摘要：目的"研究強直性脊柱炎患者外周血T淋巴細胞亞群水平變化與疾病嚴重程度、預后的相關性，為診斷和預后提供參考。方法"選取2020年1月-2023年3月收治的強直性脊柱炎患者120例作為研究組，以同期體檢的健康者120例作為健康組，使用流式細胞術檢測外周血T淋巴細胞亞群CD4""+"、CD8""+"水平、CD4""+"/CD8""+"值變化，比較兩組T淋巴細胞亞群差異，并分析其與患者疾病嚴重程度的相關性。120例強直性脊柱炎患者在治療后均行6個月的預后隨訪，比較不同預后患者一般資料及T淋巴細胞亞群CD4""+"、CD8""+"水平、CD4""+"/CD8""+"值變化，分析T淋巴細胞亞群對強直性脊柱炎患者預后的預測價值。結果"研究組CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"低于健康組，CD8""+"高于健康組（P＜0.05）。晚期強直性脊柱炎患者CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"低于早期、中期患者，CD8""+"高于早期、中期患者（P＜0.05）。受試者工作特征（ROC）曲線分析顯示，CD4""+"、CD8""+"、CD4""+"/CD8""+"聯(lián)合診斷強直性脊柱炎患者疾病嚴重程度的曲線下面積（AUC）為0.878，診斷靈敏度高于單項診斷（P＜0.05）。預后不良組CD8""+"高于預后優(yōu)良組，CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"值低于預后優(yōu)良組（"P＜0.05"）。Pearson檢驗分析結果顯示，CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"與強直性脊柱炎患者預后負相關（r=-0.568、"-0.656"，P＜0.001）；CD8""+"與強直性脊柱炎患者預后正相關（r=0.623，P＜0.001）。ROC曲線分析顯示，CD4""+"、CD8""+"、CD4""+"/CD8""+"聯(lián)合診斷強直性脊柱炎患者預后的AUC為0.910，診斷靈敏度高于單項診斷（P＜0.05）。結論"強直性脊柱炎患者外周血T淋巴細胞亞群水平異常，并且與疾病嚴重程度、預后密切相關，可作為診斷強直性脊柱炎疾病嚴重程度、預后的參考指標。

關鍵詞：強直性脊柱炎；T淋巴細胞亞群；疾病嚴重程度；預后

中圖分類號：R593.23""""文獻標志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202405011

Correlation of changes in serum T lymphocyte subsets levels with disease severity and

prognosis in patients with ankylosing spondylitis

CHEN Lizhen""1"， SHI Jinxing""1"， LIU Xiaolin""1"， XU Shengjie""1"， LIN Wenping""2

（1. Putian 95th Hospital， The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University，

Quanzhou 362000; 2. Shenzhen Pingle Orthopedic Hospital Affiliated to Guangzhou

University of Traditional Chinese Medicine， Shenzhen 518010， China）

ABSTRACT： Objective"To study the changes in peripheral blood T lymphocytes in patients with ankylosing spondylitis and their correlation with the disease’s severity and prognosis. Methods"We selected 120 patients with ankylosing spondylitis treated between January 2020 and March 2023 as the research group and 120 healthy people who had medical examinations in the same period as the health group. We detected the changes in CD4""+"， CD8""+""and CD4""+"/CD8""+""values of peripheral blood T lymphocyte subsets with flow cytometry， compared the differences in T lymphocyte subsets between the two groups， and analyzed the correlation with the disease severity of the patients. All the 120 patients with ankylosing spondylitis were followed up for 6 months after treatment to assess their prognosis. General information and T lymphocyte sub-groups CD4""+"， CD8""+""level， CD4""+"/CD8""+""value changes were compared among patients with different prognosis. We analyzed the value of T lymphocyte sub-groups in predicting the prognosis of patients with ankylosing spondylitis. Results"In the research group CD4""+""and CD4""+"/CD8""+""were lower but CD8""+""was higher than those in the healthy group （Plt;0.05）. CD4""+""and CD4""+"/CD8""+""were lower but CD8""+""was higher in patients with advanced ankylosing spondylitis than in early and mid-term patients （Plt;0.05）. The ROC curve analysis showed that the AUC of CD4""+"， CD8""+"， and CD4""+"/CD8""+""combined diagnosis of ankylosing spondylitis patients was 0.878， with higher diagnostic sensitivity than that of the single diagnosis （Plt;0.05）. In the poor prognosis group， CD8""+""was higher than that in the excellent prognosis group， but CD4""+""and CD4""+"/CD8""+""value were lower than the latter （Plt;0.05）. The results of Pearson test showed that CD4""+""and CD4""+"/CD8""+""were negatively correlated with the prognosis of patients with ankylosing spondylitis （r=-0.568， -0.656， "P＜0.001"）. CD8""+""was positively correlated with the prognosis of patients with ankylosing spondylitis （r=0.623， "P＜0.001"）. ROC curve analysis showed that the AUC of the combined diagnosis of CD4""+"， CD8""+""and CD4""+"/CD8""+""for ankylosing spondylitis patients was 0.910， and the diagnostic sensitivity was higher than that of single diagnosis （Plt;0.05）. Conclusion"The abnormal levels of peripheral blood T lymphocyte subsets in patients with ankylosing spondylitis are closely related to the severity and prognosis of the disease， and can be used as a reference indicator for diagnosing the severity and prognosis of ankylosing spondylitis.

KEY WORDS： ankylosing spondylitis; T lymphocyte subset; severity of disease; prognosis

強直性脊柱炎屬于炎癥性自身免疫病。目前認為慢性炎癥、免疫系統(tǒng)紊亂及遺傳等可誘發(fā)此病，早期發(fā)病較隱匿，臨床實驗室生化指標與影像學資料檢查并無明顯異常，因此大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)處于疾病中晚期""［1］"。雖然強直性脊柱炎并不會危及患者生命安全，但部分患者預后存在脊柱功能喪失現(xiàn)象，有較高的致殘率，且疾病靜止期與活動期交替存在，故積極診斷對延緩患者病情發(fā)展和改善預后格外重要""［2-3］"。

T淋巴細胞亞群作為重要的免疫活性細胞，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生進展。目前已有研究證實，強直性脊柱炎患者T淋巴細胞亞群表達紊亂，T淋巴細胞亞群中CD4""+"T細胞具有輔助巨噬細胞活化和B細胞產(chǎn)生抗體等功能，起誘導細胞及體液免疫的作用，CD8""+"T細胞則通過抑制T細胞活化和B細胞產(chǎn)生抗體，抑制細胞及體液反應。正常情況下，CD4""+"T細胞與CD8""+"T細胞相互協(xié)調(diào)和制約能夠產(chǎn)生適應性免疫應答，既可清除抗原又不損傷自身組織，而T淋巴細胞亞群失衡所致的獲得性免疫是強直性脊柱炎進展的主要誘因""［4］"。雖然已經(jīng)證實T淋巴細胞亞群所反映的免疫系統(tǒng)障礙與強直性脊柱炎有關，但目前有關是否參與患者預后轉歸的報道較少，鑒于此，本研究觀察外周血T淋巴細胞亞群水平在強直性脊柱炎不同程度患者中的表達差異，進一步分析與患者預后的關系。

1"對象與方法

1.1"研究對象

選取2020年1月-2023年3月收治的120例強直性脊柱炎患者作為研究組，男69例，女51例，年齡20～40歲，平均年齡（32.12±2.25）歲；同期體檢的健康者120例作為健康組，男67例，女53例，年齡20～40歲，平均年齡（31.96±2.11）歲。兩組資料有可比性（P＞0.05）。入組者均簽署了知情同意書。

納入標準：①研究組符合美國風濕病協(xié)會1984年修訂的紐約標準""［5］"對強直性脊柱炎的定義，未接受疾病治療；②健康組身體健康，無強直性脊柱炎疾病史；③年齡≥18歲。

排除標準：①類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡者；②其他病因所致的脊柱功能異常者；③肝、腎、心功能不全者；④嚴重內(nèi)科疾病者；⑤腦血管疾病者；⑥感染；⑦交流異常者。

1.2"外周血T淋巴細胞亞群水平檢測

于清晨空腹采集每位入組者靜脈血2 mL，使用Ficoll離心法獲得外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）。取制備的"PBMC"，使用熒光活化細胞分選系統(tǒng)（fluorescence activated cell sorting system，F(xiàn)ACS）buffer漂洗后行FVS780染色，用含10 mL/L胎牛血清的PBS溶液洗滌2次，行CD4、CD8流式抗體（美國BD公司）染色（抗體稀釋度均為1∶100），室溫避光孵育"30 min"，洗滌后于200 μL PBS中重懸，使用美國BD公司的FACS Calibur型流式細胞儀檢測，根據(jù)前向散射光（forward scattered light，F(xiàn)SC）、側向散射光（lateral scattered light，SSC）確定淋巴細胞群，使用美國Olympus公司的R1型全自動細胞計數(shù)儀計算PBMC中CD4""+"、CD8""+"比例，并計算CD4""+"/CD8""+"值。

1.3"疾病嚴重程度的評價

參照美國風濕病協(xié)會1984年修訂的紐約標準中相關分期標準""［5］"評價。早期：脊柱功能、活動度受限，骶髂關節(jié)間隙欠清晰，僅有關節(jié)間隙的改變或無改變；中期：脊柱活動受限，部分強直，骶髂關節(jié)鋸齒樣變，部分韌帶鈣化，椎體呈方形，小關節(jié)骨質(zhì)的破壞，間隙模糊；晚期：脊柱強直或駝背，骶髂關節(jié)融合，脊柱竹節(jié)樣變。

1.4"強直性脊柱炎患者的預后評價

強直性脊柱炎患者入院后根據(jù)疾病嚴重程度行針對性治療，對于早期、中期患者使用非甾體類抗炎藥如雙氯芬酸鈉、塞來昔布等緩解疼痛和晨僵癥狀，使用抗風濕藥物如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤等延緩病情發(fā)展，若非甾體類抗炎藥治療不佳則使用腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑或白介素-17（interleukin-17，IL-17）抑制劑治療。對于晚期患者必要時行手術治療，如脊柱矯形術。

治療結束后行為期6個月的電話或門診隨訪，每1個月隨訪1次，在最后1次隨訪時使用Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis function index，BASFI）評價患者預后，包括家庭勞動程度、彎腰拾物等，BASFI指數(shù)較治療前改善≥50%定義為預后良好，＜50%定義為預后不良。比較不同預后組患者的一般資料，如性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、職業(yè)類型、病程、強直性脊柱炎家族史、人類白細胞抗原B27（human leukocyte antigen B27，HLA-B27）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應蛋白（C reactive protein，CRP）、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、IgA、IgM、C3、C4、強直性脊柱炎活動性指數(shù)（ankylosing spondylitis activity index，BASDAI）及外周血T淋巴細胞亞群水平變化，分析T淋巴細胞亞群對患者預后的預測價值。

1.5"統(tǒng)計學分析

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。應用Kolmogorov-Smirnov檢驗數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，本研究所有計量資料均符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（±s）描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較用LSD-t法；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用χ""2"檢驗；采用Logistic回歸分析強直性脊柱炎患者預后不良的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析T淋巴細胞亞群對強直性脊柱炎患者疾病嚴重程度、預后的診斷價值；采用Pearson檢驗分析T淋巴細胞亞群與預后的相關性。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2"結""果

2.1"兩組外周血T淋巴細胞亞群水平的比較

研究組CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"低于健康組，CD8""+"高于健康組（P＜0.05，表1）。

2.2"不同嚴重程度強直性脊柱炎患者外周血T淋巴細胞亞群水平的比較

晚期、中期強直性脊柱炎患者CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"低于早期患者，CD8""+"高于早期患者（P＜0.05）；晚期強直性脊柱炎患者CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"低于中期患者，CD8""+"高于中期患者（P＜0.05，表2）。

2.3"T淋巴細胞亞群對強直性脊柱炎患者疾病嚴重程度的診斷價值

ROC曲線分析顯示，CD4""+"、CD8""+"、CD4""+"/CD8""+"單獨診斷強直性脊柱炎患者疾病嚴重程度的AUC分別為0.843（95% CI：0.774～0.856）、0.812（95% CI：0.768～0.879）、0.865（95% CI：0.800～"0.902"）；當CD4""+"取29.87%、CD8""+"取34.53%、CD4""+"/CD8""+"取0.98值獲得最佳診斷效能，靈敏度分別為83.13%、80.92%、85.34%，特異度分別為75.12%、77.89%、74.53%。三項聯(lián)合診斷強直性脊柱炎患者預后的AUC為0.878（95% CI：0.828～0.934），診斷靈敏度、特異度分別為88.90%、72.31%，診斷效能優(yōu)于單項診斷（P＜0.05，圖1）。

2.4"不同預后組強直性脊柱炎患者一般資料及T淋巴細胞亞群水平的比較

120例強直性脊柱炎患者最后1次隨訪時BASFI均分為（5.34±1.23）分，43例患者≥5分，77例患者＜5分，43例患者預后不良，不良率為35.83%。根據(jù)患者預后分為預后優(yōu)良組（n=77）、預后不良組（"n=43"）。兩組的一般資料及T淋巴細胞亞群水平比較結果顯示，預后不良組髖關節(jié)受累比例、ESR、CRP、IgG、IgA、IgM水平、BASDAI評分、CD8""+"高于預后優(yōu)良組，CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"低于預后優(yōu)良組（"P＜"0.05""），兩組性別、年齡、BMI、職業(yè)類型、病程、強直性脊柱炎家族史、HLA-B27、C3、C4水平等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。

2.5"強直性脊柱炎患者預后影響因素的多因素"Logistic回"歸分析

以強直性脊柱炎患者預后作為因變量，預后優(yōu)良賦值為0，預后不良賦值為1，將不同預后組患者一般資料及T淋巴細胞亞群差異具有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，進行自變量賦值（髖關節(jié)受累：否賦值為0，是賦值為1；其余變量原值錄入），行多因素"Logistic回"歸分析的結果顯示，髖關節(jié)受累、ESR、CRP、IgA、BASDAI評分、CD4""+"、CD8""+"、CD4""+"/CD8""+"是影響強直性脊柱炎患者預后的危險因素（P＜0.05，"表4"）。

2.6"T淋巴細胞亞群與強直性脊柱炎患者預后的相關性分析

Pearson檢驗分析結果顯示，CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"與強直性脊柱炎患者預后負相關（r"CD4"+ vs. BASFI"指數(shù)""="-0.568"，r"CD4"+/CD8"+""vs"".""BASFI""指數(shù)"=-0.656，P＜0.05）；CD8""+"與強直性脊柱炎患者預后正相關（r=0.623，"P＜0.05"，圖2）。

2.7"T淋巴細胞亞群對強直性脊柱炎患者預后的診斷價值

ROC曲線分析顯示，CD4""+"、CD8""+"、CD4""+"/CD8""+"單獨診斷強直性脊柱炎患者預后的AUC分別為"0.835"（95% CI：0.785～0.847）、0.854（95% CI：0.798～"0.883"）、0.869（95% CI：0.812～0.897），當CD4""+"取26.75%、CD8""+"取36.57%、CD4""+"/CD8""+"取0.87值獲得最佳診斷效能，靈敏度分別為83.09%、84.34%、86.00%，特異度分別為77.89%、75.53%、73.24%。三項聯(lián)合診斷強直性脊柱炎患者預后的AUC為"0.910"（95% CI：0.833～0.965），診斷靈敏度、特異度分別為90.34%、70.39%，診斷效能優(yōu)于單項診斷（"P＜0.05"，圖3）。

3"討""論

強直性脊柱炎的具體病因和發(fā)病機制尚不完全明確，目前認為除了HLA-B27的遺傳假說外，免疫功能紊亂同樣參與其發(fā)生進展""［6-7］"?，F(xiàn)階段，非甾體類抗炎藥、抗風濕藥物及TNF抑制劑、IL-17抑制劑等生物制劑均已逐漸用于強直性脊柱炎的治療中，雖然臨床療效理想，但早期診斷和評估患者預后仍是臨床亟需解決的問題。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在強直性脊柱炎中，炎癥與免疫功能相互影響，在炎性刺激下，中性粒細胞抑制T淋巴細胞活性，引起獲得性免疫異常，此過程中所產(chǎn)生的蛋白水解酶和活性氧在發(fā)揮吞噬作用時，損傷正常組織，導致組織變性壞死""［8-9］"。強直性脊柱炎患者免疫系統(tǒng)紊亂主要與維持細胞免疫功能的T細胞表達異常有關，T淋巴細胞屬重要的免疫細胞，包括CD4""+"、CD8""+"，兩者相互協(xié)調(diào)、相互制約，其中作為輔助性T細胞，CD4""+"具有輔助性功能，與抗原免疫應答有關，其比例降低大多說明免疫反應誘導或效應不足""［10-11］"。研究發(fā)現(xiàn)，作為抑制性T細胞，CD8""+"具有抑制B細胞產(chǎn)生抗體、CD4""+"功能的作用，并認為CD4""+"、CD8""+"動態(tài)平衡是維持機體免疫的重要標志，其比值降低往往表明機體已經(jīng)處于免疫紊亂狀態(tài)""［12-13］"?，F(xiàn)也有研究表明，與健康人不同，患有包括強直性脊柱炎、類風濕性關節(jié)炎在內(nèi)的免疫缺陷性疾病患者，T淋巴細胞亞群明顯失衡""［14-15］"。本研究發(fā)現(xiàn)，強直性脊柱炎患者CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"降低，CD8""+"升高，這提示強直性脊柱炎的發(fā)生伴有一定的免疫紊亂現(xiàn)象，這可能與炎癥反應的級聯(lián)作用有關。上述結果與GUI""［16］"報道的結果一致，但與劉倩等""［17］"研究中CD4""+"、CD8""+"、CD4""+"/CD8""+"均升高的報道結果相悖，這可能與納入樣本量及研究人群年齡有關。

本研究發(fā)現(xiàn)，晚期、中期患者CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"低于早期，CD8""+"高于早期，且晚期患者CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"低于中期，CD8""+"高于中期，提示T淋巴細胞失調(diào)介導的獲得性免疫障礙是強直性脊柱炎發(fā)展的病理基礎，這與WU等""［18］"研究結果一致，分析其原因可能為T淋巴細胞的持續(xù)激活所引起免疫系統(tǒng)的一系列變化可能推動強直性脊柱炎進展。ROC曲線分析結果顯示，CD4""+"、CD8""+"、CD4""+"/CD8""+"診斷強直性脊柱炎疾病嚴重程度的AUC分別為0.843、"0.812"、0.865，而三者聯(lián)合診斷的AUC為0.878，明顯高于單項診斷，此結果提示監(jiān)測T淋巴細胞亞群有助于早期診斷強直性脊柱炎患者疾病嚴重程度。

目前通過多種方式以阻止強直性脊柱炎臨床進展，但并非所有患者均可獲得良好預后。據(jù)不完全統(tǒng)計大約有1/3的患者預后不良，分析認為這可能隨著病情的進展，中軸骨關節(jié)侵犯程度加重，關節(jié)囊附著點、骨骼肌韌帶發(fā)生非細菌性炎癥反應，而患者免疫紊亂無法抵抗和清除炎癥刺激，因此導致非外傷性致殘事件的發(fā)生""［19-21］"。在本研究用BASFI評價患者預后的結果顯示，120例強直性脊柱炎患者中43例患者預后不良，預后不良率為35.83%，這提示即使及時采用積極措施阻礙疾病進展，仍有35.83%的患者預后功能恢復不良，通過進一步分析不同預后患者T淋巴細胞亞群水平，結果顯示預后不良的患者CD8""+"水平較高，CD4""+"、CD4""+"/CD8""+"較低，這說明無法糾正的免疫紊亂是影響患者預后轉歸的重要原因，此結果同樣證實了細胞免疫功能在強直性脊柱炎發(fā)病中的作用。本研究結果顯示，除T淋巴細胞亞群水平變化外，髖關節(jié)受累、ESR、CRP、IgA、BASDAI評分均可影響患者預后，提示除細胞免疫外，髖關節(jié)受累、炎癥、疾病活動度與強直性脊柱炎患者預后轉歸結局有關，臨床在關注細胞免疫功能的同時，還需重點關注上述因素以綜合制定相關措施。另外本研究經(jīng)繪制ROC曲線分析T淋巴細胞亞群對強直性脊柱炎患者預后的診斷價值，結果發(fā)現(xiàn)，與T淋巴細胞亞群各指標單獨診斷比較，CD4""+"、CD8""+"、CD4""+"/CD8""+"聯(lián)合診斷效能更優(yōu)，提示臨床可根據(jù)T淋巴細胞亞群整體變化評估強直性脊柱炎患者預后。

綜上所述，強直性脊柱炎患者外周血T淋巴細胞亞群表達失衡，與疾病嚴重程度、預后有關，可作為臨床診斷參考指標。但本研究仍存在一定局限：①所納入的樣本量僅為單中心獲得，且為小樣本，缺乏群體代表性；②本研究認為除T淋巴細胞亞群水平變化外，髖關節(jié)受累、ESR、CRP、IgA等均可影響患者預后，并未進一步排除上述混雜因素的影響。因此，針對上述不足，后續(xù)還需進一步進行多中心、大樣本、排除混雜因素的影響綜合研究。

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（編輯"國"榮）