摘 要：目的：介紹葉黃素生物學功能研究，同時對葉黃素在各種慢性疾病防治中的效果和使用劑量新進展進行綜述。方法：從中國知網、萬方、PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫中檢索關鍵詞，提取葉黃素與慢性疾病相關信息，經過綜合篩選共納入41篇文獻。結果：目前研究報道，葉黃素補充10 mg/d可改善AMD患者和健康人的視覺功能；可降低健康人群心血管疾病發(fā)病風險；可減緩正常人紫外線誘導的皮膚損傷。補充60 mg/d對動脈粥樣硬化患者病情有益。隊列研究發(fā)現(xiàn)日常攝入gt;9 mg/d可降低乳腺癌發(fā)病風險。2013版DRIs提出葉黃素的特定建議值（SPL）為10 mg/d，可耐受最高攝入量（UL）為40 mg/d。結論：本綜述旨在為葉黃素新版的SPL和UL制定提供科學依據(jù)。

關鍵詞：葉黃素； 攝入量； 眼部疾?。?慢性疾病

葉黃素是一類含氧類胡蘿卜素，大多數(shù)水果中葉黃素常與脂質結合形成葉黃素酯，其結構中的2個紫羅酮環(huán)各有1個羥基，與脂肪酸發(fā)生酯化作用可生成單酯和二酯的衍生物。人體的消化道中存在高效的水解酯化物系統(tǒng)，在消化過程中可分解葉黃素酯并釋放出游離葉黃素，因此葉黃素酯是葉黃素的安全來源之一。葉黃素以原型經胃腸道被吸收，其吸收受膳食中脂肪含量的影響，維生素C及維生素E聯(lián)合攝入可促進葉黃素的吸收。視網膜處葉黃素含量濃度最高（1～3 mmol/kg）[1]。血清葉黃素濃度主要反映近期的攝入量，而脂肪組織和肝臟內的葉黃素濃度則反映長期的攝入狀況。血液中與組織中的葉黃素濃度與攝入劑量呈正相關，遵循一級動力學，血液中葉黃素達峰時間在 16～30 h，代謝半衰期在70.6～80.5 h[2]。葉黃素具有較強的抗氧化能力，研究發(fā)現(xiàn)，葉黃素對多種慢性疾病有一定的預防和改善作用，已被作為食品補充劑允許在食品、飲料、保健食品、化妝品，甚至嬰幼兒食品中添加[3]。

1 葉黃素與眼部疾病

1.1 葉黃素對正常人視覺的保護作用

葉黃素是視網膜黃斑中的主要類胡蘿卜素，可在一定程度上過濾進入人眼視網膜的藍光，有效降低視覺損害，同時抑制氧自由基的活性，阻止氧自由基對視細胞的破壞。Yao Y等[4]招募120名健康志愿者（駕駛員）進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1年干預研究發(fā)現(xiàn)，每天補充20 mg葉黃素可增加正常人視網膜黃斑色素密度（MPOD），可能有利于夜間駕駛和在低照度下進行的其他空間辨別任務。Hammond BR等[5]將115名健康志愿者分為干預組（57人）和對照組（58人），干預組每天給予10 mg葉黃素，1年后干預組MPOD顯著高于對照組，且色差與光應力恢復時間改善。Machida N等[6]將59名健康志愿者分為干預組（28人）和對照組（31人），干預組每天給予12 mg葉黃素，對照組給予安慰劑，在第8周和第16周評估MPOD、對比敏感度、眩光敏感度和血清葉黃素水平。與安慰劑組相比，干預組在第16周顯示出明顯改善的MPOD、對比敏感度和眩光敏感度，并在第8周和第16周發(fā)現(xiàn)血清葉黃素水平顯著增加。增加MPOD使可見物體的輪廓更加清晰，并能有效抑制由強光引起的視覺功能下降。

1.2 葉黃素與年齡相關性黃斑變性（AMD）

AMD的確切病因尚不明，可能與遺傳、長期光損害、代謝及營養(yǎng)功能障礙等有關。Ma等[7]將108名早期AMD受試者隨機分配接受10 mg/d葉黃素、20 mg/d葉黃素、10 mg/d葉黃素和10 mg/d玉米黃質、安慰劑，持續(xù)48周，檢測后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，試驗組患者MPOD均顯著增加，說明補充葉黃素和玉米黃質可以改善早期AMD患者中央視網膜的早期功能異常，并且試驗組2、3患者MPOD增加高于試驗組1。Dawczynski等[8]將145名AMD患者分為試驗組1（50人），每天給予10 mg葉黃素和其他抗氧化劑組成的混合劑，試驗組2（55人）每天給予20 mg葉黃素和其他抗氧化劑組成的混合劑，對照組（40人）給予安慰劑，12個月的干預檢測發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，試驗組MPOD顯著增加，最佳矯正視力（BCVA）顯著改善，但試驗組1與2 MPOD 累積并無差異。Huang等[9]將108名早期AMD患者分為4組，試驗組1（26人）每天給予10 mg葉黃素、試驗組2（27人）每天給予20 mg葉黃素、試驗組3（27人）每天給予10 mg葉黃素和10 mg玉米黃質組成的混合劑、對照組（28人）給予安慰劑，進行2年的觀察，發(fā)現(xiàn)長期補充葉黃素可增加早期AMD患者的血清葉黃素濃度、MPOD和視覺敏感性，并發(fā)現(xiàn)在最初48周內補充20 mg葉黃素在增加MPOD方面最有效，但在干預的2年間10 mg葉黃素與20 mg葉黃素均顯著增加達到相同的峰值，因此每天10 mg葉黃素可能是早期AMD患者治療的合適的長期劑量。

1.3 葉黃素與其他眼部疾病

Olmedilla B等[10]采用隨機對照雙盲法對白內障患者進行試驗，給予試驗組每天15 mg葉黃素，進行2年觀察，發(fā)現(xiàn)試驗組視覺功能恢復遠高于對照組。Berson EL等[11]將225名不吸煙的色素性視網膜炎患者分為干預組（110人）和對照組（115人），干預組每天給予12 mg葉黃素，進行4年觀察發(fā)現(xiàn)與對照組相比，干預組MPOD顯著增加，視覺功能衰退程度明顯下降。中心性漿液性視網膜病變高發(fā)于健康狀況良好的青壯年男性，單眼或雙眼發(fā)病，表現(xiàn)為患眼視力下降，視物功能損害，伴有中央相對暗區(qū)。該病雖為自限性疾病，但易復發(fā)，多次反復可導致視功能不可逆性損害。Shinojima A等[12]采用隨機對照雙盲法對中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患者進行試驗，給予試驗組每天15 mg葉黃素，進行6個月觀察，發(fā)現(xiàn)試驗組平均BCVA顯著改善，潛在地降低了慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患者的視力喪失風險。

2 葉黃素與心血管疾病

葉黃素具有良好的抗氧化能力，能有效抑制動脈粥樣硬化進程中的氧化應激反應，從而減輕炎癥反應和減少組織細胞的氧化損傷。流行病學研究顯示，LDL水平和頸動脈主干道血管中層內膜厚度的變化與血清葉黃素含量呈反比[13]。膳食葉黃素的攝入量、血中或脂肪組織中葉黃素的水平與心血管疾病發(fā)生風險呈負相關[14]。Zou ZY等[15]將144名早期動脈粥樣硬化患者隨機分為3組，試驗組1患者每天攝入20 mg葉黃素、試驗組2每天攝入20 mg葉黃素與20 mg番茄紅素組成的混合劑、對照組給予安慰劑，進行1年的觀察發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，血清葉黃素和番茄紅素濃度較高的試驗組頸動脈內膜厚度較干預前明顯降低，并且在中國亞臨床受試者中，補充葉黃素和番茄紅素比單獨補充葉黃素對預防頸動脈內膜中層厚度的發(fā)展更有效。Wang MX等[16]采用隨機對照雙盲研究方法，將117名健康志愿者隨機分成3組，試驗組1給予每天10 mg葉黃素、試驗組2給予每天20 mg葉黃素、對照組給予安慰劑，經過3個月的觀察，發(fā)現(xiàn)試驗組血清葉黃素水平和總抗氧化能力均顯著升高，血清C反應蛋白水平顯著下降，并呈劑量依賴式降低。Liu Y等[17]將169名頸動脈粥樣硬化患者隨機分為安慰劑組、低劑量組（葉黃素20 mg/d）、中劑量組（葉黃素40 mg/d）、高劑量組（葉黃素60 mg/d），服藥12個月后，低、中、高劑量3組患者的血清葉黃素水平均顯著升高，同時動脈斑塊處炎癥反應均減輕，與干預劑量呈正相關，說明葉黃素可有效抑制動脈粥樣硬化的炎性反應進程，降低心腦血管事件的發(fā)生率。

3 葉黃素與糖尿病

章清等[18]利用大鼠糖尿病模型進行為期4周的隨機對照實驗，發(fā)現(xiàn)通過葉黃素灌胃的大鼠血清葉黃素水平顯著升高，腎功能指標均低于對照組，說明葉黃素能緩解糖尿病大鼠的腎功能損害，降低腎組織的氧化應激程度。Lorenzoni F等[19]將24名妊娠糖尿病孕婦隨機分成試驗組和對照組，在妊娠的第28周開始試驗組患者每天額外補充10 mg葉黃素和其他抗氧化劑組成的混合劑，所有孕婦均接受胰島素的治療。在孕期發(fā)現(xiàn)接受葉黃素治療的孕婦血清總過氧化氫物平均值低于未治療孕婦，但兩者水平無統(tǒng)計學差異；就新生兒而言，接受葉黃素治療的母親所生嬰兒和未接受葉黃素治療的母親所生嬰兒在出生后2 h內總過氧化氫物水平有顯著差異，然而在48～60 h內由于試驗組新生兒總過氧化氫物水平的顯著上升，兩者失去統(tǒng)計學差異。糖尿病視網膜病變是由糖尿病并發(fā)癥引起的視網膜損傷，尤其是視網膜血管的損傷。Zhang PC等[20]采用雙盲隨機對照方法將30名非增殖性糖尿病性視網膜病患者隨機分組，干預組每天給予10 mg葉黃素，對照組給予安慰劑，36周后葉黃素組的視敏度有輕微但不顯著的改善，并且補充葉黃素可以在低空間頻率下改善對比敏感度，但需要進一步地研究來確定補充葉黃素能否作為輔助治療來預防糖尿病患者的視力下降。

4 葉黃素與其他慢性疾病

有學者匯集了葉黃素和非霍奇金淋巴瘤相關性的追蹤觀察研究，其中包括88 410人的大型研究隊列，發(fā)現(xiàn)日常葉黃素攝入和非霍奇金淋巴瘤發(fā)病風險呈負相關，攝入量高組的發(fā)病風險率是0.82（95%CI：0.69～0.97）[21]。另一篇薈萃報道，葉黃素日常攝入和膀胱癌發(fā)病風險呈負相關，血液中葉黃素含量增加1 μmol/L，膀胱癌發(fā)病風險下降 56%[22]。國外研究者發(fā)現(xiàn)，絕經前婦女日常葉黃素攝入量高組人群（16.5 mg/d）和攝入量低組（3.8 mg/d）相比，乳腺癌發(fā)病風險率是0.83（95%CI：0.68～0.99）[23]。體外細胞實驗和動物實驗證明，葉黃素主要通過其抗氧化、免疫活性調節(jié)作用遏制腫瘤血管的增生和細胞增殖，提高瘤細胞的分化程度，從而使其惡性程度減低。葉黃素在遏制癌癥發(fā)生方面可能存在器官特異性作用，但仍需進一步研究才能確定是否可以在癌癥預防中發(fā)揮出色的作用。

葉黃素是大腦認知與記憶區(qū)域內最主要的類胡蘿卜素，大腦中葉黃素水平與認知功能相關，攝入一定量的葉黃素可能有益于改善認知功能。研究表明，葉黃素對嬰幼兒大腦發(fā)育有重要作用[24]，且和飲食攝入有密切關系，早產兒腦組織內葉黃素含量要低于足月兒，母乳和配方奶粉是補充的良好來源，強化葉黃素/玉米黃質的嬰兒配方奶粉增強了血清中葉黃素的積累。由于研究人類嬰兒大腦發(fā)育的困難，因此選用幼年恒河猴作為實驗對象，隨機分配為以下3個研究組：母乳喂養(yǎng)、強化葉黃素/玉米黃質的配方奶粉、葉黃素/玉米黃質含量較低的對照配方奶粉（代表大多數(shù)嬰兒配方奶粉），觀察發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)組的腦葉黃素水平明顯高于嬰兒配方奶粉喂養(yǎng)組，這一觀察進一步說明母乳對葉黃素的吸收、轉運和組織攝取的影響的重要性。Renzi-Hammond LM等[25]采用隨機、雙盲、安慰劑對照研究方法將51名年輕健康受試者分為干預組（37人）和對照組（14人），干預組每天額外補充10 mg葉黃素，1年后視網膜MPOD以及血清葉黃素水平顯著高于對照組，包括言語和視覺記憶、執(zhí)行能力、認知靈活性等認知功能得到有效提高，說明補充葉黃素可以改善年輕健康成人的中樞神經系統(tǒng)葉黃素水平和認知功能。

研究表明，富含抗氧化劑的食物可通過抑制氧化應激來降低患阿爾茨海默?。ˋD）的風險[26-28]。Min JY等[29]研究納入6 958名50歲以上的參與者，發(fā)現(xiàn)高水平的葉黃素＋玉米黃質與較低的AD死亡率有關，隨著葉黃素＋玉米黃質攝入水平的升高，死亡風險逐漸降低，表明大量攝入葉黃素＋玉米黃質的食物可能降低AD的死亡風險。研究表明，磷脂過氧化物（PLOOH）在AD患者的紅細胞中積累到異常高的水平[30-32]，動物研究表明，類胡蘿卜素可能抑制紅細胞過氧化物的生成[33-34]，因此Kiko T等[35]對28例正常對照組和28例AD患者的紅細胞類胡蘿卜素和PLOOH進行測定評估，發(fā)現(xiàn)AD患者紅細胞類胡蘿卜素，尤其是葉黃素的濃度明顯低于對照組，其葉黃素濃度與PLOOH呈負相關，證明紅細胞葉黃素可能有助于抑制AD患者紅細胞中PLOOH的積累，從而減緩AD患者病程的進展。

皮膚的過早老化被認為主要是由紫外線誘導的自由基在皮膚中產生的結果[36-37]，因此保護皮膚免受自由基損傷已成為皮膚保護的一個重要方面。葉黃素具有抗氧化、抑制脂氧酶的功能，可減少紫外線對皮膚照射造成的紅斑、老化、皮膚的灼傷甚至皮膚癌[38]。Palombo P等[39]進行了一項為期12周的臨床研究，將20名健康女性隨機分組，干預組每天給予10 mg葉黃素，結果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組相比，干預組皮膚脂質過氧化顯著降低、皮膚彈性顯著改善，說明口服葉黃素可為皮膚提供抗氧化保護作用。

5 特定建議值（SPL）和可耐受最高攝入量（UL）

葉黃素在植物性食物中的含量受植物品種、不同季節(jié)及區(qū)域地理環(huán)境影響較大；不同人群葉黃素攝入量則受不同膳食模式、食品供應和飲食習慣的影響?，F(xiàn)有資料顯示，葉黃素較多運用于AMD的治療，而關于其他慢性疾病的人群流行病學資料尚少，需要通過進一步的實驗研究及流行病學調查證明其功效。本文對葉黃素在慢性疾病防治中的劑量應用進行了總結（附表） 。2013版DRIs提出SPL值是10 mg/d。目前干預試驗結果以及隊列研究報道的攝入量，參照改善AMD患者視覺功能的有效劑量10 mg/d；對動脈粥樣硬化患者改善作用以及降低健康人群心血管疾病發(fā)病風險的有效作用劑量10 mg/d；10 mg/d可減緩正常人紫外線（包括光氧化）誘導的皮膚損傷;隊列研究中發(fā)現(xiàn)，日常攝入gt;9 mg/d可降低乳腺癌發(fā)病風險。

2013版DRIs提出UL值是40 mg/d。實驗動物（Wistar大鼠）灌胃給予純度75%的葉黃素（每天639 mg/kg BW），4周后未出現(xiàn)有害作用，相當于60 kg成年人攝入38 000 mg/d，除以不確定系數(shù)500，研究者建議UL值為76 mg/d[40]。目前國外的人體臨床試驗研究使用的最大葉黃素劑量是40 mg/d，對16名視網膜色素變性患者干預9周[41]，國內報道的最大劑量是37名頸動脈粥樣硬化患者補充葉黃素60 mg/d，為期1年[17]，均未觀察到明顯的毒副作用。

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Relationship Between Biological Functions of Lutein and Related Chronic Diseases

ZHENG Ying1，4，CHEN Xin-bin2，MA Yan3，4，MA Wen-jun1，4，MA Ai-guo3，4

（1Department of Nutrition， Guangdong Provincial People’s Hospital （Guangdong Academy of Medical Sciences）， Southern Medical University，

Guangzhou 510000， China；2 Southern Medical University，Guangzhou 510515，China;3 Qingdao University，Qingdao 266071，China；

4 The Other Food Substances Workgroup of China-DRIs Expert Committee，Qingdao 266071，China）

Abstract：ObjectiveTo introduce the biological functions of lutein and review the efficacy and dosage of lutein in the prevention and treatment of various chronic disease. MethodKeywords were searched from CNKI， Wangfang databases and PubMed to retrieve and extract information related to lutein and chronic disease， and 41 articles were included after comprehensive screening. ResultCurrent studies have reported that lutein supplementation of 10 mg/d can improve the visual function of AMD patients and healthy people， reduce the risk of cardiovascular disease in healthy people and slow down skin damage induced by ultraviolet rays in normal people. Supplementation of 60 mg/d is beneficial in patients with atherosclerosis. Cohort studies found that daily intake of gt;9 mg/d reduce the risk of breast cancer.The DRIs 2013 proposes a specific recommended value （SPL） for lutein of 10 mg/d and a tolerable maximum intake （UL） of 40 mg/d. ConclusionThe purpose of this review was to provide a new scientific basis for the formulation of Lutein SPL and UL.

Keywords：lutein; intake; eye disease; chronic disease

基金項目：國家自然科學基金（項目編號：82003442）；中國營養(yǎng)學會DRIs修訂專項基金；廣州市科技計劃項目（項目編號：202002020066）；廣東省重點領域研發(fā)計劃項目（項目編號：2019B020213002）。

作者簡介：鄭 櫻（1984— ），女，博士，醫(yī)師，研究方向：營養(yǎng)與慢性疾病。

通信作者：馬 巖（1986— ），女，博士，副教授，研究方向：營養(yǎng)與慢性疾病。