摘要：隨著人們生活水平的不斷提高，腎結石發(fā)病率有逐年上升的趨勢，而且其病因不明、結石成分復雜、復發(fā)率高、危害嚴重。近年來，隨著腎結石發(fā)病機制、病理生理研究的不斷深入，藥物治療也取得了一些成果，并已逐漸成為泌尿外科醫(yī)生研究的熱點。本文主要綜述腎結石可能的形成機制及相關藥物的溶石治療和預防治療的研究進展，以期為后續(xù)臨床科學研究提供參考。

關鍵詞：腎結石；藥物溶石；防治

中圖分類號： R692.4" 文獻標識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）06-0918-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15987

Research Progress of Drugs in Prevention and Treatment of Nephrolithiasis

XIA Shasha1，SHEN Jun1，2，SHEN Kaiwen2，WANG Qiang1，CEN Weihu1

1Department of Urology，The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University，Guiyang 550000，China

2Department of Urology，The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guizhou Hospital，Guiyang 550000，China

Corresponding author：SHEN Jun" Tel：0851-86773195，E-mail：shenjun@gmc.edu.cn

ABSTRACT：With the improvement of people’s living standards，the incidence of nephrolithiasis is increasing year by year.Nephrolithiasis poses a serious threat to the patients due to the unclear etiology，complicated composition of stones，and high recurrence rate after surgery.As the research on the pathogenesis and pathophysiology of nephrolithiasis keeps deepening in recent years，researchers have made achievements in the drug treatment，which has become a hot topic for urologists.This paper reviews the advances in the research on the possible formation mechanism and drug-induced litholysis and prevention for nephrolithiasis，aiming to provide theoretical references for subsequent clinical research.

Key words：nephrolithiasis；drug-induced litholysis；prevention and treatment

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：918-923

基金項目：國家自然科學基金培育項目（gyfynsfc〔2020〕-30）、貴州省衛(wèi)生健康委科學技術基金（gzwkj2021-220）和貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院博士科研基金啟動項目（gyfybsky-2022-31）

腎結石是泌尿外科最常見的疾病之一，最常見的成分是草酸鈣結石（65.9%），其次是磷酸鈣結石（15.6%）、尿酸結石（12.4%）、磷酸鎂銨結石（2.7%）、透鈣磷石（1.7%）［1］。腎結石形成機制復雜，發(fā)病較為廣泛，男性較女性多見，若不及時處理，容易引起泌尿系感染、腎積水、腎功能損傷甚至尿膿毒血癥等并發(fā)癥，故對其治療需引起足夠的重視［2］。目前，腎結石的形成機制尚不清楚，臨床上以手術治療為主，包括體外沖擊波碎石術、輸尿管鏡碎石取石術、腹腔鏡切開取石術、經(jīng)皮腎鏡碎石取石術和開放手術等［3］，這些手術方法在治療的過程中會造成泌尿系統(tǒng)不同程度的損傷。然而，從理論上分析，腎結石的藥物溶石治療不僅可以避免腎臟及尿路的損傷，還可以治療腎結石及預防結石術后復發(fā)，同時對于碎石術后的殘石也可以起到治療作用。本文主要結合近幾年國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，綜述腎結石藥物防治的研究進展。

1" 腎結石的溶石治療

1.1" 調(diào)節(jié)尿液pH值

研究表明尿酸結石的形成與體內(nèi)高尿酸水平密切相關，尿液低pH值是尿酸結石形成的關鍵，尿酸溶解度隨著尿液pH值的增加而增加［4］。胱氨酸結石是一種遺傳性疾病，是由于近端腎小管上皮細胞對胱氨酸重吸收障礙導致尿中胱氨酸增多，從而在尿液中出現(xiàn)過飽和狀態(tài)，進而析出結晶并形成結石，而且胱氨酸在生理性尿液pH值中的溶解度較低［5］。感染性結石的發(fā)生與堿性尿密切相關，當尿液pH＞7.0時，易導致結石晶體形成，當尿液pH＜6.5時，可增加結石溶解度［6］。因此，患者可通過使用堿性藥物來增加尿液pH值（尿酸結石：建議控制尿pH值在6.5～7.2，胱氨酸結石：建議維持尿pH值在7.5以上［3］），增加尿酸結石和胱氨酸結石的溶解度，使用酸性藥物來降低尿液pH值，增加感染性結石的溶解度，從而達到溶石目的。

1.1.1" 堿化尿液促進尿酸結石及胱氨酸結石溶解

臨床上，常用的堿化尿液的藥物有枸櫞酸氫鉀鈉、碳酸鈉氫鈉、乙酰唑胺等，具體介紹如下：（1）枸櫞酸氫鉀鈉：屬于強堿弱酸鹽，分子式為K6Na6H3（C6H5O7）5，有很好的生理性氫鉀鈉離子配比，在體內(nèi)吸收后可被代謝為碳酸氫鹽，進一步提高機體堿負荷，使尿液pH值增加，從而增加尿酸結石和胱氨酸結石的溶解度［7］。然而，目前已知枸櫞酸氫鉀鈉存在一些不良反應，如腹痛、腹瀉、惡心等消化道癥狀和高鉀血癥、過敏反應等，而且，還存在明確禁忌證，如高鉀血癥、慢性或急性腎衰竭、泌尿道感染、消化性潰瘍、嚴重酸堿平衡失調(diào)等。此外，枸櫞酸氫鉀鈉過量可導致尿液過度堿化，若pH值連續(xù)幾天超過推薦范圍（6.2～6.8），就會導致代謝性堿中毒和增加磷酸鹽結石形成的風險，從而促進感染性結石的形成及生長［3］。（2）碳酸氫鈉：其堿化尿液不僅可以促進尿酸及胱氨酸結石溶解，還可促進三聚氰胺所致泌尿系結石溶解［8］。碳酸氫鈉堿化尿液的機制為：其口服后首先進入消化道中和胃酸，未參與中和胃酸的部分被吸收入血，最后再以碳酸氫根離子的形式排泄到尿液中，從而達到堿化尿液的作用。但碳酸氫鈉不良反應較多，其易導致堿中毒和較重的胃腸道反應，當其導致體內(nèi)鈉積聚時可引起水腫、高血壓甚至充血性心力衰竭等［9］。（3）乙酰唑胺：是一種碳酸酐酶抑制劑，其通過阻斷近端腎小管對HCO3-的重吸收和抑制H+的排泄達到堿化尿液的目的，進而促進結石溶解。但是，乙酰唑胺易造成尿液過度堿化，從而增加磷酸鈣結石形成的風險，也可引起胃腸道反應、全身代謝性酸中毒及電解質紊亂等［9］。因此，在使用藥物堿化尿液促進結石溶解的治療過程中，應警惕藥物的不良反應，及時對癥處理，并應監(jiān)測尿液pH值變化，避免感染性結石的發(fā)生。

1.1.2" 酸化尿液促進感染性結石溶解

研究表明感染性結石的形成機制較為復雜，可能與產(chǎn)脲酶的微生物感染或堿性尿等密切相關［10］。產(chǎn)脲酶的微生物可將尿素水解為銨離子，使尿液pH值升高，變?yōu)閴A性，導致感染性結石的形成；同時，尿液中過飽和的銨離子與磷酸鹽和鎂離子等結合形成結石。感染性結石的治療關鍵在于抗生素抗感染治療、手術清除所有的結石碎片以及預防術后結石復發(fā)，在術后殘石的清除中，酸化尿液及抗感染治療同樣起著重要的作用［11］。有報道氯化銨、維生素C、左旋蛋氨酸等藥物具有酸化尿液的作用，已被用于感染性結石術后殘石的清除治療［12］。然而，當存在感染時，這些藥物酸化尿液的作用會有不同程度的下降。因此，在使用酸化尿液的藥物時需加強抗感染治療?？垢腥局委煵粌H可以協(xié)同酸性藥物促進結石溶解，還可以顯著降低患者尿路感染、膿毒血癥及術后出血的發(fā)生風險［11］。此外，Suby溶液和Renacidin溶液均為酸性溶液，它們可通過化學溶解的方法直接溶解結石，成功率相對較高［13］。化學溶解的具體方法為：從一根腎造瘺管注入溶液，再從另一造瘺管引出溶液。雖然化學溶解的方法有較高的成功率，但發(fā)生膿毒癥的風險較高，目前臨床上已較少采用。此外，術后還可以通過使用乙酰異羥肟酸、羥基脲等尿素酶抑制劑抑制尿素酶的催化作用，以減少尿液中的尿素向銨離子轉化，從而降低尿液中pH值及銨離子的過飽和度［11］，促進感染性結石溶解。對于感染性結石術后患者，可通過酸化尿液聯(lián)合抗感染治療，或使用尿素酶抑制劑，促進殘石溶解。

1.2" 降低尿Ca2+濃度促進含鈣結石的溶解

一項體外研究顯示，金錢草、蘆根和虎杖的水提液能夠將草酸鈣結石、尿酸結石和混合型結石（草酸鈣+磷酸鈣結石、草酸鈣+磷酸鈣+碳酸鈣結石）的樣品溶解為砂狀顆粒，使其易于排出體外［14］。其溶石機制可能為：這些藥物中的某些特定成分可螯合尿液中的Ca2+，形成高溶解度且較穩(wěn)定的復合物，使尿鈣離子濃度下降，從而使能形成結石的鈣鹽在尿中的過飽和度降低，以促進結石的溶解，減慢結石的生長速率。具體原理為：金錢草中含有黃酮類化合物、鞣質及氨基酸等物質成分［14］，蘆根中含有氨基酸、脂肪酸、甾體類化合物、萜類化合物等成分［14］，虎杖中含有黃酮類、蒽醌類和苯類等成分［15］，這些成分可以螯合尿中的Ca2+，進而促進結石溶解；此外，這些成分還可與晶體表面的Ca2+結合，覆蓋在結晶表面，從而阻止晶體相互聚集，抑制結石生長［16］。枸櫞酸氫鉀鈉對含鈣腎結石亦有類似的治療機制，其可通過增加尿中枸櫞酸的濃度，有效糾正低枸椽酸尿癥，枸櫞酸可螯合尿中的Ca2+，降低尿鈣濃度，促進結石溶解［7］。

1.3" 繼發(fā)性腎結石的治療

研究表明尿路狹窄及梗阻若不能及時被解除或繼發(fā)感染時，腎臟中鈣化的細胞碎屑等逐漸聚集、黏附，形成結石晶體，并可沿腎盂腎盞繼續(xù)增長，形成繼發(fā)性腎結石［17］。對于繼發(fā)性腎結石，治療原發(fā)病、手術解除梗阻是治療的關鍵，并同時輔以抗生素抗感染和糾正水電解質酸堿紊亂等處理［18］。藥物性腎結石可能是由藥物或其代謝產(chǎn)物在尿中結晶成核后直接形成，也可能是藥物通過代謝改變尿液環(huán)境后促進結石形成［19］。可導致結石形成的藥物有難溶性抗生素類藥物（如頭孢曲松、磺胺類藥物、阿莫西林等）、鈣劑（如碳酸鈣、枸櫞酸鈣等）、利尿劑（呋塞米）、促進尿酸排泄類藥物（如苯溴馬隆、丙磺舒等）、抑酸劑（三硅酸鎂）等，在使用上述藥物期間，需大量飲水，讓藥物導致的結晶隨尿液排出，必要時使用堿性藥物（如碳酸氫鈉、枸櫞酸氫鉀鈉等）提高結石晶體溶解度。

2" 腎結石的藥物預防

2.1" 降低尿液中草酸濃度預防草酸鈣結石形成

草酸是由真菌、細菌、植物和動物產(chǎn)生的最普遍和常見的有機酸，人體內(nèi)的草酸通常由食物中來，或由肝臟通過代謝產(chǎn)生，絕大部分通過腎臟從尿液中排泄，少數(shù)通過腸道排泄［20］，在人體中容易與鈣離子結合形成草酸鈣，導致結石形成。尿液中草酸濃度的過飽和是草酸鈣結石形成的危險因素，因此，減少內(nèi)源性草酸生成和降低腸道草酸吸收對于預防草酸鈣結石術后復發(fā)、降低尿液中草酸濃度是有必要的。

2.1.1" 減少內(nèi)源性草酸的生成

內(nèi)源性草酸由肝臟代謝產(chǎn)生，是乙醛酸在乳酸脫氫酶作用下生成的產(chǎn)物之一，其濃度增加可導致尿中草酸排泄增多，從而增加草酸鹽結石形成的風險。文天斌等［21］研究顯示，口服維生素B6可以降低草酸鈣結石患者術后輸尿管支架附壁結石的發(fā)生率，有效降低草酸鈣結石術后復發(fā)的風險。有報道維生素B6可用于治療原發(fā)性高草酸尿癥，原因是其可降低尿中草酸的排泄，具體作用機制為：維生素B6是丙氨酸乙醛酸氨基轉鐵酶的輔助因子，乙醛酸在丙氨酸乙醛酸氨基轉鐵酶作用下的代謝產(chǎn)物為甘氨酸，而不是草酸［22］。因此，維生素B6可減少內(nèi)源性草酸的生成，從而起到降低腎臟的草酸負荷和預防草酸鈣結石形成及復發(fā)的作用。

2.1.2" 降低腸道草酸的吸收

研究者將已知降解草酸鹽的腸道細菌分為兩類：（1）一般草酸鹽降解菌：如乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌等；（2）特殊草酸鹽降解菌，如把草酸作為唯一的碳源和能源的產(chǎn)甲酸草酸桿菌［23］。Paul等［24］研究顯示，乳酸桿菌分泌的草酸脫羧酶可通過降解大鼠的腸道草酸預防草酸鈣結石的形成。一項病例對照研究顯示，腸道定殖的產(chǎn)甲酸草酸桿菌（Oxalobacter formigenes，Oxf）與草酸鈣結石的復發(fā)之間存在強負相關性，它可使結石復發(fā)的風險降低約70%，相反，抗生素的使用會導致腸道Oxf受到抑制［25］?？梢?，Oxf可預防草酸鈣結石的形成，其作用主要通過減少草酸從尿液中排泄實現(xiàn)，具體機制分為2種：（1）降解腸道中的草酸；（2）減少腸黏膜對草酸吸收并促進腸黏膜內(nèi)源性草酸鹽分泌［26］。原因在于：Oxf介導下的草酸代謝，主要是通過膜轉運蛋白OxlT （由OxIT基因編碼）攝取細胞外草酸轉化成甲酸的過程。具體過程如下：甲酰輔酶A轉移酶通過添加輔酶A分子，激活草酸，生成草酰輔酶A，然后草酰輔酶A被脫羧為二氧化碳和甲酸，甲酸可與草酸進行交換，進一步促進草酸的代謝［27］，即腸道中的草酸降解增加、吸收減少，導致尿液中草酸飽和度降低，從而抑制結石形成。因此，理論上可以通過口服益生菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌、產(chǎn)甲酸草酸桿菌等）降低尿液中草酸的過飽和度，預防草酸鈣結石的形成；但是，草酸的降解可能是大量的菌種共同完成的結果，目前已知的草酸降解菌可能不足以產(chǎn)生明顯的草酸降解效果。此外，在預防草酸鈣結石形成的過程中，有研究顯示枸櫞酸氫鉀鈉組與單純大量飲水組相比，尿液中草酸含量下降更明顯［28］。另有報道葛根素聯(lián)合枸櫞酸氫鉀鈉效果優(yōu)于枸櫞酸氫鉀鈉單藥，且尿草酸含量下降更明顯［29］。大量飲水（2.5～3.0 L/d）、高鈣飲食、限制維生素C及草酸的攝入，均可降低尿液中草酸的濃度［30］，從而預防草酸鈣結石的形成。因此，對于草酸鈣結石術后患者，可通過調(diào)節(jié)患者的飲食習慣，服用維生素B6、益生菌、枸櫞酸氫鉀鈉、葛根素等方法，在一定程度上降低草酸鈣結石的復發(fā)率。

2.2" 降低尿酸濃度預防尿酸鹽結石的形成

尿酸結石的形成與體內(nèi)高尿酸水平密切相關，因此，降低體內(nèi)尿酸水平對預防尿酸結石至關重要。降低尿酸水平的藥物主要有以下兩類［31］：（1）減少尿酸合成：代表藥物有別嘌呤醇和非布司他。別嘌呤醇和非布司他是黃嘌呤氧化酶抑制劑，均能有效抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少尿酸的合成，使體內(nèi)尿酸水平降低，從而預防尿酸結石的形成。非布司他的耐受性較別嘌呤醇好，更適用于高尿酸血癥患者的長期治療。但是，痛風合并心血管疾病患者服用非布司他和別嘌呤醇時，應警惕心血管事件的發(fā)生。（2）促進尿酸排泄：代表藥物有苯溴馬隆和丙磺舒，其降低血尿酸水平通過抑制腎小管尿酸的重吸收實現(xiàn)，可以用來預防尿酸結石。但是，苯溴馬隆和丙磺舒在促進尿酸排出的過程中，也有增加尿酸鹽結石形成的風險，因此，尿酸結石患者禁止使用尿酸排泄藥物。非結石患者使用尿酸排泄藥物時，應注意大量飲水，并配合服用堿化尿液的藥物。因此，對于高尿酸血癥的患者，可選用減少尿酸合成或促進尿酸排泄的藥物預防尿酸結石的形成；對于尿酸性腎結石的患者，可選用黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌呤醇和非布司他）預防結石復發(fā)。

2.3" 降低腎組織的氧化應激反應抑制腎結石形成

研究表明細胞-晶體的相互作用誘導的氧化應激及炎癥反應可促進腎內(nèi)鈣鹽晶體的聚集、成核和生長，從而導致結石晶體的形成，最終形成腎結石［32］?？梢姡档湍I組織的氧化應激反應可在一定程度上預防腎結石的形成。

2.3.1" 抑制骨橋蛋白表達降低腎組織的氧化應激反應

骨橋蛋白（osteopontin，OPN）在腎結石的形成中發(fā)揮重要作用，但它是抑制作用還是促進作用尚存在爭議，有研究表明它能抑制腎結石形成，也有研究表明它能促進腎結石形成。國內(nèi)外相關文獻表明OPN促進腎結石形成的證據(jù)多于其抑制腎結石形成的證據(jù)［33］。OPN促進腎結石形成的機制可能與其介導的腎臟氧化應激反應有關。研究表明腎細胞損傷產(chǎn)生大量的OPN后，OPN可驅使巨噬細胞進入腎臟，并使其分化成M1型巨噬細胞（促炎巨噬細胞）［34］。M1型巨噬細胞不僅可以釋放腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-12和白細胞介素-23等炎性因子，誘導腎組織炎癥反應發(fā)生，還可以增加促炎和黏附相關基因（如白細胞介素-6、一氧化氮合酶和腫瘤壞死因子-α）的表達，促進結石的聚集和黏附［35］。另有報道OPN能增強免疫球蛋白E介導的肥大細胞脫顆粒和遷移［36］，引起或加重炎癥反應，促進腎組織損傷。此外，OPN還可以促進幼稚T細胞分化為炎性T細胞［37］。上述炎性細胞均可誘發(fā)腎臟炎性反應，造成腎內(nèi)晶體的沉積與鈣化，促使結石形成。OPN是一種分泌性蛋白，且高度磷酸化，可促進結石聚集，其磷酸化程度不僅可以影響細胞的黏附程度，還可以影響OPN與其他蛋白之間的相互作用［33］。因此，理論上可以通過抑制OPN的表達預防腎結石的形成。有基礎研究證實，廣金錢草［38］、枸櫞酸鉀［39］和二甲雙胍［40］等能降低OPN的表達，減輕氧化應激損傷，抑制大鼠腎臟中草酸鈣結石的形成。

2.3.2" 其他途徑降低腎組織的氧化應激反應

動物實驗研究顯示，蘿卜硫素可能通過激活Nrf2蛋白（一種在細胞氧化應激中起重要作用的轉錄因子）及其下游信號通路實現(xiàn)對大鼠腎小管的抗氧化損傷作用，抑制草酸鈣結石的形成［41］。Zhu 等［42］證實富馬酸二甲酯可通過抗氧化作用抑制大鼠草酸鈣結石的形成，其抗氧化可能的機制是上調(diào)腎小管細胞核內(nèi)Nrf2蛋白水平，抑制高草酸誘導的還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞基Nox4和p22的表達，改善腎細胞內(nèi)的氧化應激反應，糾正線粒體代謝異常，抑制細胞炎癥反應、分化及凋亡，從而達到預防結石形成的作用。鄧茂放等［43］研究顯示，烏梅提取物可保護腎功能和抑制腎結石的形成，其機制可能通過抑制腎組織中單核細胞趨化蛋白-1（可通過介導單核-巨噬細胞、T淋巴細胞等促進炎性介質的釋放，誘發(fā)機體局部炎癥反應［44］）和OPN的表達實現(xiàn)。茶黃素是從紅茶中提取的主要活性成分，其具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗感染等功能。Ye 等［45］通過動物實驗研究顯示，茶黃素能通過抑制腎內(nèi)氧化應激反應進而抑制腎內(nèi)草酸鈣結石的形成，其具體機制可能為：當結石晶體引起腎損傷時，茶黃素可上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（刺激其表達可減少氧化應激和炎癥反應的發(fā)生）表達和下調(diào)miR-128-3p（其過表達可促進腎臟炎癥和氧化應激）表達，降低腎臟的氧化應激反應，減輕草酸鈣晶體引起的小管上皮細胞氧化損傷，進而降低黏附分子白細胞分化抗原44和OPN的表達，從而減少腎內(nèi)晶體黏附沉積，達到抑制結石形成的目的，但其臨床效果及安全性有待進一步研究。

3" 總結與展望

腎結石是一種代謝性疾病，其形成機制復雜。目前，研究比較認同的可能機制是：結石形成與尿液中的pH值、尿酸、胱氨酸、草酸和鈣離子濃度以及氧化應激等密切相關。隨著科技的進步，目前微創(chuàng)手術已成為治療腎結石的主流方法，但對機體仍有不同程度的損傷，且術后結石的復發(fā)率較高，而藥物防治腎結石是通過調(diào)節(jié)尿pH值，降低尿液中鈣離子、草酸和尿酸的過飽和度，降低腎組織氧化應激等促進結石溶解排出，同時還可以預防結石復發(fā)。常用的藥物有枸櫞酸氫鉀鈉、金錢草、氯化銨、益生菌等，其對腎結石均有一定的防治效果，但仍然存在各自的不足之處。藥物在腎結石溶石治療及預防術后復發(fā)的臨床潛在價值是不可替代的，溶石藥物仍然存在較大的研究空間，研究中需注重提高溶石效率和降低藥物不良反應。期望在不久的將來，臨床醫(yī)生可以根據(jù)不同結石的形成機制及結石成分，為患者制訂個性化的溶石治療方案。

利益沖突" 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明" 夏莎莎：文章撰寫，包括選題、整理文獻、設計論文框架、起草論文和修改論文等；沈?。褐笇нx題、論文框架設計及論文修改，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費等；申開文：參與論文選題和收集整理資料等；王強：參與相關資料的收集、整理及分析；岑威虎：文獻收集

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（收稿日期：2024-01-02）