摘要：目的"探討百草枯（PQ）或敵草快（DQ）中毒患者30 d預(yù)后的影響因素，并建立二分類(lèi)Logistic回歸方程，以更好地判斷患者的預(yù)后并提供及時(shí)有效的治療方法。方法"選取2010年1月到2021年10月西安交通大學(xué)第一及第二附屬醫(yī)院急診科符合納排標(biāo)準(zhǔn)的PQ與DQ中毒患者（109例，其中PQ中毒患者82例，DQ中毒患者27例）；收集病歷資料并電話隨訪服毒30 d時(shí)的預(yù)后，分為死亡組 （n=46）及存活組（n=63）；比較兩組一般資料、入院1 h的血生化指標(biāo)、是否血液灌流（HP）、是否HP聯(lián)合持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）。分析兩組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立二分類(lèi)Logistic回歸方程模型，并對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果"年齡、服毒量、乳酸值及是否HP為30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）；回歸方程Y=Logit（P）=-3.588+0.05×年齡+0.031×服毒量+0.467×乳酸-1.915×是否HP（未HP賦值為0，有HP賦值為1）。該模型經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，χ"2=7.645，自由度=8，P=0.469，該模型擬合度較好。該模型的靈敏度為86.96%，特異度為88.89%，AUC為0.93，95% CI為0.88～0.98，Plt;0.001。該模型校準(zhǔn)度良好，C-index為0.931，有良好的區(qū)分度；臨床決策曲線（DCA）顯示該模型有較好的標(biāo)準(zhǔn)化凈效益。結(jié)論"本研究所建立的預(yù)測(cè)模型可以科學(xué)、有效地對(duì)PQ或DQ中毒患者進(jìn)行30 d預(yù)后的預(yù)測(cè)，能指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)該類(lèi)患者的"治療。

關(guān)鍵詞：百草枯（PQ）；敵草快（DQ）；近期預(yù)后；預(yù)測(cè)模型；血液灌流（HP）

中圖分類(lèi)號(hào)：R595.4""""文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202405021

Establishment of a 30-day prognostic model of paraquat or diquat poisoning patients

FAN Dandan， GAO Ye

（Department of Emergency Center， The First Affiliated Hospital of

Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061， China）

ABSTRACT： Objective"To explore the factors for 30-day prognosis of patients with paraquat （PQ） or diquat （DQ） poisoning so as to establish a binary Logistic equation to judge the prognosis and provide effective treatment. Methods"We recruited 109 patients with PQ （n=82） or DQ （n=27） poisoning who met the inclusion and exclusion criteria in The First and The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University from January 2010 to October 2021， and obtained their prognosis of 30 days by medical records and telephone. The death group （n=46） and the survival group （n=63） were divided. The clinical data， biochemical data at 1 h after admission， administration of hemoperfusion （HP） and whether HP combined with continuous renal replacement treatment （CRRT） were compared between the two groups. The independent risk factors in the two groups were analyzed， and the binary Logistic regression equation model was established and verified. Results"Age， dosage， lactic acid （Lac）， and administration of HP were independent risk factors for 30 days mortality （Plt;0.05）. Regression equation： Y=Logit（P）=-3.588 + 0.05×age+0.031×dosage+0.467×Lac-1.915×presence of HP （no HP assigned as 0， with HP assigned as 1）. The model was tested by Hosmer-Lemeshow goodness of fit： χ"2=7.645， freedom=8， P=0.469， which indicated that the model had a good fit. The sensitivity of the model was "86.96%"， the specificity was 88.89%， area under the curve （AUC） was 0.93， the 95% confidence interval （CI） was 0.88-0.98， and the P value was ＜0.001. The calibration degree of the model was good， and the C-index was 0.931. "The""clinical decision curve analysis （DCA） showed that the model had a good standardized net benefit. Conclusion"The model can scientifically and effectively predict the 30-day prognosis of patients with PQ or DQ poisoning and guide clinicians.

KEY WORDS： paraquat （PQ）; diquat （DQ）; short-term prognosis; prediction model; hemoperfusion （HP）

百草枯（paraquat，PQ）分子式為1，1′-二甲基-4，4′-二氯化聯(lián)吡啶""［1］"，敵草快（diquat，DQ）是PQ的異構(gòu)體，DQ分子式為1，1′-乙烯-2，2′-二氯化聯(lián)吡啶""［1］"。PQ和DQ是非選擇性的廣泛使用的除草劑，對(duì)人類(lèi)危害極大，成年人口服PQ致死量為20%原液5～15 mL""［2］"。在大鼠中，口服PQ的50%致死量（50% lethal dose，LD"50"）為150 mg/kg""［3］"，口服DQ的LD"50"為215～235 mg/kg""［1］"，因此有學(xué)者認(rèn)為DQ毒性弱于PQ""［4］"。我國(guó)內(nèi)地已經(jīng)于2016年7月1日起停止PQ水劑在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售和使用""［5］"，我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)于2018年2月起禁止進(jìn)口和生成PQ""［6］"，隨著禁令的頒發(fā)，PQ中毒逐漸減少，但是DQ中毒病例報(bào)道逐漸增多。

PQ中毒主要通過(guò)氧自由基損傷、免疫激活和線粒體損傷等機(jī)制發(fā)揮毒性""［7］"。PQ中毒后在患者肺組織藥物濃度高于血漿濃度的10～90倍""［8］"，常進(jìn)展為肺纖維化，最后死于呼吸衰竭""［9］"。DQ中毒發(fā)病機(jī)制是氧化還原反應(yīng)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙""［5］"。DQ主要從腎臟代謝，因此主要造成腎功能不全""［10］"，這與PQ不同。DQ中毒導(dǎo)致肺纖維化尚未見(jiàn)報(bào)道""［1］"。

PQ和DQ中毒尚無(wú)特效治療方法，目前多采用綜合治療方法""［2， 5， 11］"：①全胃腸洗消。中毒患者立即給予清水洗胃，并給予吸附劑如蒙脫石散和藥用炭片間斷口服，甘露醇口服導(dǎo)瀉。②血液灌流（hemoperfusion，HP）和持續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement treatment，CRRT）。HP和CRRT能清除毒物、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境和腎臟替代。隨著HP和CRRT在PQ""［12］"和DQ中毒患者的應(yīng)用，患者的存活率較前有所提高。③抗炎抗氧化治療。如糖皮質(zhì)激素、烏司他丁、維生素C、維生素E及乙酰半胱氨酸等。④利尿補(bǔ)液，保肝保腎等對(duì)癥支持治療。

本研究著力于分析PQ和DQ中毒的臨床資料，研究中毒后1個(gè)月存活的影響因素，以1個(gè)月死亡做為終點(diǎn)事件，建立回歸方程，旨在為臨床提供指導(dǎo)依據(jù)。

1"資料與方法

1.1"臨床資料

收集2010年1月到2021年10月西安交通大學(xué)第一及第二附屬醫(yī)院急診科所有符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的PQ和DQ中毒的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為口服20%PQ或DQ原液的患者，且尿液連二亞硫酸鹽法檢測(cè)陽(yáng)性""［13］"；②所有患者均采用綜合療法""［2， 5］"；③臨床資料完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)："①入"院時(shí)臟器功能衰竭的患者，如肝腎衰、呼吸衰竭及心臟衰竭等；②免疫抑制、重癥感染和惡性腫瘤等患者；③其他非口服途徑中毒的患者，比如皮膚接觸；④失訪的患者。

所有研究對(duì)象匿名收集住院資料，本研究為回顧性研究，不對(duì)研究對(duì)象施加干預(yù)措施，符合豁免知情同意的條件，本試驗(yàn)已經(jīng)通過(guò)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)［批件號(hào)：2022倫審科字第（060）號(hào)No. XJTU1AF2022LSK-060］。

1.2"方法

應(yīng)用西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院聯(lián)眾電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料，包括：①一般資料（年齡、性別、服用PQ或者DQ、有無(wú)高血壓史、服毒量、服毒至就診時(shí)間、是否洗胃）；②入院1 h內(nèi)的血?dú)庵笜?biāo)［pH、氧分壓（partial pressure of oxygen，PO"2"）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide， PCO"2"）、堿剩余（base excess，BE）、乳酸（lactic acid，Lac）］；③入院1 h內(nèi)的血生化指標(biāo)［尿素氮（blood "urea""nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine， CREA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）］；④治療方式（是否HP、是否HP聯(lián)合CRRT）；⑤統(tǒng)計(jì)患者服毒后30 d內(nèi)存活情況，在院患者通過(guò)電子病歷系統(tǒng)追蹤患者病情，出院患者采用電話隨訪詢(xún)問(wèn)患者是否存活。

1.3"統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于缺失數(shù)據(jù)采用期望最大化法進(jìn)行補(bǔ)齊（最大迭代次數(shù)25）；計(jì)數(shù)資料應(yīng)用頻數(shù)及百分?jǐn)?shù)描述，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)及四分位數(shù)M（Q"1"， Q"3"）描述；采用Shapiro-Wilk法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)于非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方（χ"2）檢驗(yàn)；納入單因素分析中Plt;0.05的所有變量，如年齡、服毒量、pH、PCO"2"、BE、Lac、CREA、ALT、AST及是否HP進(jìn)行二分類(lèi)Logistic回歸分析；建立30 d預(yù)后模型；采用Hosmer-Lemeshow評(píng)價(jià)該模型的校準(zhǔn)度；應(yīng)用GraphPad Prism 8.0.1軟件繪制受試者工作（receiver operating characteristic， ROC）曲線，分析變量的最佳截?cái)嘀导凹s登指數(shù)，并用預(yù)測(cè)概率ROC曲線下面積（area under curve， AUC）評(píng)價(jià)該模型的區(qū)分度；用R 4.1.2軟件繪制校準(zhǔn)曲線（calibration curve）""［14］"及臨床決策曲線（decision curve analysis， DCA）""［15］"對(duì)該二分類(lèi)Logistic回歸模型進(jìn)行驗(yàn)證。

2"結(jié)""果

2.1"缺失數(shù)據(jù)的補(bǔ)齊

2010年1月到2021年10月西安交通大學(xué)第一及第二附屬醫(yī)院急診科收治的PQ和DQ中毒的患者共110例，其中皮膚接觸中毒者1例，予以排除，余109例納入該項(xiàng)研究；統(tǒng)計(jì)109例患者服毒后30 d內(nèi)存活情況，在院患者通過(guò)電子病歷系統(tǒng)追蹤患者病情，出院患者采用電話隨訪詢(xún)問(wèn)患者是否存活，無(wú)失訪病例。

原始數(shù)據(jù)的缺失比率為：服毒至就診時(shí)間6/109，是否洗胃2/109，pH 25/109，PCO"2""25/109，PO"2""26/109，BE 26/109，Lac 27/109。將這些缺失數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS中的期望最大化法進(jìn)行補(bǔ)齊后再進(jìn)行下一步統(tǒng)計(jì)。

2.2"兩組患者一般資料及臨床資料的比較

本研究共納入109例患者，男性50例，女性59例，年齡（34.98±14.83）歲，PQ中毒82例，DQ中毒27例；依據(jù)服毒1月時(shí)的情況，分為存活組63例，死亡組46例。兩組在年齡、服毒量、pH、PCO"2"、BE、Lac、CREA、ALT、AST、是否HP相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Plt;0.05）；兩組在毒物種類(lèi)等變量上相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05，表1）。

2.3"多因素二分類(lèi)Logistic回歸分析

年齡、服毒量、pH、PCO"2"、BE、Lac、CREA、ALT、AST及是否HP（未HP賦值為0，有HP賦值為1）在兩組之間相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。將上述單因素分析中有意義的全部變量采用輸入法納入二分類(lèi)Logistic回歸方程中，結(jié)果顯示年齡、服毒量、Lac及是否HP有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），是PQ或DQ中毒患者30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

將表2中得到的年齡、服毒量、Lac及是否HP，這4個(gè)變量再次納入二分類(lèi)Logistic回歸方程中，得出各自的回歸系數(shù)（表3），寫(xiě)出回歸方程Y=Logit（P）=-3.588+0.05×年齡+0.031×服毒量+0.467×Lac-1.915×是否HP（未HP賦值為0，有HP賦值為1），P=1/1+e""- y"，P為PQ或DQ中毒患者的一個(gè)月生存概率。該模型經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，χ"2=7.645，自由度=8，P=0.469，顯示該模型擬合度較好。

2.4"對(duì)二分類(lèi)Logistic回歸模型進(jìn)行驗(yàn)證

2.4.1"ROC曲線對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證

將年齡、服毒量、Lac及是否HP這4個(gè)進(jìn)入回歸方程的變量及建立Logistic回歸模型時(shí)得到的聯(lián)合診斷的預(yù)測(cè)概率PRE_1共同繪制ROC曲線（圖1、表4）。

2.4.2"用校準(zhǔn)度曲線及DCA對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證

用校準(zhǔn)度曲線對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證，校準(zhǔn)曲線和Y=X直線相近，模型校準(zhǔn)度良好，C-index為0.931，提示該模型有良好的區(qū)分度（圖2）。為進(jìn)一步評(píng)估該模型的臨床價(jià)值，繪制DCA，顯示該模型有較好的標(biāo)準(zhǔn)化凈效益（圖3）。

3"討""論

PQ或DQ中毒的近期預(yù)后與多種因素有關(guān)，不僅與患者本身的一般狀況有關(guān)，也與中毒的種類(lèi)、服毒量的多少、病情嚴(yán)重程度和后續(xù)采取的治療有關(guān)。本研究分析PQ 或DQ中毒患者的臨床資料，將多因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量建立二分類(lèi)Logistic回歸方程，為PQ或DQ中毒患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)提供"依據(jù)。

本研究中，年齡在近期預(yù)后中是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，死亡組年齡大于存活組年齡，可能與年齡大的患者更容易發(fā)生器官功能衰竭導(dǎo)致死亡率更高有關(guān)。

本研究顯示服毒量是近期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，死亡組服毒量高于存活組。ROC曲線中服毒量的AUC為0.91，

95% CI為0.85～0.97，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001），服毒量的AUC高于年齡和Lac值的AUC，提示服毒量作為預(yù)測(cè)因子有較高的效能，這與其他文獻(xiàn)結(jié)果相一致""［16-17］"。中毒患者早期進(jìn)行HP可直接利用吸附柱吸附血中的毒物"nbsp;［18］"，CRRT可在早期使用清除炎性介質(zhì)或者患者出現(xiàn)腎功能損害時(shí)進(jìn)行腎臟替代""［19］"，目前在PQ或DQ中毒患者中，常常采用早期HP聯(lián)合CRRT治療""［20］"。本研究結(jié)果顯示，HP是PQ或DQ中毒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)行HP的中毒患者死亡率是不進(jìn)行HP的患者死亡率的0.147倍；肇陽(yáng)等""［21］"的研究結(jié)果顯示，盡早采用“2-1-1”HP治療可顯著減輕中毒情況，提高6個(gè)月生存率。陳林娜""［22］"的研究結(jié)果顯示，當(dāng)服毒量≤5 mL時(shí)，HP聯(lián)合CRRT或者單用HP均能有效降低早期病死率；當(dāng)服毒量gt;5 mL時(shí)，CRRT與HP在早期病死率的改善上并無(wú)差異。謝婷等""［23］"的研究結(jié)果顯示，HP聯(lián)合CRRT治療中位生存時(shí)間（30 d）顯著優(yōu)于單用HP治療中位生存時(shí)間（3 d）。但是，本研究結(jié)果卻顯示，HP聯(lián)合CRRT在兩組之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與中毒劑量未分層等因素有關(guān)。

Lac能反應(yīng)機(jī)體細(xì)胞氧供狀態(tài)，是危重癥患者常用于判斷復(fù)蘇是否有效的指標(biāo)""［24］"。本研究結(jié)果顯示，Lac是PQ或DQ中毒患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與很多研究一致""［17， 25-26］"。隨后將年齡、服毒量、是否HP及Lac這4個(gè)多因素分析有意義的變量共同納入二分類(lèi)Logistic回歸方程，得到聯(lián)合診斷的AUC為"0.93，高"于年齡、Lac值及服毒量的AUC，95% CI為0.88～0.98，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.001），靈敏度為86.96%，特異度為88.89%，提示這4個(gè)變量聯(lián)合診斷效能高于單個(gè)指標(biāo)。本研究預(yù)測(cè)概率的校準(zhǔn)度曲線擬合良好，且DCA顯示有較好的標(biāo)準(zhǔn)化凈效益，提示該預(yù)測(cè)模型效能良好。

PQ中毒主要是對(duì)肺臟的損害，后期可致肺纖維化。研究表明血清Ⅳ型膠原蛋白和組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1可能促進(jìn)肺纖維化進(jìn)展""［9， 27-28］"。研究表明BUN和ALT可用來(lái)評(píng)估臟器損傷和PQ的排泄率""［29］"，eGFR是PQ中毒早期預(yù)后的一個(gè)理想指標(biāo)""［30］"；但是本研究結(jié)果顯示，PO2、PCO2、BUN、CREA、ALT、AST這些變量在兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與早期PQ或DQ中毒肺功能及肝腎功能衰竭不顯著有關(guān)。另外，本研究中PQ中毒和DQ中毒兩者在死亡率上相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Pgt;0.05），可能與樣本量較少有關(guān)。

本研究的不足之處在于樣本量偏少，一些比較重要的變量，如“服毒后幾小時(shí)內(nèi)洗胃”因?yàn)橘Y料缺失，而未能納入。后期可更詳盡收集病歷資料，進(jìn)行多中心研究，納入更多樣本量，為進(jìn)一步研究PQ或DQ中毒的預(yù)后提供更加詳細(xì)和全面的資料。

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（編輯"陳"波）