【摘 要】免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）的單藥治療在胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中未見成效，采取合理的聯(lián)合療法是克服PDAC ICB抵抗的有效策略。目前為克服PDAC ICB耐藥的聯(lián)合手段主要包括增強PDAC表面的程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）或組織相容性復(fù)合體Ⅰ（histocompatibil?ity complex Ⅰ，MHC-Ⅰ）；靶向免疫細(xì)胞中發(fā)揮抑制功能的關(guān)鍵效應(yīng)因子，改善PDAC的免疫抑制微環(huán)境；聯(lián)合能量消融、光動力療法、納米材料包裹等手段促進腫瘤相關(guān)抗原的釋放，刺激免疫激活。本綜述旨在對近年P(guān)DAC中發(fā)現(xiàn)的ICB耐藥靶標(biāo)和新興手段進行梳理，為克服PDAC ICB耐藥提供新思路。

【關(guān)鍵詞】胰腺導(dǎo)管腺癌；免疫檢查點阻斷；耐藥；生物標(biāo)志物

【中圖分類號】R453.9 【文獻標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-10-18

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是最具侵襲性的實體瘤之一，發(fā)病率接近死亡率[1]，5年總體生存率僅為6%[2]，這主要與PDAC的診斷發(fā)現(xiàn)晚和放、化療耐藥相關(guān)，超過2%的胰腺癌患者就診時已無法行外科切除并發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。針對程序性死亡受體1（programmed celldeath-1，PD-1）、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）等免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）的療法在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等實體瘤中展現(xiàn)出了強大的治療潛力，延長了患者的生存期[4-6]。然而，由于PDAC的低免疫原性、免疫抑制細(xì)胞浸潤和致密纖維組織增生導(dǎo)致的缺氧、藥物輸送困難等，ICB的單藥療法并未改善PDAC預(yù)后[7]。發(fā)現(xiàn)PDAC中克服ICB耐藥的分子標(biāo)志物，采取合理的聯(lián)合療法是治療PDAC的有效策略。

1 增強PDAC表面組織相容性復(fù)合體Ⅰ（histocom?patibility complex Ⅰ，MHC-Ⅰ）和PD-L1的表達

ICB通過阻斷表達在T淋巴細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞或抑制性抗原呈遞細(xì)胞表面的程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的結(jié)合，消減腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞的抑制作用，從而提高機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的攻擊性。ICB療法要實現(xiàn)腫瘤免疫，不僅需要腫瘤細(xì)胞表達充足的腫瘤相關(guān)抗原、完整的抗原呈遞過程、適當(dāng)?shù)墓泊碳ば盘柡图?xì)胞因子表達，而且需要充足的CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤。

靶向PDAC 中上調(diào)組織相MHC-Ⅰ和PD-L1表達的癌蛋白可以募集CD8+T細(xì)胞，提高PDAC對ICB的敏感性。其中，功能性激酶是強有力的候選靶點之一。保羅樣激酶1（polo-like kinase1，PLK1）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen ac?tivated protein kinase，MAPK）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）、白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶4（interleukin-1 receptor associated kinase 4，IRAK4）等激酶不僅與PDAC患者的不良預(yù)后呈正相關(guān)，而且能夠通過抑制PD-L1的表達、減弱PDAC內(nèi)血管浸潤和內(nèi)皮細(xì)胞活化、抑制活化T細(xì)胞募集等方式引起ICB耐藥[8-10]。因此，抑制PLK1、MAPK、CDK4/6、IRAK4等激酶，可以增強促血管生成因子的分泌，提高CD8+T細(xì)胞的脫顆粒能力，提高PDAC模型的抗腫瘤反應(yīng)和存活率。除了功能性激酶，糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）和熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）亦是克服ICB 耐藥的候選靶點。PDAC中抑制GR會下調(diào)PD-L1同時上調(diào)MHC-Ⅰ，促進CD8+T細(xì)胞的浸潤和活性[11]，HSP90通過促進γ-干擾素誘導(dǎo)PD-L1表達，增加PDAC對PD-1治療的敏感度[12]。此外，靶向自噬溶酶體途徑可以改善PDAC對ICB的反應(yīng)性。自噬是調(diào)節(jié)PDAC細(xì)胞免疫原性的關(guān)鍵因素，PDAC突變蛋白會被蛋白酶體降解為肽段，繼而被抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運體（transporter associated with antigen processing，TAP）轉(zhuǎn)運進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔與新合成的主要MHC-Ⅰ結(jié)合，最終通過高爾基體轉(zhuǎn)運至細(xì)胞膜被CD8+T細(xì)胞識別。當(dāng)特異性抑制自噬后，PDAC細(xì)胞表面MHC-I表達增加，腫瘤相關(guān)抗原呈遞增強，從而提高CD8+T細(xì)胞對PDAC的殺傷作用[13]。表觀遺傳途徑在不改變核苷酸序列的情況下，調(diào)控PD-L1的穩(wěn)定性和膜表達。組蛋白去乙?；?/5（histone deacetylase，HDAC3/5）是重要的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，與PD-L1表達呈正相關(guān)。當(dāng)特異性抑制HDAC3/5后，PDAC對PD-1抑制劑的反應(yīng)性下調(diào)[14-15]。棕櫚?；D(zhuǎn)移酶9（zinc finger DHHC-type contain?ing 9，ZDHHC9）能夠穩(wěn)定PDAC細(xì)胞的PD-L1蛋白質(zhì)水平，抑制ZDHHC9可以將PDAC中的免疫抑制性微環(huán)境修飾為促炎微環(huán)境，抑制PDAC小鼠的腫瘤進展，并延長PDAC小鼠的存活時間[16]。

綜上，靶向PDAC細(xì)胞中調(diào)控PD-L1和MHC-Ⅰ表達或穩(wěn)定性的激酶、受體蛋白、自噬溶酶體和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子等，是提高CD8+T細(xì)胞抗腫瘤免疫的有力措施。

2 阻滯免疫抑制細(xì)胞浸潤，改善免疫抑制微環(huán)境

克服ICB耐藥的靶點不僅局限于PDAC細(xì)胞中，免疫系統(tǒng)中的共刺激受體、趨化因子等也可作為候選靶點。血管活性腸肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）不僅在PDAC中過表達促進PDAC的生長和轉(zhuǎn)移，而且在活化的T細(xì)胞中表達上調(diào)，抑制T 細(xì)胞的活化和增殖，促進調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）和輔助性T 細(xì)胞2（T helper 2 cell，Th2）浸潤，聯(lián)合VIP 拮抗劑與PD-1 抗體可消除40% 的PDAC 腫瘤[17]。4-1BB 是表達在活化的CD4+T 細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）、巨噬細(xì)胞以及Tregs 上的共刺激受體，淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）是抗原刺激下CD4+和CD8+T細(xì)胞上誘導(dǎo)表達的Ⅰ型跨膜蛋白，用來限制T細(xì)胞激活。在激活41BB的同時拮抗LAG-3可以增加T細(xì)胞亞群和T細(xì)胞克隆多樣化，減少抑制性髓系細(xì)胞生成并降低骨髓細(xì)胞的免疫抑制能力，將免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（tumor micro-environment，TME）重新編程為免疫激活性TME，這種組合療法在KRAS驅(qū)動的小鼠PDAC模型中可以使腫瘤完全消退[18]。

靶向包括骨髓來源的抑制性細(xì)胞（myeloid-derived sup?pressor cells，MDSC）、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associ?ated fibroblasts，CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associatedMacrophages，TAMs）、和Tregs等免疫抑制細(xì)胞，同時聯(lián)合免疫檢查點抑制劑已被證明在PDAC的臨床前模型中具有協(xié)同抗腫瘤作用[19]。激活MDSC 的Ⅲ型補體受體（type Ⅲcomplement receptor）、干擾素刺激因子（stimulator of inter?feron genes，STING）通路，不僅可以減少MDSC在PDAC中的浸潤，而且能夠增強NK反應(yīng)性，逆轉(zhuǎn)BM-MDSC對T細(xì)胞的抑制，使ICB 在無反應(yīng)PDAC 模型中生效[20-21]；抑制介導(dǎo)MDSC向PDAC組織遷移的CC基序趨化因子受體2/5（C-Cmotif chemokine receptor 2/5，CCR2/5），可以增強效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞浸潤，抑制Treg細(xì)胞，實現(xiàn)更好的生存效應(yīng)和腫瘤控制[22]；集落刺激因子1 受體（colony-stimulating factor1 receptor，CSF-1R）會增強巨噬細(xì)胞對抗原的呈遞能力，同時上調(diào)T細(xì)胞表面的PD-L1和細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte associate protein-4，CTLA4）等T細(xì)胞檢查點分子，從而改善PDAC小鼠模型對T細(xì)胞檢查點免疫治療的反應(yīng)[19]。CAF是TME中的主要基質(zhì)群之一，在ICB耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CAF通過旁分泌缺氧誘導(dǎo)因子1（hy?poxia inducible factor-1，HIF-1），使TAM 向M2 型極化并募集Tregs[23]；過表達脯氨酸順反異構(gòu)酶1（protein interactingwith never in mitosis A1，PIN1）的CAF會驅(qū)動結(jié)締組織增生，促進免疫抑制相關(guān)細(xì)胞因子分泌，抑制CAF中的HIF-1或PIN1通過阻礙CAF細(xì)胞增殖、抑制PDAC細(xì)胞對PD-L1的內(nèi)吞作用和溶酶體降解增強ICB的療效[24]；富含亮氨酸重復(fù)序列15（leucine-rich repeat-containing protein 15，LRRC15）的CAF不存在于在正常胰腺組織，但是浸潤于PDAC中且與PDAC 對ICB 的不良反應(yīng)有關(guān)，靶向LRRC15+CAF 為促進PDAC患者對ICB的治療反應(yīng)具有重要意義[25]。除了致密細(xì)胞外基質(zhì)和CAFs的免疫抑制行為外，TAM的高豐度和強活性是PDAC免疫應(yīng)答的主要障礙之一[9]，TAM不僅介導(dǎo)免疫抑制，還促進PDAC的轉(zhuǎn)移性播散，增強PDAC對細(xì)胞毒性治療的抵抗性，TAM 抑制與ICB 結(jié)合已經(jīng)在PDAC 臨床前模型中顯示出一定療效[26]。阻斷TAM 分泌腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），從而減弱PDAC細(xì)胞中白細(xì)胞介素33（interleukin 33，IL-33）的表達，能夠減輕PDAC荷瘤小鼠的轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)并增加生存率，提高PDAC ICB治療的有效性[27]。事實上，巨噬細(xì)胞通過分泌顆粒蛋白，同樣誘導(dǎo)PDAC TME中纖維化基質(zhì)的形成，抑制巨噬細(xì)胞顆粒蛋白產(chǎn)生并重編髓源性巨噬細(xì)胞為M1樣免疫原性表型可以降低轉(zhuǎn)移性腫瘤負(fù)荷，協(xié)同PD-1發(fā)揮抗腫瘤效果[28-29]。此外，靶向中性粒細(xì)胞也是克服ICB 耐藥的候選。白細(xì)胞介素17（interleukin 17，IL17）是PDAC 發(fā)生過程中由CD4+T 細(xì)胞和γδT細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，通過募集中性粒細(xì)胞，減少CD8+T細(xì)胞浸潤和活化來維持PDAC TME的免疫抑制[30]，阻斷IL17可增加PDAC對ICB的敏感性。

PDAC通常以酸性TME為特征，酸度可以鈍化先天性和適應(yīng)性免疫的抗腫瘤反應(yīng)，當(dāng)暴露于高水平的乳酸或低pH環(huán)境時，T細(xì)胞和NK功能失調(diào)，有利于免疫抑制性骨髓細(xì)胞和Treg。此外，TME的酸度也會直接影響ICB的治療效果。因此酸性環(huán)境有利于癌癥進展、ICB耐藥和免疫逃避。溶質(zhì)載體家族成員4（solute carrier family 4，SLC4）是PDAC 中表達最豐富的碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運蛋白，抑制SLC4通過減輕細(xì)胞外碳酸氫鹽的積累，弱化糖酵解生成的乳酸，從而減輕TME的酸化，增加CD8+T細(xì)胞浸潤，提高ICB療效[31]。因此，參與免疫抑制性TME形成的共刺激受體、趨化因子、酸度調(diào)節(jié)分子等是克服ICB耐藥的有力候選靶點。

3 腫瘤疫苗、能量消融、光動力療法等聯(lián)合手段

腫瘤疫苗與ICB聯(lián)合是克服ICB耐藥的策略之一，因為腫瘤疫苗增加TME中抗原特異性T細(xì)胞的浸潤，可以更好地識別可作用的腫瘤底物。研究表明，接種胃泌素疫苗后CD8+T細(xì)胞活化并流入PDAC瘤體，改善PDAC對ICB的反應(yīng)[32]。溶瘤病毒是疫苗局部接種的一種形式，不僅通過感染、裂解PDAC細(xì)胞，導(dǎo)致局部炎癥、免疫系統(tǒng)刺激和腫瘤相關(guān)抗原釋放，而且可以通過基因工程表達各種功能蛋白。CF33-hNIS-anti PD-L1是一種攜帶人碘化鈉同體轉(zhuǎn)運蛋白（hNIS）和抗PD-L1抗體的基因工程嵌合牛痘病毒（CF33），注射CF33-hNIS-anti PDL1后牛痘病毒會特異性感染PDAC細(xì)胞，使得PDAC不僅上調(diào)PD-L1的表達，而且產(chǎn)生特異性抗PD-L1抗體誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的活化。在PDAC的臨床前模型中，CF33-hNIS-anti PD-L1的早期腹腔給藥降低了小鼠的腫瘤負(fù)荷，延遲PDAC進展時間，延長PDAC小鼠的生存期[33]。同樣，借助基因工程的方法，細(xì)胞因子嵌合體PD-1-IL2v 通過PD-1 的定位將IL2v 精確地遞送到TME 中表達PD-L1的T細(xì)胞表面，誘導(dǎo)干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞大量浸潤，導(dǎo)致小鼠PDAC消退并提高存活率[34]。

內(nèi)窺鏡超聲引導(dǎo)射頻消融術(shù)可以增加腫瘤抗原脫落，重塑PDAC TME，提高腫瘤中的DC數(shù)量，將腫瘤浸潤性中性粒細(xì)胞極化為抗腫瘤表型，同時促進遠(yuǎn)隔反應(yīng)，抑制腫瘤生長[35]。輻射可以增強PDAC免疫原性和PD-L1表達，是ICB的候選聯(lián)合策略，共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張突變蛋白（ataxiatelangiectasiamutated protein，ATM）是輻射誘導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)中的激酶，抑制ATM 通過TANK 結(jié)合激酶1（TANKbinding kinase 1，TBK1）依賴性地增加PDAC中I型干擾素信號的表達，通過ATM 抑制結(jié)合ICB 和放療可以增強ICB 在PDAC中的療效[36]。不可逆電穿孔誘導(dǎo)PDAC細(xì)胞免疫原性死亡，激活DC，減輕基質(zhì)誘導(dǎo)的免疫抑制，與PD-1抗體組合促進了CD8+T細(xì)胞的選擇性浸潤，顯著延長原位PDAC小鼠模型的存活期[37]。光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是指在特定的光照射下，光敏劑可以產(chǎn)生大量的活性氧自由基驅(qū)動腫瘤細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡，同時釋放鈣網(wǎng)蛋白、高遷移率族蛋白B1、三磷酸腺苷等信號，以吸引和激活抗原呈遞細(xì)胞，導(dǎo)致適應(yīng)性免疫的激活，增強抗腫瘤免疫。但是，PDT驅(qū)動的耗氧和微血管損傷會進一步加重缺氧，導(dǎo)致乳酸蓄積和免疫抑制TME，損害細(xì)胞因子的產(chǎn)生和腫瘤免疫監(jiān)測，促進腫瘤存活。因此，PDT聯(lián)合糖酵解抑制劑的策略是ICB療法的補充策略，溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，BRD4）抑制劑聯(lián)合超分子納米顆粒，在啟動腫瘤細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡、促進DC成熟、激活CD8+T清除腫瘤的同時，阻斷c-Myc和c-Myc通路下游基因（己糖激酶2和乳酸脫氫酶）的轉(zhuǎn)錄，緩解PDT引起的糖酵解和免疫抑制TME，特異性下調(diào)PDAC細(xì)胞表面的γ PD-L1表達，對抗PDT誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫逃避[38]。

近年來，利用納米技術(shù)遞送化療藥物與生物大分子藥物（如多肽、抗體、核酸等），為克服腫瘤耐藥提供了新途徑，因為納米粒子介導(dǎo)的免疫檢查點抑制劑遞送不僅可以保護抑制劑不被體內(nèi)復(fù)雜的因素降解，而且可以控制抑制劑的定位和釋放?；诳缮锝到獾木酆衔锬z束的納米制劑有基質(zhì)調(diào)節(jié)的功能，用納米聚合物膠束包裹音猬蛋白抑制劑和紫杉醇聯(lián)合PD-1抗體的組合延長了原位PDAC小鼠模型以及基因工程PDAC小鼠模型的存活期，其中抑制音猬蛋白會阻止CAF產(chǎn)生纖維化基質(zhì)，增加腫瘤內(nèi)脈管系統(tǒng)密度從而促進CD8+T細(xì)胞的腫瘤浸潤，同時不會消耗基質(zhì)中抑制腫瘤的α-平滑肌陽性肌成纖維細(xì)胞和I型膠原蛋白，提示基質(zhì)調(diào)節(jié)納米制劑是增強PDAC ICB耐藥的又一選擇[39]。

4 結(jié)語

由于PDAC的低免疫原性和免疫抑制微環(huán)境，免疫檢查點抑制劑在PDAC中無反應(yīng)的治療現(xiàn)狀令人沮喪，研究者們致力于開發(fā)新的聯(lián)合治療措施改良免疫檢查點抑制劑在PDAC 中的應(yīng)用。一方面，靶向PDAC 細(xì)胞中調(diào)控PD-L1、MHC-Ⅰ的癌基因，比如細(xì)胞周期相關(guān)激酶、自噬受體、表觀遺傳調(diào)控酶等，增加腫瘤相關(guān)抗原的呈遞和CD8+T細(xì)胞浸潤，可以提高PDAC 對PD-1 抗體的敏感性，在ICB 耐藥的PDAC 臨床前模型中已初見成效。另一方面，靶向MDSC、TAMs、CAFs等發(fā)揮免疫抑制功能的關(guān)鍵效應(yīng)因子，比如補體受體、趨化因子受體、干擾素等，通過改良PDAC中的免疫抑制微環(huán)境，抑制成纖維細(xì)胞增生、阻滯巨噬細(xì)胞浸潤和M2型極化，增加CD8+細(xì)胞浸潤，是增強ICB治療療效的又一解決方案。此外，借助能量消融、PDT、納米材料包裹等聯(lián)合策略為克服ICB耐藥提供了更多的治療選擇。然而，以上研究結(jié)論仍停留在一定的臨床前模型上，還需要更多的臨床前和臨床研究來確定PDAC ICB療法的合理組合。

參考文獻

[1] Siegel RL，Miller KD，F(xiàn)uchs HE，et al. Cancer statistics，2021[J].

CA a Cancer J Clin，2021，71（1）：7-33.

[2] McGuigan A，Kelly P，Turkington RC，et al. Pancreatic cancer：a

review of clinical diagnosis，epidemiology，treatment and outcomes[J].

World J Gastroenterol，2018，24（43）：4846-4861.

[3] von Hoff DD，Ervin T，Arena FP，et al. Increased survival in pan?

creatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine[J]. N Engl J Med，

2013，369（18）：1691-1703.

[4] Harrington KJ，F(xiàn)erris RL，Blumenschein G Jr，et al. Nivolumab

versus standard，single-agent therapy of investigator’s choice in recur?

rent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck

（CheckMate 141）：health-related quality-of-life results from a ran?

domised，phase 3 trial[J]. Lancet Oncol，2017，18（8）：1104-1115.

[5] Reck M，Rodríguez-Abreu D，Robinson AG，et al. Pembrolizumab

versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer

[J]. N Engl J Med，2016，375（19）：1823-1833.

[6] Robert C，Schachter J，Long GV，et al. Pembrolizumab versus ipili?

mumab in advanced melanoma[J]. N Engl J Med，2015，372（26）：2521-

2532.

[7] Riquelme E，Maitra A，McAllister F. Immunotherapy for pancre?

atic cancer：more than just a gut feeling[J]. Cancer Discov，2018，8（4）：

386-388.

[8] Zhang ZZ，Cheng LJ，Li J，et al. Targeting Plk1 sensitizes pancreatic

cancer to immune checkpoint therapy[J]. Cancer Res，2022，82（19）：

3532-3548.

[9] Zhang YQ，Velez-Delgado A，Mathew E，et al. Myeloid cells are re?

quired for PD-1/PD-L1 checkpoint activation and the establishment of

an immunosuppressive environment in pancreatic cancer[J]. Gut，2017，

66（1）：124-136.

[10] Somani VK，Zhang DX，Dodhiawala PB，et al. IRAK4 signaling

drives resistance to checkpoint immunotherapy in pancreatic ductal ad?

enocarcinoma[J]. Gastroenterology，2022，162（7）：2047-2062.

[11] Deng YL，Xia XH，Zhao Y，et al. Glucocorticoid receptor regu?

lates PD-L1 and MHC-I in pancreatic cancer cells to promote immune

evasion and immunotherapy resistance[J]. Nat Commun，2021，12（1）：

7041.

[12] Liu J，Kang R，Kroemer G，et al. Targeting HSP90 sensitizes pan?

creas carcinoma to PD-1 blockade[J]. Oncoimmunology，2022，11（1）：

2068488.

[13] Yamamoto K，Venida A，Perera RM，et al. Selective autophagy of

MHC-I promotes immune evasion of pancreatic cancer[J]. Autophagy，

2020，16（8）：1524-1525.

[14] Hu GF，He N，Cai CQ，et al. HDAC3 modulates cancer immunity

via increasing PD-L1 expression in pancreatic cancer[J]. Pancreatology，

2019，19（2）：383-389.

[15] Zhou YK，Jin X，Yu HX，et al. HDAC5 modulates PD-L1 expres?

sion and cancer immunity via p65 deacetylation in pancreatic cancer[J].

Theranostics，2022，12（5）：2080-2094.

[16] Lin ZQ，Huang KK，Guo H，et al. Targeting ZDHHC9 potentiates

anti-programmed death-ligand 1 immunotherapy of pancreatic cancer

by modifying the tumor microenvironment[J]. Biomedecine Pharmaco?

ther，2023，161：114567.

[17] Ravindranathan S，Passang T，Li JM，et al. Targeting vasoactive

intestinal peptide-mediated signaling enhances response to immune

checkpoint therapy in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Nat Com?

mun，2022，13（1）：6418.

[18] Gulhati P，Schalck A，Jiang S，et al. Targeting T cell checkpoints

41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor

immunity and durable response in pancreatic cancer[J]. Nat Cancer，

2023，4（1）：62-80.

[19] Zhu Y，Knolhoff BL，Meyer MA，et al. CSF1/CSF1R blockade re?

programs tumor-infiltrating macrophages and improves response to Tcell

checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models[J]. Cancer

Res，2014，74（18）：5057-5069.

[20] Panni RZ，Herndon JM，Zuo C，et al. Agonism of CD11b repro?

grams innate immunity to sensitize pancreatic cancer to immunothera?

pies[J]. Sci Transl Med，2019，11（499）：eaau9240.

[21] Ager CR，Boda A，Rajapakshe K，et al. High potency STING ago?

nists engage unique myeloid pathways to reverse pancreatic cancer im?

mune privilege[J]. J Immunother Cancer，2021，9（8）：e003246.

[22] Wang JX，Saung MT，Li KY，et al. CCR2/CCR5 inhibitor permits

the radiation-induced effector T cell infiltration in pancreatic adenocar?

cinoma[J]. J Exp Med，2022，219（5）：e20211631.

[23] Garcia Garcia CJ，Huang YQ，F(xiàn)uentes NR，et al. Stromal HIF2

regulates immune suppression in the pancreatic cancer microenviron?

ment[J]. Gastroenterology，2022，162（7）：2018-2031.

[24] Koikawa K，Kibe S，Suizu F，et al. Targeting Pin1 renders pancre?

atic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy[J].

Cell，2021，184（18）：4753-4771.

[25] Dominguez CX，Müller S，Keerthivasan S，et al. Single-cell RNA

sequencing reveals stromal evolution into LRRC15+ myofibroblasts as a

determinant of patient response to cancer immunotherapy[J]. Cancer Dis?

cov，2020，10（2）：232-253.

[26] Lopez-Yrigoyen M，Cassetta L，Pollard JW. Macrophage targeting

in cancer[J]. Ann N Y Acad Sci，2021，1499（1）：18-41.

[27] Dixit A，Sarver A，Zettervall J，et al. Targeting TNF-α-producing

macrophages activates antitumor immunity in pancreatic cancer via IL-

33 signaling[J]. JCI Insight，2022，7（22）：e153242.

[28] Quaranta V，Rainer C，Nielsen SR，et al. Macrophage-derived

granulin drives resistance to immune checkpoint inhibition in metastatic

pancreatic cancer[J]. Cancer Res，2018，78（15）：4253-4269.

[29] Wang W，Marinis JM，Beal AM，et al. RIP1 kinase drives

macrophage-mediated adaptive immune tolerance in pancreatic cancer

[J]. Cancer Cell，2020，38（4）：585-590.

[30] Zhang Y，Chandra V，Riquelme Sanchez E，et al. Interleukin-17-

induced neutrophil extracellular traps mediate resistance to checkpoint

blockade in pancreatic cancer[J]. J Exp Med，2020，217（12）：e20190354.

[31] Cappellesso F，Orban MP，Shirgaonkar N，et al. Targeting the

bicarbonate transporter SLC4A4 overcomes immunosuppression and

immunotherapy resistance in pancreatic cancer[J]. Nat Cancer，2022，3

（12）：1464-1483.

[32] Osborne N，Sundseth R，Burks J，et al. Gastrin vaccine improves

response to immune checkpoint antibody in murine pancreatic cancer

by altering the tumor microenvironment[J]. Cancer Immunol Immuno?

ther，2019，68（10）：1635-1648.

[33] Zhang ZF，Yang AN，Chaurasiya S，et al. CF33-hNIS-antiPDL1

virus primes pancreatic ductal adenocarcinoma for enhanced anti-PDL1

therapy[J]. Cancer Gene Ther，2022，29（6）：722-733.

[34] Tichet M，Wullschleger S，Chryplewicz A，et al. Bispecific PD1-

IL2v and anti-PD-L1 break tumor immunity resistance by enhancing

stem-like tumor-reactive CD8+ Tcells and reprogramming macrophages

[J]. Immunity，2023，56（1）：162-179.

[35] Faraoni EY，O’Brien BJ，Strickland LN，et al. Radiofrequency ab?

lation remodels the tumor microenvironment and promotes neutrophilmediated

abscopal immunomodulation in pancreatic cancer[J]. Cancer

Immunol Res，2023，11（1）：4-12.

[36] Zhang Q，Green MD，Lang XT，et al. Inhibition of ATM increases

interferon signaling and sensitizes pancreatic cancer to immune check?

point blockade therapy[J]. Cancer Res，2019，79（15）：3940-3951.

[37] Zhao J，Wen XF，Tian L，et al. Irreversible electroporation re?

verses resistance to immune checkpoint blockade in pancreatic cancer

[J]. Nat Commun，2019，10（1）：899.

[38] Sun F，Zhu QR，Li TL，et al. Regulating glucose metabolism with

prodrug nanoparticles for promoting photoimmunotherapy of pancreatic

cancer[J]. Adv Sci，2021，8（4）：2002746.

[39] Zhao J，Xiao ZL，Li TT，et al. Stromal modulation reverses pri?

mary resistance to immune checkpoint blockade in pancreatic cancer[J].

ACS Nano，2018，12（10）：9881-9893.

（責(zé)任編輯：曾 玲）