摘要：目的 研究 Ⅱ 型鈣粘蛋白18（Cadherin 18，CDH18）在宮頸癌中的表達及其對宮頸癌SiHa、HeLa和C33A細(xì)胞增殖和遷移能力的影響。方法 采用qRT-PCR、Western blot實驗檢測宮頸癌組織和細(xì)胞中 CDH18 的mRNA和蛋白質(zhì)表達水平；分別構(gòu)建過表達和敲低CDH18基因表達的質(zhì)粒；在穩(wěn)定轉(zhuǎn)染質(zhì)粒的宮頸癌細(xì)胞中，利用CCK-8、Transwell和劃痕實驗分析過表達及降低 CDH18 基因?qū)iHa、HeLa和C33A細(xì)胞增殖和遷移的影響。結(jié)果 高危型HPV 陽性的宮頸組織和細(xì)胞中CDH18蛋白質(zhì)和 mRNA 表達水平均顯著低于正常宮頸組織和細(xì)胞（Plt;0.01），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；CCK-8、Transwell 及劃痕實驗結(jié)果顯示：過表達 CDH18 基因促進SiHa、HeLa和C33A細(xì)胞的增殖和遷移能力（Plt;0.01）；敲低 CDH18 基因抑制了SiHa、HeLa和C33A細(xì)胞的增殖和遷移能力（Plt;0.05）。結(jié)論 CDH18 基因在高危型HPV陽性宮頸癌組織和細(xì)胞中低表達，在高危型HPV陰性宮頸癌組織細(xì)胞中高表達；其過表達能夠促進宮頸癌細(xì)胞的增殖和遷移。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；CDH18 基因；增殖；遷移

中圖分類號：中圖分類號R737.33文獻標(biāo)志碼：A文獻標(biāo)識碼

Effect of CDH18 gene on proliferation and migration of cervical cancer cells

TUO "Jing，CHENG "Haozheng，ZHAO "Xian，DONG "Yangliu，WANG "Le，ZHE "Xiangyi，WEI

Bingyan，PAN "Zemin*

（School of Medicine/Key Laboratory of Xinjiang Endemic and Ethnic Diseases，Shihezi University， Shihezi，Xinjiang 832002， China）

Abstract： Objective To investigate the expression of Cadherin 18 （CDH18） in cervical cancer and its effect on the proliferation and migration of SiHa， HeLa and C33A cells. Methods The mRNA and protein expression levels of CDH18 in cervical cancer tissues and cells were individually detected by qRT-PCR and Western blot， respectively. Plasmid with overexpression and the counterpart with knockdown CDH18 gene expression were constructed respectively. The effects of overexpression and knockdown of CDH18 gene on the proliferation and migration of SiHa， HeLa and C33A cells were analyzed by CCK-8， Transwell and scratch assay. Results The expression levels of CDH18 protein and mRNA in high-risk HPV positive cervical tissues and cells were significantly lower than those in normal cervical tissues and cells （Plt;0.01）， and the differences were statistically significant. The results of CCK-8， Transwell and scratch tests showed that overexpression of CDH18 gene promoted the proliferation and migration ability of SiHa， HeLa and C33A cells （Plt;0.01）. Knockdown of CDH18 inhibited the proliferation and migration of SiHa， HeLa and C33A cells （Plt;0.05）. Conclusion The expression of CDH18 gene is low in high-risk HPV positive cervical cancer tissues and cells， it is highly expressed in high-risk HPV-negative cervical cancer cells; Its overexpression can promote the proliferation and migration of HPV positive cervical cancer cells.

Key words： scervical cancer;CDH18 gene;proliferate;migration

宮頸癌是全球范圍內(nèi)女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。根據(jù)中國國家癌癥登記中心數(shù)據(jù)顯示：2022年，宮頸癌病例占新發(fā)癌癥病例 5.1%，居女性癌癥發(fā)病率第七位，死亡病例占癌癥死亡病例 4.9%，居女性癌癥死亡率第七位［1］。高危型人乳頭狀瘤病毒（Human Papilloma Virus，HPV）的持續(xù)感染是宮頸癌的觸發(fā)因素［2］，癌癥的發(fā)生和發(fā)展受多因素、多通路的調(diào)控參與，具體機制仍有待進一步探索。

鈣粘蛋白18（Cadherin 18，CDH18）屬于II型鈣粘蛋白家族成員，是鈣依賴性細(xì)胞黏附分子［3］。一些研究表明，CDH18 在膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、麻風(fēng)病等多種人類疾病的進展中具有潛在調(diào)控作用［4-8］，該基因的缺失、變異也與惡性腫瘤密切相關(guān)［9-10］。課題組前期研究發(fā)現(xiàn) HPV16 病毒較高頻率整合在宮頸癌組織細(xì)胞 CDH18 基因中，目前 CDH18 在宮頸癌中的作用尚不清楚。因此，本研究選擇HPV感染的宮頸癌SiHa、HeLa細(xì)胞，以及HPV陰性的宮頸癌C33A細(xì)胞為研究對象，通過構(gòu)建過表達及敲低 CDH18 基因細(xì)胞模型，檢測其對宮頸癌 SiHa、HeLa和C33A細(xì)胞的增殖、遷移能力影響，旨在揭示CDH18在宮頸癌中作用，為更深入理解宮頸癌發(fā)生機制提供理論依據(jù)。

1材料與方法

1.1細(xì)胞株購買與培養(yǎng)

宮頸癌細(xì)胞株SiHa（HPV16型感染宮頸鱗癌）、HeLa（HPV18型感染宮頸腺癌）、C33A（HPV陰性宮頸鱗癌）和人類永生化上皮細(xì)胞株HaCaT購買于武漢普諾賽生命科技有限公司，于-80℃冰箱中進行保存。在進行實驗前，對細(xì)胞進行快速復(fù)蘇并培養(yǎng)于37℃、5% CO2的培養(yǎng)箱，待細(xì)胞生長至密度大于80%時進行消化傳代培養(yǎng)用于后續(xù)實驗。

1.2細(xì)胞轉(zhuǎn)染實驗

將宮頸癌細(xì)胞株SiHa、HeLa和C33A分為兩組。一組轉(zhuǎn)染 CDH18 過表達質(zhì)粒和空載質(zhì)粒，命名為 SiHa CDH18、SiHa NC；HeLa CDH18、HeLa NC；C33A CDH18、C33ANC。一組轉(zhuǎn)染 CDH18 敲低質(zhì)粒和空載質(zhì)粒（根據(jù)CDH18基因序列，設(shè)計了兩個干擾片段：CDH18-homo-1050；CDH18-homo-2603），命名為SiHa 1050、SiHa 2603、SiHa NC；HeLa 1050、HeLa 2603、HeLa NC；C33A 1050、C33A 2603、C33A NC組。質(zhì)粒均購于上海吉瑪制藥技術(shù)有限公司。按照分組將細(xì)胞分別接種于6孔板中，待其密度達到70%～80%后使用Lipofectamine 2000 （Invitrogen） 轉(zhuǎn)染試劑并按照說明書步驟進行轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染完成后，在37℃、5% CO2的培養(yǎng)箱中進行孵育，用于后續(xù)實驗操作。

1.3免疫組織化學(xué)染色

免疫組織化學(xué)法檢測所有蠟塊標(biāo)本（包括正常宮頸38例，宮頸癌55例，其中：高危型HPV陰性宮頸癌28例；高危型HPV陽性宮頸癌27例。按常規(guī)方法固定、包埋，每個蠟塊連續(xù)切片，厚度約 4μm。切片經(jīng)二甲苯脫蠟、梯度乙醇水化后，使用檸檬酸鹽修復(fù)液進行高壓抗原修復(fù)，3% 過氧化氫去除內(nèi)源性過氧化物酶，CDH18 抗體（購于亞諾法生物科技股份有限公司，克隆號 6F7；鼠抗人，工作濃度1∶150） 4 ℃ 孵育過夜；PBS 洗脫一抗三次，山羊抗兔二抗 37 ℃ 孵育30min，PBS洗脫二抗，DAB試劑顯色，蘇木素復(fù)染細(xì)胞核，鹽酸乙醇分解，自來水反藍后經(jīng)梯度乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片，通風(fēng)櫥晾干。最后在顯微鏡下進行閱片、圖像采集和統(tǒng)計。以PBS代替一抗作為空白對照。

1.4總RNA提取和實時熒光定量PCR

取處于對數(shù)生長期的各組細(xì)胞，采用Trizol（thermofisher品牌的Invitrogen廠家）法提取細(xì)胞總RNA，然后采用賽默飛Thermo超微量分光光度計NanoDropOne全波長核酸分析儀進行濃度測定。按照說明書以總 RNA 為模板合成 cDNA。在 ABI 7500 Fast Real-Time PCR 儀上進行實時熒光定量 PCR，GAPDH 作為內(nèi)參。擴增條件為 90℃ 預(yù)變性 30 s，95℃ 3s、60℃ 30 s進行40個循環(huán)，70℃延伸10s。用2-ΔΔCt定量表示CDH18的相對表達量（表1）。

1.5蛋白質(zhì)印跡實驗

利用RIPA 裂解液（Solarbio，R0010）進行細(xì)胞總蛋白質(zhì)提取，通過BCA（碧云天生物技術(shù)，上海）法檢測所提蛋白濃度。經(jīng)8% SDS-PAGE 分離后轉(zhuǎn)移至PVDF膜上，5% 脫脂奶粉常溫孵育2h；一抗4℃冰箱孵育過夜，所用抗體分別為CDH18 （105KD；1∶450稀釋）、GAPDH （36KD；1∶1 000稀釋）；1×TBST 洗膜3次，每次10 min。二抗室溫孵育2 h后1×TBST洗膜3次，每次10 min；ECL（enhanced chemiluminescence，ECL）顯色，采用上海 Tanon 4600全自動化學(xué)發(fā)光圖像分析系統(tǒng)進行發(fā)光成像觀察。

1.6CCK-8 （Cell Counting Kit-8，CCK8）實驗

應(yīng)用CCK-8（東仁化學(xué)科技，北京）法檢測細(xì)胞的增殖能力。將計數(shù)后的細(xì)胞制成10 000個·mL-1的細(xì)胞懸液，按200 μL·孔-1接種于96孔培養(yǎng)板上，待貼壁后分別在0、24、48、72、96h加入CCK-8反應(yīng)液（10μL·孔-1），培養(yǎng)箱孵育 3h，酶標(biāo)儀測定并記錄 450nm 波長下的OD值。

1.7Transwell 遷移實驗

細(xì)胞消化后用 DMEM 稀釋密度至每孔2萬個。將各組細(xì)胞接種于Transwell小室中，200μL 細(xì)胞懸液加入上室，600μL含10% 胎牛血清的 DMEM 培養(yǎng)基加入下室，進行培養(yǎng)。36h 后，1×PBS 清洗上下室2次。4%多聚甲醛固定30min，棄去固定液后 PBS 清洗，0.1%結(jié)晶紫室溫避光染色 30min后PBS刷洗3次，棉簽擦去小室上層未穿過膜的細(xì)胞。

1.8劃痕實驗

消化細(xì)胞后使用 DMEM 稀釋密度至每孔 4×105 個，待六孔板細(xì)胞貼壁后在培養(yǎng)皿底部用200 μL槍頭垂直劃線，1×PBS清洗兩次，加入培養(yǎng)基后分別在 0、24、48h拍照并記錄結(jié)果，實驗組及對照組劃痕寬度值采用 t 檢驗進行統(tǒng)計分析。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法

使用 IBM SPSS Statistics 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）。采用非配對t檢驗比較兩組實驗結(jié)果的差異，秩和檢驗用于石蠟切片免疫組織化學(xué)結(jié)果分析，Spearman 相關(guān)系數(shù)檢驗分析兩者的相關(guān)性，Plt;0.05表明差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1CDH18 基因在正常宮頸組織和宮頸癌組織中的表達及與高危型HPV感染的相關(guān)性

免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，CDH18在高危型HPV陰性的宮頸癌組織中的表達高于正常宮頸組織，（Plt;0.0001，圖1，表2）；高危型HPV陽性的宮頸癌組織中的表達低于正常宮頸組織（Plt;0.05，圖1，表2）；收集樣本 HC-2 檢測結(jié)果并結(jié)合免疫組化染色結(jié)果發(fā)現(xiàn) CDH18 基因的表達與高危型HPV陽性相關(guān)（Plt;0.0001，表3）。

2.2HaCaT 細(xì)胞及宮頸癌細(xì)胞中 CDH18 的蛋白質(zhì)和 mRNA 表達水平

采用 qRT-PCR、Western blotting 檢測 HaCaT、宮頸癌 SiHa、HeLa、C33A細(xì)胞中CDH18 基因的 mRNA 和蛋白質(zhì)表達水平，結(jié)果顯示宮頸癌 SiHa、 HeLa 細(xì)胞中CDH18 的表達水平顯著低于 HaCaT，宮頸癌 C33A 細(xì)胞中CDH18的表達水平顯著高于 HaCaT （Plt;0.01）（圖2）。

2.3CDH18基因?qū)m頸癌細(xì)胞SiHa、 HeLa、C33A增殖能力的影響

用 CCK-8 實驗檢測 CDH18基因?qū)m頸癌SiHa、 HeLa、C33A細(xì)胞增殖能力的影響。結(jié)果顯示，在SiHa、 HeLa、C33A細(xì)胞中，過表達 CDH18 基因的細(xì)胞增殖速率均高于 NC 組，差異顯著（Plt;0.01，圖3）。隨后再通過敲低 CDH18 基因驗證其對 SiHa、HeLa、C33A細(xì)胞增殖能力的影響，結(jié)果顯示敲低 shSiHa 1050、shSiHa 2603組和shHeLa 1050、shHeLa 2603組以及shC33A1050、shC33A2603組細(xì)胞增殖速率明顯低于shSiHa NC、shHeLa NC組以及shC33A NC組（Plt;0.01，圖4），敲低后抑制其增殖能力。

2.4CDH18 對宮頸癌細(xì)胞 SiHa、 HeLa 和C33A遷移能力的影響

通過 Transwell 實驗進一步檢測 CDH18 基因?qū)?SiHa、 HeLa 和C33A細(xì)胞遷移能力的影響。在培養(yǎng) 36h 后，檢測細(xì)胞穿膜數(shù)，過表達 CDH18 基因后的 SiHa、HeLa 和C33A細(xì)胞的穿膜數(shù)量明顯多于 SiHa NC、HeLa NC和C33A NC組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001，圖5）；敲低 CDH18 基因的 shSiHa 1050、shSiHa 2603組、 shHeLa 1050、shHeLa 2603組和shC33A 1050、shC33A 2603組的細(xì)胞穿膜數(shù)量明顯低于 shSiHa NC組、shHeLa NC組和shC33A NC組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.001，圖6）。

通過劃痕實驗進一步檢測 CDH18 基因?qū)?SiHa、HeLa和C33A細(xì)胞遷移能力的影響，結(jié)果顯示，過表達 CDH18 組的劃痕愈合速率顯著高于 NC 組（圖7，Plt;0.001），說明 CDH18 基因高表達對宮頸癌細(xì)胞的遷移能力具有促進作用。敲低 CDH18 組的劃痕愈合率顯著低于 NC 組（圖8，Plt;0.001），說明敲低 CDH18 基因?qū)m頸癌細(xì)胞的遷移能力具有顯著抑制作用。

3討論

鈣粘蛋白家族的主要功能是維持細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)黏附從而消除了細(xì)胞與周圍微環(huán)境的相互作用。在癌癥中，細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)黏附的功能障礙都與腫瘤進展、淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)［11］。此前已有研究表明，腫瘤生長、惡性進展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與細(xì)胞粘附分子如鈣粘蛋白家族、整合素和免疫球蛋白相關(guān)［12］。

CDH18是鈣粘蛋白家族的成員。大量研究表明 CDH18 在不同腫瘤中的表達具有差異性，例如在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌出現(xiàn)了 CDH18 基因缺失［5］，從正常組織到 WHO 4 級膠質(zhì)瘤，CDH18 的表達以階梯狀模式被抑制，顯示出腫瘤抑制因子的作用［4］；在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系標(biāo)本中 CDH18 的表達水平升高［7］ 。本研究發(fā)現(xiàn)CDH18在宮頸癌中表達與高危型HPV病毒感染相關(guān)，而且，CDH18在高危型HPV陽性的宮頸癌組織和細(xì)胞中低表達，在高危型HPV陰性宮頸癌組織和細(xì)胞中高表達。HPV的感染需要大量增殖的表皮或黏膜上皮細(xì)胞。HPV可以通過宮頸上皮的破損處，首先感染基底細(xì)胞并且僅在基底細(xì)胞中復(fù)制病毒基因，隨著基底細(xì)胞逐漸向表層細(xì)胞分化，病毒基因在表層細(xì)胞中才能組裝成完整的HPV病毒并釋放［13］。通過免疫組化實驗發(fā)現(xiàn)，在正常宮頸上皮組織中CDH18分子在上皮的基底層細(xì)胞表達。HPV病毒在上皮細(xì)胞感染復(fù)制的過程中是否抑制了CDH18的表達或者致其失活導(dǎo)致其在HPV陽性的宮頸癌細(xì)胞中低表達還有待進一步研究。

一些研究表明HPV陰性宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于人乳頭狀瘤病毒陽性宮頸癌患者，其進展和死亡風(fēng)險更高［14］。HPV陰性宮頸癌可能具有與HPV陽性宮頸癌不同的致瘤機制，因為它與HPV陽性宮頸癌有不同的病理學(xué)特征［15］，相較HPV陽性宮頸癌，HPV陰性宮頸癌則表現(xiàn)出較高的侵襲性、轉(zhuǎn)移性及較差的預(yù)后特征［16］。Shimoyama等［17］使用 cDNA 轉(zhuǎn)染系統(tǒng)檢測出兩種人 II 型鈣粘蛋白 CDH6 和 CDH18 。二者具有與E-鈣黏蛋白幾乎相同的細(xì)胞之間的結(jié)合強度。研究發(fā)現(xiàn)同為 II 型鈣粘蛋白的 CDH6 在甲狀腺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌、胃癌中促進 EMT 發(fā)生和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究結(jié)果與CDH6促進癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)果類似，表明CDH18 可能根據(jù)腫瘤類型不同從而發(fā)揮不同的作用，這是一個需要進一步闡明和研究的問題。本研究結(jié)果顯示：過表達CDH18基因促進了宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移。此發(fā)現(xiàn)為高侵襲性宮頸癌實驗研究奠定了一定的基礎(chǔ)。

鈣粘蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞質(zhì)尾巴結(jié)合，形成黏附連接（英文全稱，AJs）的信號樞紐。通過 AJs，鈣粘蛋白與相鄰細(xì)胞上的鈣粘蛋白相互作用，形成拉鏈狀結(jié)構(gòu)。AJs 通過直接相互作用連接相鄰細(xì)胞的肌動蛋白細(xì)胞骨架［19］。STRING 數(shù)據(jù)庫分析與 CDH18 相互作用的分子可知，其 CDH18 與 β-catenin 蛋白質(zhì)可能相互作用，研究表明［16］通過免疫共沉淀實驗證明了其與 β-catenin 結(jié)合。關(guān)于鈣黏蛋白和連環(huán)蛋白的研究表明，鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白形成的復(fù)合物可以作為 Wnt/β-catenin 信號的增強劑或衰減劑。首先，以鈣粘蛋白為基礎(chǔ)的細(xì)胞-細(xì)胞粘附可以增加 β-catenin 的氨基末端磷酸化及其隨后的破壞率。在第二種情況下，鈣粘蛋白-連環(huán)蛋白復(fù)合物是 Wnt/β-catenin 信號傳導(dǎo)所必需的物質(zhì)，因為它招募了執(zhí)行典型 Wnt 信號所需的激酶［12］。然而 β-catenin 在細(xì)胞中發(fā)揮著雙重作用：除了在黏附連接中發(fā)揮結(jié)構(gòu)作用外，當(dāng) β-catenin 在細(xì)胞核中累積，它可以作為 TCF/LEF 家族轉(zhuǎn)錄因子的共激活因子，激活 Wnt 通路從而促進腫瘤的增殖和遷移［19］。由此，我們推測 CDH18 可能通過 Wnt/β-catenin 信號通路參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)了CDH18基因在高危型HPV陽性的宮頸癌細(xì)胞中低表達，在高危型HPV陰性宮頸癌細(xì)胞中表達升高，而過表達CDH18 基因促進了宮頸癌 SiHa、HeLa、C33A細(xì)胞系的增殖和遷移能力；相反，敲低 CDH18 基因則抑制 SiHa、HeLa、C33A細(xì)胞的增殖和遷移能力。希望通過這項研究，為尋找宮頸癌靶向治療潛在的分子標(biāo)志物奠定基礎(chǔ)，為未來的高侵襲性宮頸癌防治提供理論依據(jù)。CDH18在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中的潛在的分子機制有待進一步研究。

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收稿日期：中文收稿日期2023-04-10

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（82060518，U1503125）; 新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團國際科技合作計劃項目（2019BC007）

作者簡介：妥靜（1985—），女，碩士研究生，專業(yè)方向為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)。

*通信作者：潘澤民（1966—），男，教授，博士生導(dǎo)師，從事人體重要功能蛋白的克隆與基因工程研究，e-mail： panteacher89@sina.com。

DOI：10.13880/j.cnki.65-1174/n.2024.22.012

文章編號：1007-7383（2024）03-0349-09