李璞琳,楊晨慧,謝紹鋒△,黃莉吉

(1.南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院/南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院,江蘇 南京 210028;2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

山茱萸屬于山茱萸科,補益肝腎,收澀固脫為其功效。藥理學實驗發(fā)現(xiàn),環(huán)烯醚萜、多糖等是山茱萸的主要成分,具有降血糖、抗氧化等作用[1-2]。

糖尿病腎病(DKD)是由糖尿病(DM)引起的一種慢性腎臟病(CKD),已成為終末期腎病最常見病因[3]。白蛋白尿不斷增多,和(或)腎小球濾過率(GFR)下降,最終發(fā)展為終末期腎臟疾病(ESRD)是DKD主要的臨床表現(xiàn)[4]。隨著中醫(yī)藥防治慢性腎病研究不斷取得進展,近年來越來越多的學者采用中藥山茱萸治療DKD,取得了優(yōu)良的臨床療效,相關作用機制研究也在深入開展。

1 糖尿病腎病病因病機

DKD在古代醫(yī)著中無對應病名,根據(jù)其臨床癥狀,現(xiàn)代中醫(yī)學多將其歸為“腎消”、“水腫”、“尿濁”、“虛勞”等范疇[5]。作為DM的并發(fā)癥,DKD與“消渴病”有較高的相似性,其病因亦早有記載?！鹅`樞·五變》中提出“五臟柔弱”皆可引起消渴病發(fā)生?！杜R證指南醫(yī)案》提出內心愁郁,故生內火是消渴的一大病因?！兜は姆āは省分刑岢觥熬泼鏌o節(jié)”可致肺燥熱瘀,飲水不止?？梢娤忍旆A賦不足、情志失調、飲食無度等可誘發(fā)此病。

現(xiàn)代醫(yī)家認為DKD發(fā)病屬本虛標實,腎陰虧虛,精微下注為重要病機。柳紅芳等[6-7]認為真陰虧虛、精損絡痹是導致DKD發(fā)生的核心病機,故而應固澀斂精以增真陰。孫偉[8]提出脾腎虧虛,濕熱瘀濁是DKD發(fā)病的基本病機。腎虛不固,水谷精微下陷,從而小便混濁、亦見泡沫。王耀光等[9]強調DKD的病機為本虛標實,初期以陰虛為主,腎虛無力藏精,精微下陷而成蛋白尿。葉傳蕙[10]提到DKD的病位在腎,分封藏失職型、氣陰兩虛型、脾腎兩虛、陰虛燥熱等證型。國醫(yī)大師鄭新論[11]根據(jù)多年臨床經驗總結出DKD病因病機為元稟賦素虧,認為肺脾腎虧虛為發(fā)病根本,痰濕濁虛致瘀則屬標。

《素問》提到腎為胃之關,關門不利則出現(xiàn)水液聚集。明代《景岳全書》提出水腫證根本在腎的觀點。腎主水,調節(jié)津液代謝控制膀胱開闔和尿液排泄,功能失調則水液潴留;腎主藏精,腎失其能則水腫及蛋白尿。《臨證指南醫(yī)案》認為:“陰虧陽亢、津涸熱淫?！睘樯现邢氯C。因此,腎陰虧虛,精微下泄是DKD發(fā)病的重要病機,治宜滋陰補腎,收澀固脫。

2 含山茱萸復方治療DKD臨床研究

目前臨床多采用含山茱萸復方治療DKD,滋補腎陰為主,取得了較好的臨床效果。李詩妍等[12]回顧性分析了中醫(yī)辨證治療62例糖尿病腎?、羝诨颊吲R床資料,根據(jù)治療前后臨床癥候積分、尿白蛋白排泄水平、腎功能、血糖及糖化血紅蛋白變化情況綜合評判,總有效率87.1%。進一步運用中醫(yī)輔助傳承平臺系統(tǒng)臨床處方進行分析,結果發(fā)現(xiàn)山茱萸居于使用頻次第2位。郭燕周等[13]收集了60例采用中藥復方治療的DKD患者病歷資料,采用頻數(shù)分布分析、關聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘方法分析中藥使用規(guī)律,結果發(fā)現(xiàn)共使用中藥143種,山萸肉居于使用頻次第6位;六味地黃湯、參芪地黃湯等含山茱萸復方為常用方劑。筆者[14]在西藥控制治療基礎上,采用六味地黃丸和銀杏葉片治療早期DKD患者36例,對照組31例給予安慰劑治療,療程24個月,結果治療組第24月尿白蛋白肌酐比值較對照組明顯降低(P<0.05)。劉忠文[15]運用金匱腎氣丸治療DKD患者46例,對照組45例給予基礎西醫(yī)治療,治療1個月,根據(jù)臨床癥狀,24h尿蛋白水平等指標變化情況綜合評判,結果治療組總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。周暉等[16]采用滋水分清飲(由黃芪、山藥、熟地黃、山茱萸、太子參等組成)治療DKD患者20例,另設辨證處方組和對照組,治療4周,結果顯示,滋水分清飲組、辨證組總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05),且尿白蛋白排泄率 (UAER) 較對照組顯著下降(P<0.05)。高菁等[17]以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀散結中藥復方(由黃芪、山茱萸、三七、制大黃、枳殼等組方)治療DKD患者27例,對照組13例給予安慰劑,治療12周,結果治療組中醫(yī)證候積分顯著下降,總有效率優(yōu)于對照組(P<0.05),且24小時尿蛋白,尿白蛋白肌酐比值較對照組顯著下降(P<0.05)。

3 山茱萸治療糖尿病腎病作用機制研究

近年來,越來越多的學者對山茱萸治療糖尿病腎病作用機制進行了深入的研究。郭潔等[18]研究發(fā)現(xiàn)山茱萸提取物環(huán)烯醚萜總苷可下調大鼠腎小球系膜細胞IL-6、白介素10(IL-10)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等多種炎癥細胞因子水平,抑制晚期糖基化終末產物 (AGEs)誘導的巨噬細胞募集及炎癥狀態(tài),減輕系膜損傷,對DKD具有較好的干預作用。黃平等[19]實驗發(fā)現(xiàn),運用山茱萸顆粒治療后,DKD大鼠24h尿蛋白量、血肌酐及尿素氮水平顯著降低,其機制可能與抑制腎組織TGF-β1/Smad信號通路的激活,從而降低細胞外基質水平,改善腎小球硬化有關。陳燁等[20]實驗證明,山茱萸顆粒可明顯改善DKD大鼠腎組織病理改變,包括腎組織中還原糖水平、纖維性物質沉積和炎癥細胞浸潤減少,足突融合、細胞器腫脹明顯緩解;降低腎組織Ⅳ型膠原蛋白、TGF-β1表達,其作用機制可能與抑制幾丁質酶3 樣蛋白1(chitinase-3-like-1 protein,CHI3L1)表達及Wnt/β-catenin 信號通路激活有關。呂興等[21]實驗發(fā)現(xiàn),山茱萸中效應成分莫諾苷可促進DKD小鼠胰島素分泌,降低血糖,改善DM癥狀。降低小鼠尿蛋白、肌酐及AGEs水平,改善腎功能。其機制與下調腎組織AGEs及其受體(RAGE)表達有關。吳云皓等[22]實驗表明,山茱萸特征性成分馬錢苷能夠抑制AGEs導致的小鼠腎小球足細胞損傷,下調足細胞結蛋白(Desmin)和RAGE的表達,明顯降低AGEs誘導的足細胞凋亡率,降低活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表達及足細胞 Bax/Bcl-2的比值,緩解AGEs導致的腎臟足細胞損傷。Gao等[23]研究表明,山茱萸提取物莫諾苷可減少高脂或高糖條件下的小鼠腎小管上皮細胞中膽固醇的積累,減輕DKD腎臟脂毒性,其機制可能與促進過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)介導的細胞內膽固醇外流有關。Jiang等[24]報道,山茱萸有效成分馬錢苷可明顯降低STZ誘導的DKD大鼠 24h 尿白蛋白、血清胱抑素C和細胞結締組織生長因子(CTGF)水平,體外實驗表明馬錢苷可抑制信號調節(jié)激酶(ERK)激活,減少高糖誘導的人腎小管上皮細胞CTGF的分泌,對DKD有早期腎臟保護作用。

另外,含山茱萸復方治療DKD也有相似的作用機制。譚穎穎等[25]研究顯示,六味地黃丸含藥血清可降低高糖誘導的大鼠腎小球系膜細胞增殖活性,降低MCP-1和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)分泌,從而延緩DKD腎小球硬化的進展。金智生[26-27]觀察表明,金匱腎氣丸可下調2型DKD大鼠血糖、尿白蛋白水平,其作用機制可能與抑制大鼠腎組織CTGF和TGF-β1分泌,促進一氧化氮 (NO)和一氧化氮合酶(NOS)生成,改善腎小球高濾過狀態(tài)有關。

4 小結

綜上所述,腎陰虧虛,精微下注是糖尿病腎病重要病機。山茱萸是補益肝腎,收澀固脫的代表中藥。多數(shù)臨床研究證實含山茱萸中藥復方可以改善DKD患者臨床癥狀,降低尿蛋白排泄水平、改善腎功能等。隨著現(xiàn)代藥理學的深入研究,山茱萸及其復方治療DKD作用機制主要包括抑制腎組織多種炎癥因子分泌,改善炎癥反應;抑制晚期糖基化終產物產生,緩解腎小球足細胞凋亡;降低腎小管上皮細胞中膽固醇的積累,減輕腎臟脂毒性;促進腎組織中一氧化氮產生,緩解腎小球高濾過狀態(tài)等。

然而,目前山茱萸復方治療DKD的中藥組成多樣,中醫(yī)辨證標準有待統(tǒng)一。此外,有關山茱萸單味藥及相關藥對防治DKD臨床研究較少。山茱萸治療DKD的主要活性成分及其作用機制仍待進一步研究,以提供更多科學依據(jù)。