【摘要】 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是由于類固醇激素合成過程中某種酶先天性缺乏，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退的常染色體隱性遺傳疾病。促腎上腺皮質(zhì)激素過度分泌和皮質(zhì)醇分泌不足常導(dǎo)致腎上腺增大?，F(xiàn)有研究報(bào)道CAH合并腎上腺占位絕大部分是良性病變，極少數(shù)為惡性病變，但臨床醫(yī)師難以區(qū)別占位的性質(zhì)，且目前國內(nèi)外醫(yī)師對(duì)于此類患者的治療缺少經(jīng)驗(yàn)。本文報(bào)道了1例“社會(huì)性別男性”CAH合并腎上腺巨大占位的患者，并進(jìn)行了相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提供更多對(duì)于CAH合并腎上腺占位的診治經(jīng)驗(yàn)，為臨床醫(yī)生提供參考。在未經(jīng)診治或激素有效替代治療的CAH合并腎上腺占位患者中，腎上腺常呈“瘤樣”增生，大部分患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素替代治療后腎上腺占位可明顯縮小或消失。經(jīng)過多年隨訪，本研究發(fā)現(xiàn)CAH合并腎上腺占位即使沒有進(jìn)行有效的藥物干預(yù)，占位亦無較大變化，對(duì)患者身體也無明顯影響。

【關(guān)鍵詞】 腎上腺皮質(zhì)腺瘤；類固醇21-羥化酶；糖皮質(zhì)激素類；性別特性；病例報(bào)告

【中圖分類號(hào)】 R 736.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 D DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0723

【引用本文】 饒玉鳳，蒙麗恒，周嘉，等. “社會(huì)性別男性”先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并腎上腺巨大占位一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（21）：2690-2694. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0723.［www.chinagp.net］

RAO Y F，MENG L H，ZHOU J，et al. Phenotypically male congenital adrenal hyperplasia patient with huge space-occupying adrenal masses：a case report and literature review［J］. Chinese General Practice，2023，26（21）：2690-2694.

Phenotypically Male Congenital Adrenal Hyperplasia Patient with Huge Space-occupying Adrenal Masses：a Case Report and Literature Review RAO Yufeng，MENG Liheng，ZHOU Jia，LIANG Xinghuan，HUANG Zhenxing，QIN Yingfen

Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Corresponding author：QIN Yingfen，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：yingfenq@126.com

【Abstract】 Congenital adrenal hyperplasia（CAH）is an autosomal recessive genetic disease encompassing enzyme deficiencies in the process of adrenal steroidogenesis，which leads to adrenal cortex dysfunction. Hypersecretion of corticotrophin-releasing hormone and insufficient cortisol production often lead to enlarged adrenal glands. Existing studies have reported that most of space-occupying adrenal masses in CAH are benign，only very few are malignant. It is difficult for clinicians to distinguish the nature of space-occupying adrenal masses，and physicians have insufficient experiences in treating the disease. We reported a phenotypically male case of CAH with huge space-occupying adrenal masses and reviewed relevant literature，aiming to provide evidence on the diagnosis and treatment of this disease for clinicians. The space-occupying adrenal masses in CAH often show tumor-like hyperplasia before diagnosis and treatment or effective hormone replacement therapy，but most of them will be significantly reduced or disappear after glucocorticoid replacement therapy. But a follow-up of several years showed that space-occupying adrenal masses in the CAH patient encountered by us had no significant changes and no significant impact on the patient's body，even without effective drug intervention.

【Key words】 Adrenocortical adenoma；Steroid 21-hydroxylase；Glucocorticoids；Gender identity；Case reports

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是因腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中所需的酶先天性缺乏，導(dǎo)致皮質(zhì)醇過低，在下丘腦負(fù)反饋?zhàn)饔孟麓碳ご倌I上腺皮質(zhì)激素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）代償性過度分泌，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生的一組常染色體隱性遺傳病。21-羥化酶缺乏癥（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）為CAH最常見的類型，占90%～95%，國內(nèi)外報(bào)道發(fā)病率1/10 000～1/20 000［1］。臨床上根據(jù)21-羥化酶的活性將21-OHD分為經(jīng)典型（包括失鹽型及單純男性化型）與非經(jīng)典型（輕型或遲發(fā)型）。單純男性化型的患兒體內(nèi)可僅表現(xiàn)為雄激素增高，女嬰出生時(shí)多伴有外生殖器不同程度男性化（陰蒂肥大，陰唇融合，酷似陰莖），故常漏診。有研究表明在所有腎上腺偶發(fā)瘤患者中，有5.9%通過生化指標(biāo)或遺傳標(biāo)準(zhǔn)診斷為CAH［2］。此外，多數(shù)CAH合并腎上腺占位經(jīng)過細(xì)針活檢或者手術(shù)切除證明為無功能的腎上腺腺瘤或腎上腺髓樣脂肪瘤［3］，有惡性病變或惡性傾向的報(bào)道較少［4-5］。但對(duì)于CAH伴巨大腎上腺占位病變的病例在臨床上相對(duì)罕見，占位的良惡性難以區(qū)分，且目前國內(nèi)外指南對(duì)其治療無明確定論。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)臨床醫(yī)師對(duì)于此病有主張手術(shù)切除、有主張激素治療的，但少有單純男性化型伴腎上腺巨大占位的“社會(huì)性別男性”病例的診治及長期隨訪報(bào)道。現(xiàn)將廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年收治的1例經(jīng)過基因測序和激素替代治療并隨訪至今的病例進(jìn)行報(bào)道，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)國內(nèi)對(duì)此病的治療方法及預(yù)后。希望通過對(duì)此病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)行探討以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診和漏診，避免不必要的腎上腺切除。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者社會(huì)性別男，41歲，因“檢查發(fā)現(xiàn)右腎上腺占位4年余”于2012-04-26入院。患者自訴2008年10月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢發(fā)現(xiàn)右腎上腺占位，無陣發(fā)性頭暈、頭痛，無心悸，無多汗、乏力等現(xiàn)象，未予重視，一直未系統(tǒng)診治。自發(fā)病以來患者精神、飲食可，大小便正常，體質(zhì)量無明顯變化。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤病史。已婚未育。患者足月順產(chǎn)，父母非近親結(jié)婚。12歲時(shí)身高較同齡人高，15歲之后身高無明顯變化。父母健在，有4個(gè)兄弟，1個(gè)姐姐，均體健。家族中無類似腎上腺占位病史。

1.2 檢查結(jié)果 體格檢查：血壓103/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高145 cm，體質(zhì)量47 kg，BMI 22.35 kg/m2，心肺腹查體未見異常。?？魄闆r：男性外貌，聲音低沉，喉結(jié)突出，全身皮膚、黏膜色素沉著，唇周可見胡須。雙側(cè)乳房對(duì)稱，譚納標(biāo)準(zhǔn)（Tanner Scale）Ⅱ～Ⅲ期。生殖器檢查陰毛濃密，呈倒三角分布，陰囊未融合，內(nèi)未觸及睪丸，陰莖長約5 cm，短小，尿道下裂，開口于陰莖根部。

實(shí)驗(yàn)室檢查：染色體46XX。CYP21A2基因靶向二代測序發(fā)現(xiàn)患者CYP21A2基因2個(gè)雜合變異M1：c.518Tgt;A：p.I173N，M2：c.293-13Cgt;G?？紤]體檢外生殖器表現(xiàn)為女性男性化表現(xiàn)，建議患者行盆腔B超積極尋找子宮及附件，但患者不同意。2012-04-27—2012-05-02行中劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（給予地塞米松0.75 mg，1次/6 h），結(jié)果見表1。

腎上腺CT平掃+增強(qiáng)示右腎上腺一橢圓形稍高密度影（5.8 cm×4.2 cm×5.6 cm），邊緣清晰，內(nèi)見斑點(diǎn)狀鈣化灶及斑片狀低密度區(qū)，增強(qiáng)掃描見病灶有明顯強(qiáng)化（圖1A）。

1.3 診斷、治療、隨訪及轉(zhuǎn)歸 診斷：結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查與基因檢測，考慮為CAH（單純男性化型21-OHD），右側(cè)腎上腺“瘤樣”增生可能性大。

治療結(jié)果、隨訪及轉(zhuǎn)歸：給予醋酸氫化可的松60 mg/d，根據(jù)病情調(diào)整劑量。2012-12-26復(fù)查腎上腺CT平掃+增強(qiáng)示右側(cè)腎上腺占位性變（5.6 cm×4.0 cm×4.1 cm），體積較未治療前縮小約33%（圖1B）。2012-12-26盆腔CT示盆腔內(nèi)可見子宮及附件結(jié)構(gòu)，子宮大小、形態(tài)及密度未見異常，左側(cè)附件見一大小1.8 cm×1.4 cm囊性腫塊，增強(qiáng)時(shí)囊壁強(qiáng)化。2013年5月自覺雙側(cè)乳房增大、脹痛，自行將醋酸氫化可的松減量至40 mg/d后自覺乳房無繼續(xù)增大，且脹痛減輕?；颊邚?fù)查結(jié)果表明原右側(cè)腎上腺占位可能為皮質(zhì)過度增生，且患者強(qiáng)烈要求保留其男性社會(huì)性別，遵從患者意愿，醋酸氫化可的松減量為40 mg/d。2015年1月患者自行將醋酸氫化可的松減量至20 mg/d，2015-08-19復(fù)查腎上腺CT示右側(cè)腎上腺占位性病變與前比較未見明顯變化（圖1C），建議予醋酸氫化可的松15 mg/d，但其自行減量至10 mg/d。2018-04-20復(fù)查腎上腺CT示右側(cè)腎上腺占位性病變與前比較仍無明顯變化（圖1D）。2021-04-01雙側(cè)腎上腺核磁共振成像（MRI）平掃+增強(qiáng)示右側(cè)腎上腺去見一稍短T1長T2信號(hào)灶，信號(hào)欠均勻，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）呈高信號(hào)，其內(nèi)見斑片狀短T1長T2脂肪信號(hào)灶，壓脂序列呈低信號(hào)，增強(qiáng)掃描明顯不均勻強(qiáng)化區(qū)，其內(nèi)脂肪成分未見強(qiáng)化，周圍見斑片狀延遲強(qiáng)化區(qū)，大小5.0 cm×3.9 cm×4.9 cm；左側(cè)腎上腺較同側(cè)膈肌厚，最厚處約0.9 cm；雙側(cè)腎上腺與周圍結(jié)構(gòu)分界清楚；雙側(cè)腎上腺水平腹膜后淋巴結(jié)未見腫大。提示右側(cè)腎上腺占位較2018年4月縮小約4%，較未治療前縮小約30%（圖2）。陰囊、睪丸、陰阜超聲提示會(huì)陰部探及可顯示腹腔內(nèi)未見正常睪丸及附睪組織回聲。隨訪期間實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化見表2。

2 討論

CAH合并腎上腺占位在臨床上較少見，但近年來國內(nèi)報(bào)道逐漸增多。截至2020年，國內(nèi)文獻(xiàn)總共報(bào)道了73例CAH合并腎上腺占位，其中21-OHD合并腎上腺占位最多見（46例，63.0%），其次為17α-羥化酶缺乏癥（20例，27.4%）與11β-羥化酶缺乏癥（7例，9.6%）［6-10］。有36例CAH經(jīng)手術(shù)或者針吸穿刺取得病理結(jié)果，其中腎上腺腺瘤20例（2例腺瘤合并出血，1例病理提示腎上腺皮質(zhì)腫瘤，部分細(xì)胞異型［4］），腎上腺增生6例，髓樣脂肪瘤9例，皮質(zhì)癌僅1例［5］，其余均無惡性占位報(bào)道。國外文獻(xiàn)提示CAH患者發(fā)生腎上腺腫瘤的概率增加，大部分為髓樣脂肪瘤［11-14］，其次為無功能腎上腺腺瘤或者增生［15-16］。一項(xiàng)評(píng)估CAH患者腎上腺腫瘤和髓樣脂肪瘤的患病率和特征的系統(tǒng)綜述指出CAH中腎上腺腫瘤的患病率為29.3%，特別是髓樣脂肪瘤的發(fā)病率較高（7.4%）［15］。本研究系統(tǒng)檢索了PubMed包含所有與腎上腺腫瘤和CAH相關(guān)的文章，截至2022-11-20僅有10例CAH患者合并腎上腺皮質(zhì)癌［17-21］。

CAH合并腎上腺占位的發(fā)病機(jī)制目前研究尚少，1986年FALKE等［20］發(fā)現(xiàn)在未治療的成年CAH患者中，由于過量的ACTH刺激所致的慢性腎上腺皮質(zhì)增生導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)腫瘤可能不是一種罕見的情況。隨后JARESCH等［13］發(fā)現(xiàn)CAH患者中82%的CYP21純合子突變和45%的CYP21雜合子基因突變均存在無癥狀的大結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生或腎上腺皮質(zhì)腺瘤，其機(jī)制可能與長期高ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)增生有關(guān)。

對(duì)于CAH合并腎上腺占位的診治沒有明確的指南，目前國內(nèi)外學(xué)者尚無統(tǒng)一的治療方案，本研究統(tǒng)計(jì)了國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的73例CAH合并腎上腺占位的病例及治療方案，發(fā)現(xiàn)建議手術(shù)或因誤診而手術(shù)的有36例（49.3%）。主張激素治療的有31例（42.5%），其中有隨訪占位轉(zhuǎn)歸的14例：縮小8例（57.1%）、消失2例（14.3%）、不變4例（28.6%）；提示在CAH中充分利用糖皮質(zhì)激素替代治療來抑制ACTH過度分泌對(duì)于治療和預(yù)防腎上腺增生或轉(zhuǎn)化為腫瘤有重要作用。有少部分文獻(xiàn)未提及占位如何治療。BHATIA等［14］報(bào)道了1例CAH合并腎上腺占位予激素治療6個(gè)月后，占位仍增大0.5 cm，后行手術(shù)切除治療，病理提示為腺瘤。2016年腎上腺偶發(fā)瘤的管理：與歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)合作的歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南提出，對(duì)于無癥狀、無功能的單側(cè)腎上腺腫塊和影像學(xué)檢查明顯的良性特征的患者，通常不需進(jìn)行手術(shù)［21］。對(duì)于影像學(xué)不能確定腎上腺腫塊是否為良性的患者在初次評(píng)估后不進(jìn)行腎上腺腫瘤切除術(shù)，但是建議在6～12個(gè)月后復(fù)查腎上腺平掃CT或MRI觀察有無明顯增長。在此期間，如果病灶擴(kuò)大超過20%（并且最大直徑至少增加5 mm），建議手術(shù)切除。如果病灶生長小于上述標(biāo)準(zhǔn)，建議6～12個(gè)月后再次進(jìn)行影像學(xué)檢查。

本患者表現(xiàn)為女性男性化、染色體為46XX，基礎(chǔ)血清17α-羥基孕酮（17α-OHP）gt;100 μg/L，睪酮、ACTH升高，CT可見右側(cè)腎上腺巨大占位，中劑量地塞米松抑制實(shí)驗(yàn)后17α-OHP、睪酮被明顯抑制，CYP21A2基因檢測到2個(gè)雜合變異M1：c.518Tgt;A：p.I173N，M2：c.293-13Cgt;G，臨床符合經(jīng)典型21-OHD診斷。因未及時(shí)得到診斷及治療，腎上腺CT表現(xiàn)為右側(cè)腎上腺巨大占位，實(shí)驗(yàn)室檢查不能確定占位病變的良惡性，根據(jù)查閱文獻(xiàn)及結(jié)合患者具體病情，考慮占位為腎上腺“瘤樣”增生，故采取糖皮質(zhì)激素替代治療并動(dòng)態(tài)觀察。經(jīng)過7個(gè)月余的糖皮質(zhì)激素（醋酸氫化可的松）替代治療后，腎上腺占位體積較前縮小33%，血ACTH及睪酮較前下降?！断忍煨阅I上腺皮質(zhì)增生癥21-羥化酶缺陷診治共識(shí)》［22］指出CAH患者激素治療后主要監(jiān)測早晨空腹，未服氫化可的松前測定17α-OHP和雄激素水平，兩者測值需綜合判斷，均宜控制在稍高于按年齡或青春期相應(yīng)參考范圍上限。但由于本病例的特殊性，患者睪酮被抑制后出現(xiàn)乳房增大、脹痛，遂自行減量，且患者以男性社會(huì)性別生活了40余年，有強(qiáng)烈的保留男性社會(huì)性別的意愿，后續(xù)治療中患者依從性欠佳?？紤]到用藥安全及遵從患者的意愿，故睪酮、17α-OHP未能抑制到參考范圍上限。但本研究已動(dòng)態(tài)觀察右側(cè)腎上腺占位9年，激素減量后雖有增大趨勢，但其大小與治療前相比仍縮小約30%，也未見有惡變傾向。關(guān)于性腺方面的隨訪，患者首次住院期間即建議其完善性腺相關(guān)檢查，但未得到患者同意。2012-12-26患者盆腔CT示：盆腔內(nèi)可見子宮及附件結(jié)構(gòu)。2021-03-29隨訪，完善性腺超聲未探及陰囊及附睪，提示目前無性腺惡變依據(jù)?，F(xiàn)患者無不適主訴，完善腎上腺M(fèi)RI平掃+增強(qiáng)提示“瘤樣”增生可能性大，且大小較未治療前相比縮小約30%。建議患者繼續(xù)以低劑量醋酸氫化可的松10 mg/d替代治療，后續(xù)本課題組將繼續(xù)跟蹤隨訪。

綜上，在未經(jīng)診治或激素有效替代治療的CAH患者中，腎上腺常呈“瘤樣”增生，故此類患者?？砂榘l(fā)腎上腺增生或良性腎上腺腫瘤，如腺瘤或髓樣脂肪瘤。因此大部分患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素替代治療后腎上腺占位可明顯縮小或消失，少數(shù)無明顯變化的可能為無功能腺瘤。經(jīng)過多年隨訪，本研究得出CAH合并腎上腺占位即使沒有進(jìn)行有效的藥物干預(yù)，占位無較大變化，對(duì)患者身體也無明顯影響。通過本病例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，CAH合并腎上腺惡性腫瘤發(fā)生率極低，提示CAH合并腎上腺占位若無明顯惡性傾向常不需要手術(shù)處理，治療只需補(bǔ)充其缺乏的激素。

作者貢獻(xiàn)：饒玉鳳負(fù)責(zé)文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫及修訂論文；饒玉鳳、蒙麗恒進(jìn)行資料、文獻(xiàn)的收集與整理；周嘉、梁杏歡、黃振興參與論文的修訂；秦映芬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-07-11；修回日期：2022-11-20）

（本文編輯：鄒琳）