劉爾越 陸宇

摘要：納米結(jié)構(gòu)生物材料，特別是納米顆粒（nanoparticles， NPs），具有獨(dú)特的理化性質(zhì)，如超小且可控的尺寸，高比表面積和可經(jīng)修飾功能化的結(jié)構(gòu)等。這些特性有助于開發(fā)抗菌藥物新劑型，從而克服傳統(tǒng)抗菌藥物臨床治療中的一些局限性。近年來(lái)，使用納米顆粒系統(tǒng)裝載抗菌藥物已成為一種創(chuàng)新且有前途的策略，可提高治療效果并最大限度地減少藥物的不良副作用。本文綜述了常用納米顆粒在抗菌藥物開發(fā)中的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：納米顆粒；安全性；抗細(xì)菌藥；抗真菌藥

中圖分類號(hào)：R9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Research progress of nanoparticles in the development

of antimicrobial agent dosage forms

Liu Eryue and Lu Yu

（Beijing Key Laboratory of Drug Resistance Tuberculosis Research， Beijing Chest Hospital， Capital Medical University， Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute， Beijing 101149）

Abstract Nanostructured biomaterials， particularly nanoparticles， which have unique physicochemical properties， such as ultra-small and controllable size， high specific surface area， and structures that can be functionalized by modification. These properties facilitate the administration of antimicrobial drugs， thereby overcoming some of the limitations of traditional antimicrobial therapy. In recent years， encapsulation of antimicrobial drugs in nanoparticle systems have emerged as an innovative and promising alternative to improve therapeutic efficacy and minimize adverse drug side effects. In this paper， the research progress of commonly used nanoparticles in the development of antimicrobial drugs is reviewed.

Key words Nanoparticle; Safety; Antibacterial drugs; Antifungal drugs

近年來(lái)，感染性疾病對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅，已引起全世界廣泛關(guān)注。由于近些年來(lái)過(guò)度使用和濫用抗生素，導(dǎo)致病原菌耐藥性的發(fā)展，使得抗生素的有效性隨著時(shí)間的推移而降低。由耐藥菌引起的“抗生素抗藥性危機(jī)”每年導(dǎo)致高達(dá)數(shù)十億美元的額外醫(yī)療費(fèi)用[1]。隨著耐藥菌的出現(xiàn)，開發(fā)避免產(chǎn)生耐藥性的有效抗菌策略迫在眉睫。然而，抗菌新藥研發(fā)周期長(zhǎng)，成本高，因此，近年來(lái)，逐漸將研究目光轉(zhuǎn)移到藥物的新劑型。

在各類新劑型中，納米制劑在提高藥物的生物利用度及療效方面顯出極大優(yōu)勢(shì)。納米顆粒作為藥物載體具有如下優(yōu)勢(shì)：納米顆粒的結(jié)構(gòu)尺寸在10～1000 nm范圍內(nèi)，具有較小的分子結(jié)構(gòu)，具有比微粒系統(tǒng)更高的比表面積，可以顯著增加其細(xì)胞接觸，增強(qiáng)藥物吸收，增強(qiáng)藥物溶解度和穩(wěn)定性，改善其生物相容性和生物利用度；易于合成；通過(guò)對(duì)基質(zhì)成分進(jìn)行選擇，可以對(duì)藥物的釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)，改善顆粒降解特性；通過(guò)對(duì)其表面進(jìn)行功能化修飾，使其具有主動(dòng)或被動(dòng)靶向性。納米顆粒不僅可以作為載體，用于裝載抗菌藥物，提高抗生素的生物利用度和抗菌活性，部分納米顆粒自身也可以作為抗菌劑使用。但納米顆粒的小尺寸和大表面積會(huì)導(dǎo)致顆粒聚集，使得對(duì)液體和干燥形式的納米顆粒難以進(jìn)行物理處理。此外，納米顆粒的小粒徑和大表面積使得其負(fù)載的藥物較為有限，也容易導(dǎo)致藥物突釋[2]。

本文將系統(tǒng)闡述幾種抗菌藥物常用的納米顆粒以及其在各類抗菌藥物中的具體應(yīng)用，為新型抗菌藥物納米顆粒的研究提供參考。

1 抗菌藥物常用納米顆粒

目前無(wú)機(jī)金屬、金屬-有機(jī)骨架納米顆粒、高分子聚合物納米顆粒、膠束、脂質(zhì)體和二氧化硅納米顆粒是抗菌藥物的幾種常用納米遞送系統(tǒng)。

1.1 無(wú)機(jī)金屬納米顆粒

部分金屬納米顆粒尤其是貴金屬納米顆粒，自身即可作為抗菌劑使用。如銀納米顆粒（AgNPs）可以附著并錨定在微生物細(xì)胞表面，使該細(xì)胞的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化及損傷，明顯干擾其重要的細(xì)胞功能，如細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致凹坑和間隙，抑制呼吸鏈酶的活性，最后導(dǎo)致該細(xì)胞死亡[3-4]。AgNPs可抑制酵母菌、大腸埃希菌生長(zhǎng)并且對(duì)不同的念珠菌種具有抗真菌活性。銀納米顆粒的粒徑大小是影響其抗菌活性的重要因素[5]。

金納米顆粒（AuNPs）是通過(guò)Au（I）或Au（III）還原成Au（0）而制備的納米尺寸顆粒，與AgNPs比較，其本身雖不具備抗菌活性，但其表面易于修飾，可將多種藥物分子，重組蛋白，疫苗或核苷酸遞送到其靶標(biāo)中，并可以通過(guò)生物刺激（內(nèi)部）或光激活（外部）控制藥物釋放。AuNPs由于其良好的生物相容性、多價(jià)性和滲透性近些年在制藥領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注[6]。

抗生素或其他藥物分子能夠通過(guò)離子或共價(jià)鍵或通過(guò)物理吸收直接與AuNPs偶聯(lián)，從而增強(qiáng)藥物對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的療效。因AuNPs的光電特性依賴其大小和形狀，它們具有向靶細(xì)胞或組織傳遞siRNA的能力[7]。

1.2 金屬-有機(jī)框架納米顆粒（nMOFs）

納米金屬有機(jī)骨架材料（nano metal-organic frameworks， nMOFs）是由過(guò)渡金屬離子或金屬簇與有機(jī)配體自組裝形成的一類具有多孔結(jié)構(gòu)的納米結(jié)晶材料，兼具無(wú)機(jī)材料的剛性和有機(jī)材料的柔性特征，表現(xiàn)出高比表面積、高孔隙率、可調(diào)控的孔徑、高的熱化學(xué)穩(wěn)定性和多金屬位點(diǎn)等諸多優(yōu)點(diǎn)，還可通過(guò)引入不同基團(tuán)的功能特性對(duì)nMOFs進(jìn)行性能調(diào)控。nMOFs可以以抗菌劑和抗菌劑的載體兩種形式進(jìn)行應(yīng)用[8]。

nMOFs作為抗菌劑的載體，目前已有研究表明，將表面正電荷的萬(wàn)古霉素（vancomycin， Van）裝載于帶負(fù)電的[MOF-53（Fe）]上，以通過(guò)靜電相互作用實(shí)現(xiàn)萬(wàn)古霉素的持續(xù)釋放，Van-load MOF-53（Fe）——該系統(tǒng)在酸性條件下（pH 7.4、6.5和5.5）表現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性和更高的藥物負(fù)載能力，對(duì)金黃色葡萄球菌也展現(xiàn)了持久的抗菌效果和99.3%的高抗菌效率[9]。

1.3 聚合物納米顆粒

可生物降解的聚合物主要分為合成聚合物和天然聚合物，天然聚合物大多免疫原性低于合成聚合物。在合成聚合物中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物 [poly （lactic-co-glycolic acid）， PLGA]最為常用，且由于其良好的性能，例如生物降解性，生物相容性，可控的藥物釋放曲線以及用靶向劑改變表面以進(jìn)行診斷和治療的能力，已有數(shù)種 PLGA 給藥系統(tǒng)被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration， FDA） 批準(zhǔn)。而在天然聚合物中，殼聚糖納米顆粒最為常用，因?yàn)樗哂叙じ叫院涂咕?，且易于進(jìn)行化學(xué)改性[10-11]。

有研究采用單乳液溶劑蒸發(fā)法制備姜黃素負(fù)載PLGA納米顆粒應(yīng)用于幽門螺桿菌，并與姜黃素原藥物對(duì)比，其抗菌活性和生物利用度均顯著提高。從而證明了PLGA納米姜黃素用于治療胃部幽門螺桿菌的潛在可行性[12]。

1.4 膠束

聚合物膠束是嵌段共聚物與聚（甲基丙烯酸丁酯）、聚苯乙烯、聚（乳酸）或聚（環(huán)氧乙烷）-聚（環(huán)氧丙烷）等聚合物的膠體結(jié)構(gòu)。當(dāng)超出臨界膠束濃度和臨界膠束化溫度時(shí)，聚合物即自發(fā)形成膠束結(jié)構(gòu)。疏水性部分形成球形內(nèi)核，親水性部分形成外殼[13]。與其他NPs相比的優(yōu)勢(shì)在于其尺寸控制取決于聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，且不依賴于制備過(guò)程，其粒徑通常在5～100 nm以內(nèi)[14-15]。由于其在單聚合物鏈中分解，這些聚合物鏈無(wú)毒且易于排泄。與脂質(zhì)體和聚合物NPs相比，聚合物膠束具有更高的穩(wěn)定性和生物相容性，并且制備成本更低。因此，它們主要用于改善抗菌藥物的水溶性、腸道通透性[14-18]。

Vinod等[19]使用硬脂酸和支鏈聚乙烯亞胺開發(fā)了兩親性脂聚合物體系，以此裝載利福平（rifampicin， RIF），制成噴霧干燥粉末肺部給藥制劑。不僅展現(xiàn)了膠束較好的生物相容性，也表現(xiàn)出這些納米膠束靶向肺泡巨噬細(xì)胞各種細(xì)胞室的潛力。

1.5 脂質(zhì)體（liposomes）

脂質(zhì)體主要由磷脂和膽固醇組成，尺寸通常在50至100 nm之間[20]。磷脂通過(guò)其親脂性尾部自組裝成球形脂質(zhì)雙層，可用于將藥物封裝到脂質(zhì)體中。由自組裝的兩親性磷脂組成的脂質(zhì)體被廣泛用作遞送各種藥物的載體，包括親水性，疏水性和兩親性藥物。由于脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類似于生物膜的囊泡，可直接進(jìn)入細(xì)胞，也可吸附于靶細(xì)胞外層，從而保護(hù)封裝的藥物免受免疫系統(tǒng)的降解，同時(shí)其能夠被生物自身的分解酶代謝降解，因此脂質(zhì)體的不良反應(yīng)少，具有很強(qiáng)的生物相容性和靶向性[21]。此外，脂質(zhì)體也可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，實(shí)現(xiàn)小劑量藥物的可控釋放。

如Ambisome?，相較于常規(guī)的兩性霉素B （amphotericin B ， AmB），其腎毒性顯著降低，可安全的以較高劑量在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間給藥，組織內(nèi)的藥物濃度也保持在穩(wěn)定的狀態(tài)，在真菌感染的治療中具有顯著的優(yōu)勢(shì)[22]。此外，脂質(zhì)體也適合用于治療細(xì)菌性急性肺損傷，用于治療急性肺損傷的第一個(gè)商業(yè)脂質(zhì)體產(chǎn)品是用于嬰兒的純化牛肺表面活性劑（Alveofact?），目前還有另外兩種抗菌藥物的脂質(zhì)體制劑尚處于II期臨床試驗(yàn)中，分別是環(huán)丙沙星（Lipoquin?）和阿米卡星（Arikace?）[13]。

1.6 二氧化硅納米顆粒（Silica NPs， Si NPs）

二氧化硅納米顆粒（Si NPs）具有高比表面積，多孔結(jié)構(gòu)、多種大小和形狀。Si NPs是陶瓷納米顆粒中應(yīng)用最廣泛的材料，其主要原因是Si NPs具有生物相容性，生物降解性，低毒性，刺激巨噬細(xì)胞的能力。它的最大優(yōu)勢(shì)在于其可以裝載大量藥物，且易于合成和改性[23-24]。

有研究表明，多孔干燥凝膠二氧化硅可用作控制沙門菌病的藥物遞送系統(tǒng)。通過(guò)使用干燥凝膠處理技術(shù)和室溫合成途徑摻入生物活性多孔二氧化硅中的慶大霉素，與相同劑量的游離藥物相比不僅表現(xiàn)出了更加顯著的抗菌活性，還證明了其靶向作用于沙門菌的可行性和有效性[23]。

2 納米顆粒在抗細(xì)菌、抗真菌等藥物中的應(yīng)用

2.1 納米顆粒在抗細(xì)菌藥物中的應(yīng)用

抗菌藥物徹底改變了細(xì)菌性疾病的治療，大大降低了與感染相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。如今耐藥細(xì)菌的數(shù)量在逐漸增多，然而針對(duì)其有效的治療手段卻越來(lái)越少，因此迫切需要研發(fā)新的抗菌藥物[25-28]。但抗菌藥物的研發(fā)也在逐年走下坡路，幾個(gè)大型制藥公司接連叫停他們的抗菌藥物開發(fā)計(jì)劃[26，29-32]。在這種背景下，納米技術(shù)上取得的最新研究進(jìn)展也為開發(fā)基于具有靈活抗菌性能的多種類型NPs的新型抗菌制劑提供了新的前景。

NPs可以通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮其抗細(xì)菌活性，例如：①與細(xì)菌細(xì)胞壁的直接相互作用；②抑制細(xì)菌生物膜的形成；③先天性和適應(yīng)性宿主免疫反應(yīng)的觸發(fā)；④活性氧（ROS）的產(chǎn)生；⑤誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)（例如，與DNA或蛋白質(zhì)的相互作用）[33-43]。

Zhang等[44]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)在紫外線（365 nm）下照射水相懸浮液中未包被的AuNPs會(huì)引發(fā)活性氧（ROS）的產(chǎn)生和金屬離子的釋放，而這些顯著增強(qiáng)了其抗菌活性。Wu等[45]制備了載有頭孢噻肟（cefotaxime， CTX）的碲納米顆粒即Te-CTX NPs，從而使得β-內(nèi)酰胺類抗生素CTX恢復(fù)對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）的抗菌活性。實(shí)驗(yàn)表明，Te-CTX NPs和發(fā)光二極管（light-emitting diode， LED） 照射能加速 MRSA 感染創(chuàng)面的愈合，提供高溫條件，加速谷胱甘肽的氧化，破壞細(xì)菌的胞內(nèi)保護(hù)系統(tǒng)，且同時(shí)具有生物安全性。

阿米卡星脂質(zhì)體-Mikasomes?，與普通的阿米卡星相比，可減少腎臟清除率并延長(zhǎng)藥物停留時(shí)間。其對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體有效，因?yàn)樗鼈兛梢耘c外層細(xì)菌生物膜融合，將高劑量的氨基糖苷類藥物輸送到細(xì)菌細(xì)胞中，此外，脂質(zhì)體還通過(guò)為抗菌劑提供對(duì)細(xì)菌酶和外排途徑的保護(hù)來(lái)抑制感染性生物體的耐藥性[46]。

除細(xì)菌耐藥性外，由于廣譜氨基糖苷類抗生素的耳、腎毒性等不良反應(yīng)，其廣泛使用在各種臨床應(yīng)用中都受到限制。Elfaky等[47]將慶大霉素（gentamicin， Gent）在含有α-生育酚表面活性劑的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carriers， NLC）上負(fù)載，以防止慶大霉素誘導(dǎo)的腎毒性。對(duì)3組兔進(jìn)行10 d的體內(nèi)研究顯示，對(duì)照組與Gent-NLC材料之間的血漿肌酐、尿素、鈉、鉀和鈣的差異顯著低于慶大霉素組，證實(shí)了對(duì)腎功能的保護(hù)作用。

2.2 納米顆粒在抗結(jié)核藥物中的應(yīng)用

目前抗結(jié)核藥物研發(fā)面臨很多問(wèn)題，主要在于：其一，治愈結(jié)核病比任何其他細(xì)菌性肺部感染所需的時(shí)間都要長(zhǎng)得多。其二，頻繁暴露于亞致死濃度的抗生素被認(rèn)為是結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis， MTB）產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。其三，大多數(shù)抗結(jié)核藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)較差，因此采用給藥頻率較高的治療方案。隨之而來(lái)該給藥方案所造成的毒性，以及嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致患者依從性低、治療失敗和多重耐藥菌株發(fā)展的部分原因[48-49]。而納米劑型的開發(fā)，不僅可以幫助抗生素定位到MTB感染的巨噬細(xì)胞，同時(shí)也可以改善原抗結(jié)核藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，降低其不良反應(yīng)，大大提升原給藥方案的給藥效率和安全性。

貝達(dá)喹啉作為近40年來(lái)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)抗結(jié)核新藥，是一種非常有效的藥物，但它具有嚴(yán)重的副作用，包括誘導(dǎo)危及生命的心律失常。有研究探索將貝達(dá)喹啉用離子凝膠法裝封裝于殼聚糖納米顆粒制成吸入制劑，以減少口服BDQ制劑的劑量與相關(guān)副作用。該實(shí)驗(yàn)的體外和體內(nèi)毒性研究揭示了與傳統(tǒng)干粉吸入制劑和口服溶液相比，NPs的安全性更好[50]。

以一線抗結(jié)核藥物利福平（RIF）為例，F(xiàn)eng等[51]通過(guò)將RIF封裝成甘露糖修飾的納米顆粒即RIF@FAM NPs，證明了RIF@FAM NPs上的甘露糖單位引導(dǎo)初始巨噬細(xì)胞特異性攝取和細(xì)胞內(nèi)積累。巨噬細(xì)胞攝取后，甘露糖通過(guò)希夫堿基裂解，在酸性吞噬溶酶體中脫離暴露出d-氨基阿來(lái)氨酸部分，隨后引導(dǎo)NPs從溶酶體中逸出并通過(guò)肽聚糖特異性結(jié)合靶向細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌。其顯示出優(yōu)于游離RIF的抗菌活性和體內(nèi)靶向性。

納米顆?？梢酝瑫r(shí)封裝多種藥物到達(dá)靶部位，以協(xié)同作用于MTB。例如，Rossi等[52]從裝有RIF和異煙肼（isoniazid， INH）的低分子量透明質(zhì)酸亞微米顆粒以及外排泵抑制劑維拉帕米中開發(fā)了噴霧干燥的可吸入微粒。微粒使多重耐藥結(jié)核桿菌的易感和耐藥菌株中的活細(xì)菌數(shù)量減少了80%以上。維拉帕米的存在進(jìn)一步有助于提高RIF和INH對(duì)MTB的殺菌效率。從而減少給藥劑量，降低不良反應(yīng)。此外，Sa等[53]設(shè)計(jì)將兩種抗結(jié)核藥物阿米卡星和莫西沙星封裝到海藻酸鈉修飾的PLGA納米顆粒中，相較于阿米卡星和莫西沙星二者各自的單藥PLGA納米顆粒，前者對(duì)MTB的療效顯著高于后者，雙藥納米顆粒制劑也為巨噬細(xì)胞攝取和控制釋放這些雙藥系列抗結(jié)核藥物提供了一個(gè)高效的平臺(tái)。

納米顆粒也可以經(jīng)過(guò)表面修飾，使其裝載的藥物突破血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。使用兩種表面活性劑（油酸聚乙二醇甘油酯和聚山梨醇酯-80）通過(guò)納米沉淀法制備了加替沙星PLGA納米顆粒，在雄性Wistar大鼠中進(jìn)行了體內(nèi)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的評(píng)估。從大腦皮層和海馬體獲得的結(jié)果表明，該載藥納米顆粒的表面修飾顯著增加了藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通道。因而納米顆粒也被視為治療腦結(jié)核的有前途的藥物遞送系統(tǒng)[54]。

2.3 納米顆粒在抗真菌藥物中的應(yīng)用

由于近些年來(lái)免疫功能低下人口的逐年增加，侵襲性真菌感染（invasive fungal infections， IFI）對(duì)人類的發(fā)病率和死亡率有重大影響[55]。目前的抗真菌藥物包括4類：多烯類、唑類、棘白菌素類和氟胞嘧啶類[56]。但這幾類藥物在活性范圍、藥物相互作用、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、耐藥機(jī)制以及化合物本身的毒性上都具有一定缺陷。此外，這幾類化合物在臨床療效和效率方面也存在一些局限性，如高毒性低療效，主要是因?yàn)樗鼈兊奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)，水溶性低，以及由真菌和人類細(xì)胞之間的相似性引起的選擇性問(wèn)題[57-58]。因此，開發(fā)新的生物治療系統(tǒng)，特別是納米顆粒載體，是提高傳統(tǒng)抗真菌藥的治療效果、安全性和依從性的一個(gè)很好的策略[59]。

氟康唑是用于局部和全身真菌感染的抗真菌藥物。雖然它在世界范圍內(nèi)廣泛使用，但是由于它的高溶解度和低滲透性，導(dǎo)致其滲透率很低。制備用于氟康唑局部給藥的乙醇體凝膠，使用該新劑型載藥已被證明是克服氟康唑原藥物的生物利用度，降解，穩(wěn)定性和副作用相關(guān)缺點(diǎn)的有效方法[60]。

AmB殼聚糖納米粒是為了避免藥物在胃腸道的降解，提高藥物在肺、肝和脾等靶器官的穩(wěn)定性和生物利用度，同時(shí)減少腎臟的暴露而開發(fā)的。研究人員確定，當(dāng)通過(guò)口服途徑給藥時(shí)，這些納米粒子對(duì)治療內(nèi)臟利什曼病、曲霉病和念珠菌病表現(xiàn)出與注射用Ambisome?制劑相當(dāng)?shù)寞熜?，大大提高了患者的依從性[61]。

Moreno-Rodriguez等[62]研發(fā)AmB和表面活性劑脫氧膽酸鈉（deoxycholate， NaDC）的膠束系統(tǒng)，作為治療腦真菌感染的新劑型。研究結(jié)果顯示新型AmB： NaDC 1： 1.5納米膠束系統(tǒng)是一種前景廣闊的制劑，通過(guò)生物膜提高藥物的溶解度和滲透性，克服了AmB治療念珠菌腦膜腦炎中的高毒性和低效率等缺陷。

3 展望

抗菌藥物可通過(guò)各種不同類型的納米顆粒進(jìn)行裝載輸送，針對(duì)病原體所藏匿的特定和難以到達(dá)的位點(diǎn)，為各種病菌感染提供了有希望的治療方法。納米顆粒增強(qiáng)了藥物的抗菌活性，甚至在耐藥菌株存在的情況下也是如此。同時(shí)，其優(yōu)化了藥物的理化特性，使抗生素通過(guò)更加簡(jiǎn)便的途徑給藥。但某些合成材料如PLGA和nMOFs進(jìn)入體內(nèi)容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system， RES）識(shí)別清除，使用細(xì)胞膜包覆在上述納米顆粒表面，即制成細(xì)胞膜包被納米顆粒（cell membrane-coated nanoparticles， CMCNPs）可以解決上述問(wèn)題。CMCNPs具有良好的仿生特性從而避免被免疫系統(tǒng)識(shí)別，增加抗生素在血液內(nèi)循環(huán)的時(shí)間，且通過(guò)對(duì)細(xì)胞膜種類的選擇，由于同型/異型相互作用，存在于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)與具有相同膜的細(xì)胞結(jié)合，從而取得精準(zhǔn)的靶向效果[63]。

目前納米顆粒的研究只有極少一部分被成功應(yīng)用于臨床。且相較于抗腫瘤藥物，應(yīng)用于包括抗結(jié)核藥物在內(nèi)的抗菌藥物納米顆粒研究仍處于起步階段。納米顆粒載藥系統(tǒng)進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化面臨的問(wèn)題和解決辦法如下：

第一個(gè)問(wèn)題是納米顆粒的低負(fù)荷載藥。大多數(shù)納米藥物的載藥量較低（一般低于10%），因此需要較高的顆粒濃度才能達(dá)到藥物的治療窗口，但這會(huì)增加產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的概率，也會(huì)增加患者排泄載體材料的負(fù)擔(dān)。而現(xiàn)今對(duì)于高載藥量納米藥物的研究大多集中在納米藥物的設(shè)計(jì)上，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)其內(nèi)化機(jī)制、胞內(nèi)釋放和亞細(xì)胞水平作用進(jìn)行進(jìn)一步研究[64]。

第二個(gè)問(wèn)題是納米顆粒的安全性。納米顆粒較大的比表面積和較強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)能力使其產(chǎn)生能夠穿透細(xì)胞和組織的活性氧類，可能會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的氧化應(yīng)激、細(xì)胞器損傷、哮喘和癌癥[65]。尤其針對(duì)于某些金屬納米顆粒而言，如AgNPs，來(lái)自體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究的大量證據(jù)明確地證實(shí)了這樣一個(gè)事實(shí)，即較小的納米顆粒更容易穿透血腦屏障進(jìn)入大腦，而與腦細(xì)胞成分產(chǎn)生相互作用，并誘導(dǎo)神經(jīng)毒性[66]。因此對(duì)于納米顆粒進(jìn)行系統(tǒng)性研究具有重要意義，對(duì)各類納米顆粒的不良反應(yīng)進(jìn)行定性定量評(píng)估，對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾優(yōu)化，來(lái)建立臨床療效，可負(fù)擔(dān)性，可及性和接受度俱佳的新型抗菌藥物納米制劑[67]。

第三個(gè)問(wèn)題是納米顆粒的商業(yè)化所面臨的困境：納米材料本身成本較高，開發(fā)一種納米藥物不僅要求學(xué)者走出舒適區(qū)，同時(shí)還使企業(yè)承擔(dān)了相當(dāng)大的財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于患者而言，尤其是需要長(zhǎng)期用藥的結(jié)核病患者，納米藥物高額的成本也會(huì)使其望而卻步。納米新藥的開發(fā)以及上市需要學(xué)術(shù)界各領(lǐng)域的學(xué)者合作互助，也需要經(jīng)過(guò)各監(jiān)管部門，政府機(jī)構(gòu)的層層審批[68]。因此，為了激勵(lì)抗菌納米藥物的創(chuàng)新研究，應(yīng)當(dāng)在國(guó)家和國(guó)際兩級(jí)采取多部門和多學(xué)科的辦法。而前期有效的臨床前研究和足夠的財(cái)政支持對(duì)于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)是必要的[69]。

參 考 文 獻(xiàn)

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