【摘要】 背景 特發(fā)性膜性腎?。↖MN）患者病理上沉積的免疫球蛋白（Ig）G亞型以IgG4為主，亦可見IgG1、IgG2、IgG3的沉積，目前對于IMN中不同IgG亞型對腎臟病理損害作用的研究鮮見報道。目的 本研究旨在探討IgG4合并其他不同IgG亞型沉積的IMN患者的臨床病理特征及短期預后。方法 納入2015年1月—2018年6月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院診斷為IMN的604例患者為研究對象，收集患者的基線資料，同時收集患者腎組織標本病理檢查結果與治療方案。根據(jù)患者腎臟病理IgG亞型的結果，將患者分為單純IgG4沉積組（n=259）、IgG4合并IgG1沉積組（n=259）、IgG4合并IgG2沉積組（n=29）、IgG4合并IgG3沉積組（n=57）。以患者經皮腎臟穿刺活檢術日期為起點，隨訪截至2018-11-06。繪制不同IgG亞型沉積患者預后的Kaplan-Meier生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。結果 IgG4合并IgG1沉積組患者24 h尿蛋白高于單純IgG4沉積組（Plt;0.05）；IgG4合并IgG3沉積組患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、24 h尿蛋白高于單純IgG4沉積組（Plt;0.05）。IgG4合并IgG1沉積組患者C3、C4、λ陽性沉積率高于單純IgG4沉積組（Plt;0.05）；IgG4合并IgG2沉積組患者C3陽性沉積率高于單純IgG4沉積組（Plt;0.05）；IgG4合并IgG3沉積組患者與單純IgG4沉積組C3、C4、C1q陽性沉積率、腎小管萎縮半定量積分、腎間質纖維化半定量積分比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。Log-rank檢驗結果顯示，四組患者累積緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ²=0.684，P=0.408）。結論 IgG4合并其他不同IgG亞型沉積患者較單純IgG4沉積患者腎臟臨床及病理改變更重，其中IgG4合并IgG3沉積患者具有更突出的臨床病理表型。隨訪6個月緩解率無明顯差異，可能與不同IgG亞型固定補體能力的不同，引起炎癥反應強度不同有關。

【關鍵詞】 腎小球腎炎，膜性；特發(fā)性膜性腎病；免疫球蛋白G；預后；影響因素分析

【中圖分類號】 R 692.31 R 392.11 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0847

【引用本文】 孫帥剛，盛曉笑，張文惠，等. 免疫球蛋白G4合并其他不同免疫球蛋白G亞型沉積的特發(fā)性膜性腎病患者的臨床病理及短期預后分析［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（21）：2632-2638. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0847. ［www.chinagp.net］

SUN S G，SHENG X X，ZHANG W H，et al. The analysis of clinicopathological characters and short-term prognosis in idiopathic membranous nephropathy patients with immunoglobulin G4 combined with other different immunoglobulin G subtypes deposition［J］. Chinese General Practice，2023，26（21）：2632-2638.

The Analysis of Clinicopathological Characters and Short-term Prognosis in Idiopathic Membranous Nephropathy Patients with Immunoglobulin G4 Combined with Other Different Immunoglobulin G Subtypes Deposition SUN Shuaigang，SHENG Xiaoxiao，ZHANG Wenhui，TIAN Huijuan，ZHAI Yaling

Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

Corresponding author：ZHAI Yaling，Associate chief physician；E-mail：zhaiyaling1988@163.com

【Abstract】 Background The immunoglobulin（Ig）G subtype deposited pathologically in patients with idiopathic membranous nephropathy（IMN）is mainly IgG4，and the deposition of IgG1，IgG2 and IgG3 can also be detected. At present，there has been no report on the damage effect of different IgG subtypes in IMN on the pathological of kidney. Objective The purpose of the study was to investigate the clinicopathological characters and short-term prognosis in IMN patients with IgG4 combined with other different IgG subtypes deposition. Methods 604 patients diagnosed with IMN in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2015 to June 2018 were included in the study，the baseline information，pathological test results of renal tissue specimens and treatment protocols of the patients were collected. According to the test results of IgG subtypes in renal pathology，the patients were divided into the simple IgG4 deposition group（n=259），IgG4 combined with IgG1 deposition group（n=259），IgG4 combined with IgG2 deposition group（n=29），and IgG4 combined with IgG3 deposition group（n=57）. Starting from the date of percutaneous renal biopsy，the follow-up was performed until 2018-11-06. Kaplan-Meier survival curves of patients with different IgG subtypes were plotted，Log-rank test was used for survival curve comparison. Results 24-h urine protein in IgG4 combined with IgG1 deposition group was higher than that in the simple IgG4 deposition group（Plt;0.05）；the white blood cell count，neutrophil count，monocyte count and 24-h urine protein in the IgG4 combined with IgG3 deposition group were higher than those in the simple IgG4 group（Plt;0.05）. The positive deposition rates of C3，C4 and λ in the IgG4 combined with IgG1 deposition group were higher than those in the simple IgG4 deposition group（Plt;0.05）；the positive deposition rate of C3 in the IgG4 combined with IgG2 deposition group was higher than that in the simple IgG4 deposition group（Plt;0.05）；the positive deposition rates of C3，C4 and C1q，semi-quantitative scores of renal tubular atrophy and renal interstitial fibrosis were significantly different between the IgG4 combined with IgG3 deposition group and the simple IgG4 deposition group（Plt;0.05）. Log-rank test results showed no significant difference in cumulative response rates among the four groups（χ²=0.684，P=0.408）. Conclusion The renal clinical and pathological changes were more serious in IgG4 combined with other different IgG subtypes patients than those with IgG4 alone，patients with IgG3 deposition had a more prominent clinicopathological phenotype. There was no significant difference in remission rate after 6 months of follow-up，which may be related to the different intensity of inflammatory response caused by different capacities to fix complement of different IgG subtypes.

【Key words】 Glomerulonephritis，membranous；Idiopathic membranous nephropathy；Immunoglobulin G；Prognosis；Root cause analysis

膜性腎病（MN）是引起成人腎病綜合征常見原因，約80%的MN為特發(fā)性膜性腎病（IMN），在IMN中30%～40%的患者在5～10年進展為終末期腎臟疾?。‥SRD），提示研究IMN的重要性［1］。IMN為一種自身免疫性疾病，病理組織的免疫熒光以免疫球蛋白（Ig）G和C3沉積在腎小球毛細血管基底膜外側為主要特征，約70% IMN患者的足細胞表達磷脂酶A2受體（PLA2R）的IgG4抗體［2］，沉積的IgG亞型以IgG4為主，但是組織上可見IgG1、IgG2、IgG3的沉積，不同IgG亞型固定補體的能力不同，繼而會造成腎臟病理損傷的程度不同。目前對于IMN中不同IgG亞型對腎臟病理損害作用的研究較少，為了明確不同IgG亞型對腎臟病理損傷的作用，本研究選取2015年1月—2018年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎臟內科經皮腎臟穿刺活檢術診斷為IMN的患者，旨在比較單純IgG4沉積與IgG4合并其他不同IgG亞型沉積的臨床病理特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2015年1月—2018年6月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院診斷為IMN的患者為研究對象。納入標準：經腎活檢組織病理確診為IMN的患者。排除標準：（1）非MN病變，如系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段行腎小球硬化、狼瘡性腎炎等；（2）繼發(fā)性MN，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性乙型病毒性肝炎、惡性腫瘤等；（3）合并其他疾病，如合并急性腎衰竭、合并血栓栓塞等；（4）IgG4合并2種及以上其他不同IgG亞型沉積，如IgG4同時合并IgG1和IgG2沉積患者；（5）穿刺樣本鏡下腎小球數(shù)lt;10個；（6）臨床病理資料不完整，伴有感染性疾?。唬?）隨訪不足半年。最終納入IMN患者604例，本研究經鄭州大學第一附屬醫(yī)院科研項目倫理審查委員會批準（倫理審查編號：2023-KY-0051）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者的基線資料，包括患者年齡、性別、BMI、血壓、血常規(guī)、血電解質、尿素氮、肌酐（Cr）、尿酸、24 h尿蛋白、血清白蛋白、抗磷脂酶A2受體抗體（PLA2R-Ab）滴度。同時收集患者腎組織標本病理檢查結果與治療方案。

1.2.2 分組 根據(jù)腎臟病理IgG亞型的結果，將患者分為單純IgG4沉積組（n=259）、IgG4合并IgG1沉積組（n=259）、IgG4合并IgG2沉積組（n=29）、IgG4合并IgG3沉積組（n=57）。

1.2.3 隨訪 以患者經皮腎臟穿刺活檢術日期為起點，記錄患者6個月內每次就診時的Cr、血清白蛋白、尿點式總蛋白（T）、24 h尿蛋白，并通過醫(yī)院出院管理科，對患者進行電話隨訪并記錄相關資料，隨訪截止日期為2018-11-06。

1.2.4 診斷標準 依據(jù)Ehrenreich-Churg分期標準［3］，將IMN患者分為Ⅰ～Ⅳ期，當分期介于兩個分期之間時，以高分期為最終分期，如介于Ⅰ～Ⅱ期時，歸為Ⅱ期。參照郭艷紅等［4］的研究將腎小管萎縮、腎間質纖維化及腎小動脈損傷進行半定量分級：腎小管萎縮與腎間質纖維化病變面積為0計為0分，lt;25%計為1分，25%～50%計為2分，gt;50%計為3分；腎小動脈無病變計為0分、血管壁增厚計為1分、血管壁增厚且血管腔狹窄計為2分。免疫熒光染色強度lt;1+為陰性，染色強度≥1+為陽性。采用2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）臨床實踐指南［5］對IMN預后的定義標準：24 h尿蛋白lt;0.3 g或T/Crlt;0.3 mg/g，血清白蛋白水平及Cr正常定義為完全緩解（CR）；0.3 g≤24 h尿蛋白lt;3.5 g或T/Cr 0.3～3.5 mg/g，且較基線下降50%以上，且血清白蛋白較基線值有所升高或正常，Cr穩(wěn)定，定義為部分緩解（PR）；否則定義為未緩解。累積緩解率=〔（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總病例數(shù)〕×100%。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料用（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P₂₅，P₇₅）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料用相對數(shù)表示，組間比較采用χ²檢驗或Fisher's確切概率法。繪制不同IgG亞型沉積組患者預后的Kaplan-Meier生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同IgG亞型分組患者基線資料比較 IgG4合并IgG1沉積組患者24 h尿蛋白高于單純IgG4沉積組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；IgG4合并IgG3沉積組患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、24 h尿蛋白高于單純IgG4沉積組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1～3。

2.2 不同IgG亞型分組患者的病理檢查結果及治療方案比較 IgG4合并IgG1沉積組患者C3、C4、λ陽性沉積率高于單純IgG4沉積組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；IgG4合并IgG2沉積組患者C3陽性沉積率高于單純IgG4沉積組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；IgG4合并IgG3沉積組患者與單純IgG4沉積組C3、C4、C1q陽性沉積率、腎小管萎縮半定量積分、腎間質纖維化半定量積分比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表4～6。

2.3 不同IgG亞型分組患者預后比較 半年內單純IgG4沉積組CR 49例，PR 43例；IgG4合并IgG1沉積組CR 42例，PR 58例；IgG4合并IgG2沉積組CR 5例，PR 6例；IgG4合并IgG3沉積組CR 13例，PR 6例。Log-rank檢驗結果顯示，四組患者累積緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ²=0.684，P=0.408），見圖1。

3 討論

IgG根據(jù)主鏈抗原性差別、二硫鍵位置和數(shù)目的不同可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 4個亞類。IgG4是IMN免疫復合物中發(fā)現(xiàn)的主要IgG亞型，而IgG1、IgG2和IgG3多發(fā)現(xiàn)于惡性腫瘤、紅斑狼瘡、感染或藥物等引起的繼發(fā)性MN病例中［6-8］，但在IMN中IgG4常伴有少量的其他IgG亞類的沉積［9］。

本研究通過對比單純IgG4沉積患者與IgG4沉積合并其他不同IgG亞型沉積患者的臨床及病理特征，發(fā)現(xiàn)合并其他不同IgG亞型沉積的患者可表現(xiàn)為不同程度的腎功能減退和腎臟病理改變，其原因可能與不同IgG亞型導致固定補體的能力不同，進而引起不同強度的炎癥反應有關。Ig可通過多個效應系統(tǒng)發(fā)揮生物效應，但是對于IgG抗體而言，最重要的效應器功能是通過補體與Fc受體（Fc-Rs）介導的。IgG亞類與Fc-Rs親和力的差異，導致其引起的炎癥強度出現(xiàn)差異［10］。

IgG4合并IgG2沉積組患者與單純IgG4沉積組相比，除了腎組織擁有更高的C3沉積率外無其他明顯差異，這可能與IgG2激活補體能力較弱有關。IgG2可能針對中性粒細胞上的FcγRⅡa，并可能針對NK細胞、巨噬細胞上的Fc RⅢa［11］。這使IgG4合并IgG2沉積組患者腎功能與腎組織病理損傷與單獨IgG4沉積組無明顯差異。

既往研究已經證實IgG1和IgG3主要通過Th1細胞分泌的細胞因子干擾素γ、白介素2、腫瘤壞死因子β發(fā)揮細胞毒作用，而IgG4主要通過Th2系統(tǒng)激活B淋巴細胞參與免疫應答［6］。IgG4合并IgG1沉積組與合并IgG3沉積組可能同時激活Th1、Th2系統(tǒng)，使其具有比單獨IgG4沉積組更強的免疫效應。

IgG4合并IgG1沉積組與單純IgG4沉積組相比，C3、C4、λ陽性沉積率、24 h尿蛋白量更高。IgG1可結合所有Fc-Rs，這使其具有很強的補體激活能力［12］。補體C3、C4沉積強度的增加，提示形成膜攻擊復合物水平更高，損傷腎臟固有細胞，進而使腎臟病理損害加重，從而導致24 h尿蛋白等臨床癥狀加重。

IgG4合并IgG3沉積組與單純IgG4組相比，白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)等炎癥相關指標更高，提示合并IgG3沉積的患者可能處于更活躍的炎癥狀態(tài)。IMN致病的關鍵環(huán)節(jié)在于沉積于足細胞的免疫復合物可活化激活補體，最終導致細胞骨架重組、裂隙膜片喪失和蛋白尿。根據(jù)不同的免疫復合物特性，補體激活存在替代途徑、凝集素途徑及經典途徑等不同途徑［13］。IgG1、IgG2、IgG3可通過Fc區(qū)與C1q結合激活補體經典途徑［14］，其中IgG3對補體組分C1q和Fc-Rs有較高的親和力，使其在4種亞類中具有最高的補體激活效應［15］，而IgG4鉸鏈區(qū)結構僵硬，其中的二硫鍵易斷裂形成由一條輕鏈和一條重鏈組成的“半分子”，不同半分子可相互結合重組，使其不能通過經典途徑激活補體［16-17］。單獨沉積于腎組織的IgG4可能通過替代途徑或甘露糖凝集素途徑激活補體級聯(lián)反應［18-19］。C1q是補體途徑的第一個組成部分，其存在表明經典補體途徑的激活［20］。與單純IgG4沉積組相比，IgG4合并IgG3沉積組病理上組織C3、C4、C1q陽性沉積率更高。這提示IgG3可能單獨或者與腎小球沉積物中占優(yōu)勢的IgG4一起，通過經典途徑激活補體系統(tǒng)，造成更嚴重的腎臟損傷［21-23］，本研究中發(fā)現(xiàn)IgG4合并IgG3組腎臟組織上腎小管萎縮及腎間質病變較單純IgG4沉積組更為嚴重的情況與之相符，這些因素加重了臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為更高水平的24 h尿蛋白定量。

然而，本研究發(fā)現(xiàn)IgG4合并不同IgG亞型沉積組與單純IgG4沉積組患者隨訪半年時的緩解率無顯著差異，可能是由于隨訪時間較短及失訪率較高，未能揭示長期預后特征。

本研究存在一定的局限性。本研究為單中心研究，樣本量較少，缺少對患者長期預后的隨訪。為了進一步研究IMN腎臟免疫復合物沉積的特點，還需擴大樣本量進行多中心研究、長期隨訪患者來探究合并不同IgG亞型沉積IMN患者的自然變化規(guī)律。

綜上所述，本研究結果表明，IgG4合并其他不同IgG亞型沉積的IMN患者與單純IgG4沉積患者相比，具有更嚴重的臨床病理表現(xiàn)。其中IgG4合并IgG3沉積患者具有更突出的臨床、病理表現(xiàn)，提示進一步探索腎臟免疫復合物沉積的重要性。

作者貢獻：孫帥剛負責數(shù)據(jù)分析、文章的撰寫；盛曉笑負責數(shù)據(jù)的收集、整理與核查；張文惠、田慧娟負責文獻的收集與整理；翟亞玲負責文章的構思與設計、質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]WU L，LAI J，LING Y，et al. A review of the current practice of diagnosis and treatment of idiopathic membranous nephropathy in China［J］. Med Sci Monit，2021，27：e930097. DOI：10.12659/msm.930097.

[2]COUSER W G. Primary membranous nephropathy［J］. Clin J Am Soc Nephrol，2017，12（6）：983-997. DOI：10.2215/CJN.11761116.

[3]MIRZA M K，KIM L，KADAMBI P V，et al. Membranous nephropathy transplanted in the donor kidney：observations of resolving glomerulopathy in serial allograft biopsies［J］. Nephrol Dial Transplant，2014，29（12）：2343-2347. DOI：10.1093/ndt/gfu333.

[4]郭艷紅，鄭丹俠，王悅. 年輕人膜性腎病的臨床病理特點及治療效果［J］. 中國血液凈化，2017，16（4）：242-246，272. DOI：10.3969/j.issn.1671-4091.2017.04.007.

[5]STEVENS P E，LEVIN A，Kidney Disease：Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members. Evaluation and management of chronic kidney disease：synopsis of the kidney disease：improving global outcomes 2012 clinical practice guideline［J］. Ann Intern Med，2013，158（11）：825-830. DOI：10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00007.

[6]DOI T，MAYUMI M，KANATSU K，et al. Distribution of IgG subclasses in membranous nephropathy［J］. Clin Exp Immunol，1984，58（1）：57-62.

[7]KUROKI A，SHIBATA T，HONDA H，et al. Glomerular and serum IgG subclasses in diffuse proliferative lupus nephritis，membranous lupus nephritis，and idiopathic membranous nephropathy［J］. Intern Med，2002，41（11）：936-942. DOI：10.2169/internalmedicine.41.936.

[8]OHTANI H，WAKUI H，KOMATSUDA A，et al. Distribution of glomerular IgG subclass deposits in malignancy-associated membranous nephropathy［J］. Nephrol Dial Transplant，2004，19（3）：574-579. DOI：10.1093/ndt/gfg616.

[9]FILIPPONE E J. Idiopathic membranous nephropathy and IgG4：an interesting relationship［J］. Clin Nephrol，2014，82（1）：7-15. DOI：10.5414/cn107768.

[10]HOGARTH P M，PIETERSZ G A. Fc receptor-targeted therapies for the treatment of inflammation，cancer and beyond［J］. Nat Rev Drug Discov，2012，11（4）：311-331. DOI：10.1038/nrd2909.

[11]BRUHNS P，IANNASCOLI B，ENGLAND P，et al. Specificity and affinity of human Fcgamma receptors and their polymorphic variants for human IgG subclasses［J］. Blood，2009，113（16）：3716-3725. DOI：10.1182/blood-2008-09-179754.

[12]KAPUR R，EINARSDOTTIR HK，VIDARSSON G. IgG-effector functions：“the good，the bad and the ugly”［J］. Immunol Lett，2014，160（2）：139-144. DOI：10.1016/j.imlet.2014.01.015.

[13]吳冕，王涼. 特發(fā)性膜性腎病相關靶抗原及補體途徑研究進展［J］. 醫(yī)學綜述，2020，26（14）：2733-2737. DOI：10.3969/j.issn.1006-2084.2020.14.006.

[14]VALENZUELA N M，SCHAUB S. The biology of IgG subclasses and their clinical relevance to transplantation［J］. Transplantation，2018，102（1s suppl 1）：S7-13. DOI：10.1097/tp.0000000000001816.

[15]邵媛媛. IgG亞型與部分血液系統(tǒng)疾病的相關性［J］. 中國實驗血液學雜志，2015，23（1）：274-277. DOI：10.7534/j.issn.1009-2137.2015.01.052.

[16]NIRULA A，GLASER S M，KALLED S L，et al. What is IgG4？ A review of the biology of a unique immunoglobulin subtype［J］. Curr Opin Rheumatol，2011，23（1）：119-124. DOI：10.1097/bor.0b013e3283412fd4.

[17]VAN DER NEUT KOLFSCHOTEN M，SCHUURMAN J，LOSEN M，et al. Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchange［J］. Science，2007，317（5844）：1554-1557. DOI：10.1126/science.1144603.

[18]李珺，劉剛，趙明輝. 補體參與特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機制的研究進展［J］. 中華腎臟病雜志，2010，26（12）：934-938. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-7097.2010.12.017.

[19]DONG H R，WANG Y Y，CHENG X H，et al. Retrospective study of phospholipase A2 receptor and IgG subclasses in glomerular deposits in Chinese patients with membranous nephropathy［J］. PLoS One，2016，11（5）：e0156263. DOI：10.1371/journal.pone.0156263.

[20]SEGAWA Y，HISANO S，MATSUSHITA M，et al. IgG subclasses and complement pathway in segmental and global membranous nephropathy［J］. Pediatr Nephrol，2010，25（6）：1091-1099. DOI：10.1007/s00467-009-1439-8.

[21]RONCO P，DEBIEC H. Pathogenesis of membranous nephropathy：recent advances and future challenges［J］. Nat Rev Nephrol，2012，8（4）：203-213. DOI：10.1038/nrneph.2012.35.

[22]BECK L H Jr，SALANT D J. Membranous nephropathy：from models to man［J］. J Clin Invest，2014，124（6）：2307-2314. DOI：10.1172/JCI72270.

[23]BECK L H Jr，SALANT D J. Membranous nephropathy：recent travels and new roads ahead［J］. Kidney Int，2010，77（9）：765-770. DOI：10.1038/ki.2010.34.

（收稿日期：2022-10-17；修回日期：2023-01-19）

（本文編輯：鄒琳）