【摘要】 作為20世紀(jì)偉大的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)之一，抗生素被廣泛用于各種病原微生物的感染治療，其中包括了腸易激綜合征（IBS）。盡管臨床實(shí)踐以及多項(xiàng)臨床研究均表明抗生素對(duì)IBS臨床癥狀的改善有一定的作用，相關(guān)的指南、共識(shí)也推薦非吸收性抗生素利福昔明用于治療非腹瀉型IBS，但抗生素能否用于IBS的治療指征尚未明確，長(zhǎng)期運(yùn)用抗生素引發(fā)的不良反應(yīng)也令人擔(dān)憂，不良反應(yīng)與臨床效益之間的平衡更難把握。然而，還有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抗生素的使用對(duì)于IBS的發(fā)生起著促進(jìn)作用。本文綜述了近年來(lái)關(guān)于抗生素對(duì)IBS影響的研究，發(fā)現(xiàn)抗生素可能從降低腸道微生物多樣性、損害上皮屏障功能、影響細(xì)胞因子產(chǎn)生等多個(gè)方面引發(fā)IBS，同時(shí)也從兩個(gè)方面指出抗生素應(yīng)用于IBS指征的不確定性，認(rèn)為臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重視抗生素對(duì)IBS發(fā)病的影響，評(píng)估抗生素治療IBS 的利弊，合理、謹(jǐn)慎地使用抗生素，從而為抗生素在IBS的發(fā)生、發(fā)展以及臨床應(yīng)用方面提供一定的參考和借鑒。

【關(guān)鍵詞】 腸易激綜合征；抗生素；腸道菌群；腸黏膜屏障；綜述

【中圖分類號(hào)】 R 574.62 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0500

【引用本文】 胡佳艷，呂咪，王鳳云. 抗生素對(duì)腸易激綜合征的影響及機(jī)制探討［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（21）：2666-2672. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0500.［www.chinagp.net］

HU J Y，LYU M，WANG F Y. The exploration of the effects and mechanisms of antibiotics on irritable bowel syndrome［J］. Chinese General Practice，2023，26（21）：2666-2672.

The Exploration of the Effects and Mechanisms of Antibiotics on Irritable Bowel Syndrome HU Jiayan LYU Mi WANG Fengyun

1.Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China

2.Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China

Corresponding author：WANG Fengyun，Chief physician / Professor；E-mail：wfy811@163.com

【Abstract】 Antibiotics are one greatest medical discoveries in the 20th century，which are extensively used to treat a variety of pathogenic microbial infections，including irritable bowel syndrome （IBS）. Although antibiotics have proven to be partially effective in improving clinical symptoms of IBS by clinical practice and several clinical studies，and nonabsorbable rifaximin has been also recommended for treating IBS without diarrhea by relevant guidelines and consensuses，the indications for the use of antibiotics in IBS are not clear，and there are concerns about the adverse effects associated with long-term antibiotic use. Meanwhile，making the balance between adverse effects and clinical benefits is difficult. However，several studies have also found that antibiotic use contributes to the development of IBS. This paper reviews recent studies on the effects of antibiotics on IBS，and summarizes that antibiotics may trigger IBS in several ways，including reducing intestinal microbial diversity，impairing epithelial barrier function and affecting cytokine production. This paper also points out the uncertainty of the indications for antibiotic application in IBS from two aspects，and argues that clinicians should pay attention to the effects of antibiotics on the development of IBS，evaluate the pros and cons of antibiotic treatment for IBS，and use antibiotics rationally and cautiously. The purpose of this article is to provide some reference for explaining the pathogenesis of IBS induced by antibiotic treatment，and for clinical application of antibiotics in IBS.

【Key words】 Irritable bowel syndrome；Antibiotic；Intestinal flora；Intestinal mucosal barrier；Review

功能性胃腸疾?。‵GIDs）是一組胃腸綜合征的總稱，包含了一系列慢性或反復(fù)出現(xiàn)的胃腸道癥狀，如腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、噯氣等，這些癥狀無(wú)法用炎癥、解剖異常、代謝或腫瘤性疾病的證據(jù)來(lái)加以解釋。腸易激綜合征（IBS）是其中發(fā)病率較高的疾病，以腹痛、腹脹或腹部不適為主要癥狀，這些癥狀與排便相關(guān)或伴隨排便習(xí)慣如頻率和/或糞便性狀改變。傳統(tǒng)上根據(jù)糞便模式的不同將IBS分為4種亞型：便秘型IBS（IBS-C）、腹瀉型IBS（IBS-D）、混合排便習(xí)慣型IBS（IBS-M）或未分類的IBS（IBS-U）。我國(guó)IBS總體患病率為1.4%～11.5%［1］，一項(xiàng)Meta分析顯示，使用羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)時(shí)IBS的全球患病率為9.2%，使用羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)時(shí)為3.8%［2］。IBS雖然不至于影響生命，但卻給患者的生活帶來(lái)了極大的影響，且目前IBS的療效不佳，患者迫切希望有新藥物能緩解其癥狀［3］。因此，明確IBS的發(fā)病機(jī)制，根據(jù)發(fā)病機(jī)制有針對(duì)性的給藥對(duì)于臨床療效的提高尤為重要。但目前IBS的發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明，普遍認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制包括腦-腸軸互動(dòng)異常、內(nèi)臟高敏反應(yīng)、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（SIBO）、腸道低度炎癥等。與上述普遍認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制不同，越來(lái)越多的研究逐步意識(shí)到了抗生素對(duì)IBS疾病發(fā)生、發(fā)展的不良影響，這可能給IBS發(fā)病機(jī)制的闡明提供一個(gè)新思路。故本文總結(jié)了既往有關(guān)抗生素使用可能誘發(fā)IBS的研究成果并探討其可能的作用機(jī)制，以期為未來(lái)IBS的研究提供更多參考，并給臨床治療IBS提供更多啟示。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

以“Antibiotic”“Irritable bowel syndrome”“Functional gastro intestinal disorder”“Intestinal flora”“Small intestinal bacterial overgrowth”“Post-infectious irritable bowel syndrome”為英文關(guān)鍵詞，檢索 PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“抗生素”“利福昔明”“腸易激綜合征”“功能性胃腸病”“腸道菌群”“小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)”為中文關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。為防止遺漏，查詢所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年12月。納入標(biāo)準(zhǔn)：包含抗生素、利福昔明、IBS、腸道菌群等主題詞的實(shí)驗(yàn)室、臨床研究以及綜述等文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表或無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量差的文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入相關(guān)文獻(xiàn)47篇。

2 抗生素使用可能引發(fā)IBS

全身性抗生素即普遍意義的抗生素，這些抗生素可被腸道吸收而作用于全身，臨床上廣泛用于各種感染性疾病，包括腸道炎癥。新霉素、四環(huán)素等已被發(fā)現(xiàn)可以成功減少SIBO，對(duì)于IBS癥狀的改善有一定作用，但因其具有肝腎毒性、耳毒性，長(zhǎng)期運(yùn)用可能導(dǎo)致耐藥等限制，故臨床并未推薦用于IBS的治療?？股貙?duì)于IBS的發(fā)生發(fā)展具有兩面性，在急性胃腸炎期間，使用抗生素治療的患者在感染清除后的消化癥狀（嘔吐、腹痛、腹瀉）明顯比未使用抗生素的高［4］。正如各種證據(jù)所顯示的那樣，抗生素可能是IBS和其他FGIDs發(fā)展的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。早期的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示，子宮切除術(shù)后預(yù)防性使用抗生素的婦女IBS癥狀增加［5］。一項(xiàng)對(duì)近26 000名患者進(jìn)行的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類或四環(huán)素類藥物的暴露與IBS的發(fā)生顯著相關(guān)［6］，多西環(huán)素也被發(fā)現(xiàn)與IBS發(fā)病增加相關(guān)（發(fā)展中國(guó)家OR=6.99；發(fā)達(dá)國(guó)家OR=6.93）［7］。在一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究中，研究者發(fā)現(xiàn)腸外感染的抗生素治療與FGIDs〔OR=1.90，95%CI（1.21，2.98）〕和單獨(dú)的IBS〔OR=2.30，95%CI（1.22，4.33）〕顯著相關(guān)［8］。KROGSGAARD等［9］、MAXWEII等［10］以及國(guó)內(nèi)沈峰等［11］的研究也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上抗生素對(duì)IBS的影響并不因抗生素暴露時(shí)間的長(zhǎng)短而有所不同，因?yàn)椴还苁?年［12-13］還是14 d［14］，抗生素暴露均被證實(shí)會(huì)增加患IBS的風(fēng)險(xiǎn)。利福昔明作為腸道不可吸收抗生素，含有額外的吡啶咪唑環(huán)，使其成為一種水溶性差、吸收率最低（lt;0.4%）的利福霉素［15］，作用集中于腸道，對(duì)小腸細(xì)菌尤其有效，且不會(huì)作用于全身而導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，因此被推薦用于非IBS-C患者。利福昔明治療非IBS-C的作用機(jī)制目前并不明確，可能的機(jī)制包括治療SIBO、增加IBS患者腸道微生物豐度、改善胃腸道黏膜炎癥、阻止胃腸道通透性增加的發(fā)展等［12］，但利福昔明作為腸道局部作用的抗生素并不能代表那些具有全身作用的抗生素，相關(guān)指南共識(shí)也并未推薦其他抗生素用于IBS的治療。越來(lái)越多的研究注意到抗生素使用與IBS疾病的發(fā)生以及相關(guān)癥狀加重之間的關(guān)系，表1列舉了相關(guān)研究。

3 抗生素引發(fā)IBS的可能機(jī)制

3.1 降低腸道微生物多樣性、抑制其代謝能力 既往研究認(rèn)為IBS的發(fā)病可能與腸道微生物失調(diào)有關(guān)，胃腸道微生物群構(gòu)成了一個(gè)與宿主共生關(guān)系的生態(tài)系統(tǒng)，發(fā)揮著代謝、結(jié)構(gòu)保護(hù)功能，對(duì)無(wú)菌動(dòng)物的研究強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)，沒(méi)有微生物的影響會(huì)導(dǎo)致無(wú)菌動(dòng)物感染易感性增加和黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育不良［16］。微生物的存在有助于胃腸道功能。目前對(duì)IBS患者較為一致的結(jié)論是腸道中優(yōu)勢(shì)菌群含量顯著降低、微生物總體的多樣性和穩(wěn)定性普遍降低。已知抗生素使用會(huì)對(duì)微生物群落和免疫力造成長(zhǎng)期影響，這可能導(dǎo)致疾病易感性增加以及促進(jìn)疾病的進(jìn)一步發(fā)展變化，生命早期抗生素暴露則影響更大［17］。SALVATORE等［18］研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)和新生兒在生命最初幾個(gè)月使用抗生素與FGIDs的發(fā)生率增加有關(guān)。劉軍等［19］在對(duì)不同抗生素對(duì)小鼠腸道菌群動(dòng)態(tài)變化的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，不同抗生素處理后小鼠腸道菌群多樣性均顯著降低，且處理時(shí)間越長(zhǎng)菌群多樣性降低幅度越大，菌群種類越少。這似乎為抗生素促進(jìn)IBS的發(fā)生提供了理論依據(jù)。另有研究表明，抗生素抑制或殺滅正常腸道菌群，顯著降低腸道菌群的代謝能力，主要表現(xiàn)在短鏈脂肪酸、丙酸和丁酸的總含量上，部分產(chǎn)乙酸菌群也被抑制［20］，這可能與抗生素對(duì)腸道內(nèi)產(chǎn)生短鏈脂肪酸的優(yōu)勢(shì)菌群具有抑制或殺滅作用有關(guān)。短鏈脂肪酸對(duì)人體能量代謝、腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、減輕腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)及促進(jìn)腸黏膜修復(fù)有著重要作用。全身性抗生素即使用于治療腸外感染性疾病，也需要消化道的消化吸收，因此必然會(huì)攻擊腸道微生物菌群，從而降低其多樣性，抑制其代謝能力，增加對(duì)相關(guān)疾病的易感性?？股卮_實(shí)會(huì)改變腸道菌群組成，因此常被用來(lái)作為腸道菌群失調(diào)模型的造模劑。KORPELA等［21］研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類暴露后，腸道菌群總體恢復(fù)至少需要6個(gè)月，雙歧桿菌屬恢復(fù)需要6個(gè)月，而乳桿菌屬24個(gè)月無(wú)法恢復(fù)。此外，KARAKAN等［22］注意到了抗生素在腦-腸-微生物軸中的作用，他們認(rèn)為腸道微生物群在通過(guò)腦-腸-微生物軸調(diào)節(jié)大腦功能和行為方面起著至關(guān)重要的作用。早期接觸抗生素與精神疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，可能會(huì)引發(fā)兒童自閉癥、阿爾茨海默病等?？赡艿臋C(jī)制是抗生素對(duì)腸道微生物群的消耗導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞缺陷，因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)微生物群衍生的代謝物如短鏈脂肪酸（SCFA）恢復(fù)，因此抗生素可能會(huì)最終導(dǎo)致SCFA等微生物代謝產(chǎn)物的改變，而SCFA可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的調(diào)節(jié)因子。鑒于IBS腦腸互動(dòng)異常的可能機(jī)制，抗生素會(huì)不會(huì)通過(guò)其神經(jīng)效應(yīng)來(lái)通過(guò)腦腸軸作用引發(fā)IBS也未可知。

3.2 損害上皮屏障功能 一項(xiàng)大型系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，在成年人和所有兒童IBS研究中，特別是在IBS-D和感染后腸易激綜合征（PI-IBS）亞型中，很大比例的患者存在上皮屏障功能障礙，且多數(shù)研究表明上皮屏障功能喪失與腹痛和腸功能改變等癥狀呈正相關(guān)，其潛在的驅(qū)動(dòng)因素可能包括肥大細(xì)胞激活、微生物組變化、飲食和介質(zhì)（如血管活性腸多肽、血清素、絲氨酸蛋白酶）等［23］。與健康人相比，IBS患者的腸道通透性增加。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶-3蛋白在IBS患者結(jié)腸上皮中的表達(dá)高于健康人，而胰蛋白酶-3與IBS患者的上皮通透性增加、結(jié)腸活檢中黏膜下神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)增加以及在體內(nèi)誘導(dǎo)內(nèi)臟高靈敏度有關(guān)［24］。研究表明，恢復(fù)屏障功能可分別糾正IBS的內(nèi)臟過(guò)敏［25］和疼痛［26］。HOLOTA等［27］用頭孢曲松300 mg/kg，靜脈注射，連續(xù)14 d作用于雄性大鼠，顯微鏡下觀察結(jié)腸黏膜功能狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)停用頭孢曲松56 d后，結(jié)腸黏膜厚度、隱窩深度、腸細(xì)胞高度、腸細(xì)胞核面積較對(duì)照組減少，杯狀細(xì)胞數(shù)量增加了1.2倍。這些結(jié)果表明，抗生素作用的長(zhǎng)期變化會(huì)導(dǎo)致腸道屏障的形態(tài)重塑和上皮通透性增加，這是腸道炎癥的特征?？股厥褂脫p害上皮屏障可能通過(guò)直接作用也可能是通過(guò)引起腸道菌群失調(diào)而誘發(fā)。國(guó)內(nèi)的研究者們發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腸道穩(wěn)態(tài)被破壞，表現(xiàn)為腸黏膜屏障的破壞加重，腸道中炎癥因子的含量逐漸上升［28］。腸道菌群部分有益菌減少，致病菌明顯增多，可能通過(guò)增強(qiáng)絲氨酸蛋白酶活性激活蛋白酶激活受體2（PAR2）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號(hào)通路，使緊密連接蛋白表達(dá)異常，進(jìn)而導(dǎo)致腸道屏障功能改變［29］。這或許為抗生素促進(jìn)IBS發(fā)生提供了可能。

3.3 改變細(xì)胞因子的產(chǎn)生 細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等）和某些非免疫細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）經(jīng)刺激而合成分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)。根據(jù)其作用可分為促炎因子和抗炎因子，抗炎因子和促炎因子的失衡在IBS的發(fā)病中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)IBS患者中存在外周血或腸黏膜的持續(xù)低度炎癥，與對(duì)照組相比，IBS患者的促炎細(xì)胞因子如白介素1β、白介素6、白介素8、白介素17、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β、γ干擾素、腫瘤壞死因子α升高和抗炎因子如白介素10的表達(dá)降低，炎癥細(xì)胞因子與癥狀強(qiáng)度和生活質(zhì)量之間存在顯著相關(guān)性［30-31］，提示IBS存在腸黏膜低度炎癥反應(yīng)，這在PI-IBS患者中表現(xiàn)得更明顯，且其臨床癥狀會(huì)更重［32］。這似乎為抗生素治療IBS提供了理論支持，但胡潤(rùn)芳等［33］在研究生命早期使用抗生素對(duì)新生大鼠細(xì)胞因子平衡的影響中發(fā)現(xiàn)抗生素使用使得呼吸道淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加，這一結(jié)果顯然與臨床上抗生素治療細(xì)菌性肺炎時(shí)白細(xì)胞由高到低不同，提示早期抗生素使用造成呼吸道炎癥反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)增加并不是抗生素殺滅細(xì)菌直接結(jié)果，可能與抗生素造成體內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌群失調(diào)所激發(fā)的免疫失衡有關(guān)。異常增多的炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子會(huì)破壞腸道黏膜屏障的完整性，并可使腸道菌群發(fā)生異位，結(jié)腸短期炎癥反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生類似于PI-IBS的超敏狀態(tài)。故雖然抗生素能夠抑制炎性介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮抗炎作用，但抗炎并不等于抗菌，抗生素用于治療IBS主要取其抗菌作用，不可盲目使用。且如前所述，抗生素使用導(dǎo)致腸道菌群紊亂會(huì)破壞腸黏膜屏障，當(dāng)腸黏膜屏障被破壞時(shí)，腸道內(nèi)部分抗原易因此透過(guò)受損的腸黏膜屏障激活腸黏膜免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞的增加，進(jìn)而可通過(guò)腦-腸軸使腸道敏感性增加導(dǎo)致腹痛、腹瀉等IBS癥狀［34-35］。

3.4 產(chǎn)生耐藥菌 提到抗生素一定會(huì)想到的是耐藥菌的產(chǎn)生。抗生素在一定程度上起到了對(duì)細(xì)菌的篩選作用（對(duì)抗生素敏感細(xì)菌被清除，剩余耐藥細(xì)菌則存活）。IBS的慢性、復(fù)發(fā)性使得抗生素可能會(huì)被反復(fù)運(yùn)用，這樣的篩選作用也就可能持續(xù)作用。在一項(xiàng)回顧性研究中，研究者回顧了2007—2011年在三級(jí)醫(yī)療中心就診的患者的病歷，發(fā)現(xiàn)在最初對(duì)利福昔明有反應(yīng)的受試者中，超過(guò)75%的人進(jìn)一步的再治療也有反應(yīng)，且治療效果沒(méi)有顯著減少，連續(xù)重復(fù)治療的有效時(shí)間也沒(méi)有變化。即利福昔明在真實(shí)的臨床實(shí)踐中，雖然對(duì)非IBS-C患者的再治療成功達(dá)5次，且持續(xù)時(shí)間和效果均未減少［36］。但利福昔明耐藥菌株已被發(fā)現(xiàn)。有研究者在給予利福昔明1 800 mg/d，連續(xù)3個(gè)治療周期10 d的患者中發(fā)現(xiàn)耐利福昔明雙歧桿菌分離株［37］，在另一項(xiàng)研究中，在治療結(jié)束后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)口服利福昔明（400 mg，2次/d，連續(xù)7 d）的患者皮膚上發(fā)現(xiàn)了利福平耐藥葡萄球菌［38］。因此使用利福昔明高劑量、長(zhǎng)期反復(fù)治療IBS，不僅可能會(huì)引起患者自身耐藥，還可能會(huì)引起患者對(duì)同類抗生素均產(chǎn)生耐藥，這對(duì)于使用利福平長(zhǎng)期治療感染性疾病如肺結(jié)核帶來(lái)了巨大的難題［39］。盡管利福昔明等抗生素產(chǎn)生微生物耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)似乎很低，但其耐藥的可能性依然存在，其他可能存在的不良反應(yīng)也極有可能為將來(lái)埋下隱患，尤其是在患者接受多次治療的情況下?？刮⑸锼幬锬退幮缘臐摿﹄S著治療劑量、持續(xù)時(shí)間和頻率的增加而極大增加，長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)導(dǎo)致健康腸道菌群耐藥基因水平發(fā)生轉(zhuǎn)移，使細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥，影響共生菌菌群結(jié)構(gòu)，從而破壞正常的腸道黏膜屏障。且有專家提出抗生素的作用可能在個(gè)體中是累積的［40］，個(gè)體從出生就從母親那里繼承了一部分微生物，所以進(jìn)一步的假設(shè)是環(huán)境對(duì)微生物組的影響（包括抗生素和飲食暴露）是代代累積的。耐抗生素致病菌大量繁殖會(huì)產(chǎn)生毒素加速腸道蠕動(dòng)，不僅使腸道黏膜免疫應(yīng)答模式發(fā)生改變、腸道生理屏障功能下降，并且加重腸道炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉，甚至引起內(nèi)源性感染?？股乜剐曰虻拈L(zhǎng)期存在加大了耐抗生素致病菌產(chǎn)生的可能，目前尚不清楚這些耐藥菌可能會(huì)對(duì)腸道甚至是全身造成什么影響，在沒(méi)有選擇壓力的情況下，耐抗生素菌株可以在人類宿主環(huán)境中持續(xù)存在，其長(zhǎng)期影響不得而知。

4 抗生素治療IBS指征的不確定性

使用抗生素治療IBS的理由是基于兩個(gè)因素。一方面是觀察到部分IBS患者氫呼吸試驗(yàn)陽(yáng)性，提示SIBO，另一方面是假設(shè)腸道微生物組，特別是細(xì)菌，在IBS的病理生理中起作用。但目前關(guān)于這兩點(diǎn)均存在不同程度的爭(zhēng)議，這其中包括SIBO的診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及IBS與SIBO的關(guān)聯(lián)性并不明確，臨床上腸道微生物失調(diào)的證據(jù)難以把握等?，F(xiàn)就這些爭(zhēng)議進(jìn)行如下闡述。

4.1 SIBO的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議 目前SIBO的診斷主要依靠呼氣試驗(yàn)和小腸抽吸培養(yǎng)。目前認(rèn)為SIBO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是近端小腸抽吸液培養(yǎng)計(jì)數(shù)，陽(yáng)性檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為菌落數(shù)gt;1×105 CFU/mL［41］，也有認(rèn)為菌落數(shù)gt;1×103 CFU/mL即可確診［42］，但當(dāng)診斷標(biāo)準(zhǔn)降為菌落數(shù)gt;1×103 CFU/mL時(shí)，IBS和對(duì)照組中SIBO的患病率增加了2倍以上［43］。因小腸抽吸培養(yǎng)是一種侵入性方法，缺乏普遍接受性、具有內(nèi)鏡檢查的常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)、且容易受到口腔微生物或唾液的交叉污染、不能對(duì)更遠(yuǎn)端的小腸進(jìn)行取樣，所以目前臨床多采用呼氣試驗(yàn)，常見(jiàn)的呼氣試驗(yàn)包括葡萄糖呼氣試驗(yàn)（GBT）和乳果糖呼氣試驗(yàn)（LBT）。診斷標(biāo)準(zhǔn)是90 min內(nèi)氫氣濃度比基線高20 ppm，2 h內(nèi)甲烷濃度比基線增加10 ppm，以乳果糖為底物時(shí)，可觀察到典型的雙峰圖形，即異常小腸酵解的“小腸峰”以及隨后到達(dá)結(jié)腸所產(chǎn)生的“結(jié)腸峰”，第1個(gè)峰值必須在90 min內(nèi)出現(xiàn)才能判斷為陽(yáng)性，但目前又認(rèn)為雙峰圖形并非診斷所必需［42］。葡萄糖容易在近端小腸被吸收，很少到達(dá)結(jié)腸，這意味著其只能檢測(cè)近端SIBO，然而，陰性的GBT并不能排除SIBO只影響遠(yuǎn)端小腸，因此GBT可能更傾向于特異度而不是靈敏度；乳果糖是一種不可吸收的雙糖，通常由結(jié)腸細(xì)菌代謝，這應(yīng)該可以檢測(cè)出小腸內(nèi)任何地方的細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，因此與GBT不同，LBT更傾向于靈敏度而非特異度。根據(jù)KHOSHINI等［43］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，與小腸抽吸培養(yǎng)相比，乳果糖的靈敏度范圍為31%～68%，特異度范圍為44%～100%，而GBT的靈敏度范圍為20%～93%，特異度范圍是30%～86%。文獻(xiàn)中IBS患者SIBO的患病率差異很大，為4%～84%［44］，可能與SIBO診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、IBS不同亞型以及所在地域不同有關(guān)。與小腸抽吸相比，呼氣測(cè)試診斷SIBO的陽(yáng)性率要更高［45］，兩者的診斷符合率為65%［46］，這表明呼氣試驗(yàn)可能高估了IBS患者中SIBO的患病率，且使用一種測(cè)試方法可能不能明確診斷SIBO，可能需要進(jìn)行額外的測(cè)試，特別是對(duì)于癥狀持續(xù)且SIBO可能性高的患者?？股刂委烮BS主要是基于IBS的SIBO陽(yáng)性，但鑒于兩者之間的關(guān)聯(lián)性尚未可知，目前尚缺乏SIBO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)以及常用的呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果可能偏高等原因，抗生素治療IBS在具體運(yùn)用上還需明確IBS患者是否確實(shí)存在SIBO陽(yáng)性，評(píng)估抗生素使用的效益與不良反應(yīng)之間的平衡。

4.2 臨床上腸道微生物失調(diào)難以確定 臨床運(yùn)用抗生素治療腸道疾病多是經(jīng)驗(yàn)性用藥，通常沒(méi)有微生物失調(diào)的證據(jù)。目前大多數(shù)關(guān)于IBS腸道微生物的研究均集中在糞便微生物群落上，而臨床醫(yī)生尤其是門診醫(yī)生很少使用糞便微生物檢測(cè)以明確患者是否存在某些致病菌，檢查糞便微生物群仍主要在實(shí)驗(yàn)室用于研究而并非用于臨床指導(dǎo)用藥，臨床醫(yī)生可能并不能獲得糞便中微生物失調(diào)的證據(jù)，因?yàn)楹芏噌t(yī)院并沒(méi)有相應(yīng)的檢查技術(shù)，因此沒(méi)法可靠地解釋糞便微生物群，更無(wú)法確定其一定與IBS的病理存在聯(lián)系并因此靶向地進(jìn)行抗生素治療。另一方面糞便微生物群并不能完全代表腸道微生物群。國(guó)內(nèi)的研究者分別取了IBS-D患者和健康對(duì)照者的來(lái)自十二指腸黏膜、十二指腸腔、直腸黏膜和直腸腸腔的四個(gè)部位的樣本，發(fā)現(xiàn)來(lái)自不同腸道部位的微生物群落具有不同的微生物組成，這主要是由于細(xì)菌在不同腸道部位的定殖，這一結(jié)果證實(shí)糞便微生物群落不能完全代表腸道微生物群落，并認(rèn)為在這些特定地點(diǎn)的微生物群落中，直腸黏膜微生物群落更適用于IBS-D的診斷［47］。因此，基于腸道微生物在IBS的病理中的作用來(lái)使用抗生素仍有待商榷。以上并非是否認(rèn)SIBO以及腸道微生物在IBS發(fā)生發(fā)展中的作用，而是應(yīng)在明確IBS確實(shí)有相應(yīng)指征時(shí)使用抗生素，但目前相應(yīng)指征的明確并未有較為簡(jiǎn)便、確切的辦法，結(jié)合抗生素使用的諸多不良反應(yīng)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗生素來(lái)治療IBS。

5 小結(jié)

相關(guān)研究者已經(jīng)注意到了抗生素使用對(duì)人體的不利影響，對(duì)抗生素的使用已經(jīng)有所限制，但是抗生素處方數(shù)量的龐大仍然是無(wú)法估量的，抗生素應(yīng)用的重要性和必然性使得抗生素導(dǎo)致的諸多問(wèn)題無(wú)法避免，且目前并未得到很好的解決，盡管就IBS本身的抗生素治療已經(jīng)有了利福昔明這一相對(duì)安全的抗生素取代全身性抗生素，但是對(duì)于其他疾病，全身性抗生素仍無(wú)法替代，抗生素使用對(duì)于IBS的影響仍是重大而深遠(yuǎn)的。

抗生素對(duì)IBS影響的研究局限性：（1）目前相關(guān)研究還很少，只有少數(shù)幾篇文章簡(jiǎn)單提及，并未進(jìn)行深入的探討，國(guó)外雖然有一部分文章較為詳細(xì)地討論了抗生素與IBS的關(guān)系并進(jìn)行了相關(guān)的研究，但文章數(shù)量并不多；（2）目前的研究多是回顧性研究，可能會(huì)存在回憶偏倚以及轉(zhuǎn)診偏見(jiàn)，即病情越長(zhǎng)使用抗生素的可能性就越大，抗生素類型和處方適應(yīng)證對(duì)IBS的影響也并未涉及；（3）研究中并未注意到因果關(guān)系，比如容易引發(fā)感染進(jìn)而使用抗生素的人群可能也更容易發(fā)生IBS，并不清楚是否是單純由于抗生素使用而引發(fā)的IBS，且抗生素使用期間的其他已經(jīng)明確是IBS危險(xiǎn)因素的因素如飲食、情緒未考慮進(jìn)去；（4）抗生素使用對(duì)IBS不同亞型產(chǎn)生的影響并未明確，但初步猜想應(yīng)該是以引發(fā)IBS-D為主，相關(guān)機(jī)制可能與抗生素腹瀉類似，但矛盾的是抗生素也主要治療IBS-D；（5）針對(duì)抗生素引發(fā)IBS相關(guān)機(jī)制并不清楚，其可能的方向有很多，這應(yīng)該成為今后的研究重點(diǎn)。

綜上，本文總結(jié)了相關(guān)研究抗生素引發(fā)IBS的文獻(xiàn)，并提出了可能的幾點(diǎn)機(jī)制以及抗生素用于治療IBS的指征的不確定性，認(rèn)為抗生素的使用與IBS的發(fā)病息息相關(guān)，且抗生素用于治療IBS尚且存在一些爭(zhēng)議。因此，使用抗生素治療IBS前應(yīng)當(dāng)先明確IBS患者確實(shí)存在SIBO或者腸道微生物失調(diào)，即統(tǒng)一SIBO的診斷標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)手法、采用更先進(jìn)的菌群檢測(cè)技術(shù)，適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪采樣的時(shí)間等，確定符合適應(yīng)證后再根據(jù)IBS亞型合理進(jìn)行抗生素治療。這將更有助于選擇精準(zhǔn)的靶向菌群手段、制定長(zhǎng)期的治療策略。

作者貢獻(xiàn)：胡佳艷進(jìn)行論文的構(gòu)思、設(shè)計(jì)與撰寫(xiě)，并進(jìn)行資料的收集和整理；呂咪負(fù)責(zé)進(jìn)行論文的修訂；王鳳云負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2022-08-03；修回日期：2022-08-26）

（本文編輯：程圣）