎或雙胎合并ICP之間沒有顯著差異。有文獻稱單胎妊娠中PROM的患病率高于雙胎妊娠，但無統(tǒng)計學意義[39]，但在本研究中觀察到單胎ICP組中PROM的發(fā)生率顯著高于雙胎ICP，這或許是由于雙胎妊娠合并ICP的產婦更傾向于提前剖宮產，減少了PROM的發(fā)生率。

隨著IVF-ET的不斷發(fā)展，雙胎妊娠率顯著增加，據(jù)統(tǒng)計，2019年中國雙胎妊娠率占總妊娠數(shù)的3.69%，占所有早產數(shù)的58.71%[40]。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期并發(fā)癥如ICP會增加雙胎妊娠早產的風險，而雙胎妊娠也會導致母體妊娠并發(fā)癥如ICP 的風險增加[41]。本研究發(fā)現(xiàn)單胎妊娠合并ICP的早產發(fā)生率為12.6%，雙胎妊娠合并ICP的發(fā)生率為38.9%，這進一步證實了ICP會增加發(fā)生早產的風險特別是在雙胎妊娠。有研究表明，無論是單胎妊娠合并ICP還是雙胎妊娠合并ICP，均與LBW的風險升高顯著相關[42]。我們發(fā)現(xiàn)，相較于單胎妊娠合并ICP，雙胎妊娠合并ICP的新生兒發(fā)生LBW的風險更高。

綜上所述，對于孕婦來說，雙胎妊娠合并ICP的發(fā)生會增加GH、PAS及羊水過多等并發(fā)癥的發(fā)生率；而對新生兒來說，雙胎妊娠合并ICP的發(fā)生會提高新生兒早產、胎兒畸形和LBW的風險，因此對患有ICP的雙胎妊娠的孕婦加強孕期監(jiān)測和護理，是改善母嬰結局的重要舉措，也可以為醫(yī)生提供參考并提前采取預防措施，降低臨床實踐中的并發(fā)癥發(fā)生率。由于ICP的發(fā)病率存在地區(qū)差異，而本研究只選了在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的孕婦作為研究對象，因此研究結果有一定局限性，但可以為川渝地區(qū)ICP孕婦的產前護理提供參考。

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（責任編輯：李青穎）