【摘要】 皰疹樣皮炎（dermatitis herpetiformis，DH）是一種罕見的慢性易復(fù)發(fā)性自身免疫性大皰性皮膚病，是腸道疾病乳糜瀉的特有的腸外皮膚表現(xiàn)，屬于谷膠敏感性疾病。亞洲人群比較少見，多發(fā)于高加索人群，國內(nèi)也可見少數(shù)病例報(bào)道。DH發(fā)病與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相關(guān)基因密切相關(guān)，但具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前國內(nèi)外有關(guān)DH尚無統(tǒng)一的循證指南和診斷標(biāo)準(zhǔn)，給臨床醫(yī)師的診療活動(dòng)帶來一定難度。無谷膠飲食是治療DH的關(guān)鍵，氨苯砜被認(rèn)定為治療DH的首選藥物，替代治療和免疫治療也逐漸進(jìn)入人們的視野。本文就DH的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期加深人們對(duì)DH的認(rèn)識(shí)。

【關(guān)鍵詞】 皰疹樣皮炎 自身免疫 無谷膠飲食 氨苯砜 替代治療 生物制劑

Research Progress of Dermatitis Herpetiformis/MA Li， ZHANG Lingmiao， LI Shuhong， ZHANG Haiying. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： -182

[Abstract] Dermatitis herpetiformis （DH） is a rare， chronic and recurrent autoimmune bullous dermatosis， which is a unique extraintestinal skin manifestation of intestinal disease celiac disease and belongs to gluten-sensitive disease. The Asian population is relatively rare， mostly in the Caucasian population， and a few cases have been reported in China. The pathogenesis of DH is closely related to human leukocyte antigen （HLA） related genes， but the specific pathogenesis has not been fully elucidated. At present， there are no unified evidence-based guidelines and diagnostic criteria for DH at home and abroad， which brings some difficulties to the clinical diagnosis and treatment. Gluten-free diet is the key to the treatment of DH， Dapsone has been identified as the first choice for the treatment of DH， and replacement therapy and immunotherapy have gradually entered people's field of vision. This paper reviews the research progress of DH in order to deepen people's understanding of DH.

[Key words] Dermatitis herpetiformis Autoimmunity Gluten-free diet Dapsone Replacement therapy Biological agent

First-author's address： The 940th Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese People's Liberation Army， Lanzhou 730050， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.042

皰疹樣皮炎（DH）多是患者麥膠飲食基礎(chǔ)上發(fā)生的一種自身免疫性大皰性皮膚病，屬于慢性易復(fù)發(fā)性疾病[1-2]。目前有關(guān)DH的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚[3]。DH被臨床醫(yī)師普遍認(rèn)為是腸道疾病乳糜瀉的特定有關(guān)的腸外皮膚表現(xiàn)。直接免疫熒光檢測是診斷DH的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。高加索人群屬于高發(fā)人群，目前國內(nèi)外關(guān)于DH的病例報(bào)道逐漸增多，但仍亟須對(duì)其進(jìn)一步探索。本文就DH的流行病學(xué)、影響因素、病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷和治療進(jìn)行全面綜述。

1 流行病學(xué)

亞洲人群中DH的發(fā)病率比較低。早在20世紀(jì)50年代，我國首次報(bào)道了有關(guān)DH的病例，此后有關(guān)DH的臨床報(bào)道不多。曾有學(xué)者通過醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，到目前為止，國內(nèi)DH病例不超過100例，可能是由于后期DH的檢測手段發(fā)生變化有關(guān)。有數(shù)據(jù)顯示，DH的平均發(fā)病年齡為44歲，男女比例為2︰1。高加索人群發(fā)病率普遍較高，可以發(fā)生在任何年齡階段，以30多歲的成年人多見，男女比例為2︰1～1︰1[5]。歐美地區(qū)DH的發(fā)病率為（0.4～2.6）/100 000，而在芬蘭和英國相對(duì)偏高，分別為661/100 000、240/100 000[6]。目前國內(nèi)外關(guān)于DH的病例報(bào)道有顯著差異，這可能與地理位置、生活方式和基因遺傳學(xué)等有一定關(guān)系。

2 影響因素

DH發(fā)病有明顯的家族聚集傾向，大約10%的患者有家族遺傳史。有研究證實(shí)DH發(fā)病與HLA基因密切相關(guān)，是由于HLA基因可調(diào)控細(xì)胞表達(dá)、凋亡，影響細(xì)胞代謝功能等。在遺傳的基礎(chǔ)上，攝入一定量的麥膠可以誘發(fā)DH，停止攝入麥膠后，患者的病情可出現(xiàn)好轉(zhuǎn)趨勢，因此，麥膠是一個(gè)重要的外部致病因素。此外，人體腸道微環(huán)境也在DH發(fā)病過程中起著重要作用[7]，對(duì)于罹患DH高風(fēng)險(xiǎn)患者而言，腸道菌群失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致DH疾病的發(fā)生發(fā)展。腸道菌群紊亂破壞腸黏膜免疫屏障，造成腸道通透性改變，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)炎癥介質(zhì)釋放，發(fā)生炎癥免疫反應(yīng)，導(dǎo)致疾病惡化。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，長期攝入含碘的化合物可加重DH的病情，是由于碘化物刺激機(jī)體內(nèi)的炎癥細(xì)胞，進(jìn)一步啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生抗體交叉反應(yīng)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，激素替代和生物制劑可以治愈DH，可能是由于體內(nèi)某些激素的生理缺乏，或者反饋機(jī)制出了問題。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，某些病毒感染，刺激外周T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致麥膠性疾病[8]。DH是一種涉及多系統(tǒng)、多器官的免疫性、內(nèi)分泌性疾病，不僅有復(fù)雜的內(nèi)在因素，還存在眾多的外在因素。因此，我們對(duì)DH疾病的認(rèn)識(shí)不僅需從微觀方面上去探索，還要去從宏觀方面去思考。

3 病理生理機(jī)制

DH的基礎(chǔ)病理生理變化為真皮乳頭部位的炎癥性改變[9]。主要表現(xiàn)為真皮乳頭層產(chǎn)生水腫，炎癥細(xì)胞發(fā)生浸潤（以中性粒細(xì)胞為主）和小膿腫聚集形成，膿腫中央進(jìn)一步形成核塵。真皮乳頭部周圍有裂隙形成，相鄰乳頭裂隙互相融合，從而形成大皰或聚合成大的裂隙。真皮乳頭層的炎癥細(xì)胞主要以中性粒細(xì)胞為主，也包括其他炎性細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞和少數(shù)單核細(xì)胞，顯微鏡下可見部分裂隙及大皰里面有纖維素滲出，有的也可見漿液滲出[10]。在某種特殊情況下，真皮乳頭層可見多發(fā)小膿腫，一些病例真皮淺表部位可發(fā)生血管炎性改變。通過研究也發(fā)現(xiàn)基底細(xì)胞由于受到刺激，會(huì)發(fā)生不同程度的壞死和凋亡，進(jìn)一步導(dǎo)致基底細(xì)胞發(fā)生崩解。通過免疫熒光手段我們也可發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例的皮膚真皮乳頭層及皮損周圍都可見到IgA和C3的顆粒狀沉積[11-12]。

麥膠進(jìn)入人體后激活機(jī)體內(nèi)的免疫應(yīng)答系統(tǒng)，為DH發(fā)病的關(guān)鍵[13]。麥膠在腸道內(nèi)經(jīng)過一系列的化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致抗原抗體發(fā)生反應(yīng)，抗原抗體結(jié)合后形成循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積于真皮乳頭層，使炎癥細(xì)胞趨化聚集，釋放大量的水解蛋白酶，破壞真皮組織細(xì)胞，導(dǎo)致水皰形成。腸道固有免疫激活使白介素和炎癥細(xì)胞數(shù)量增加，黏附于內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，逐步遷徙至真皮乳頭層，維持炎性微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。DH的發(fā)病主要是多種炎癥細(xì)胞的作用，但也少不了一些細(xì)胞因子的參與，如白介素和干擾素等，亟須我們進(jìn)一步探索。

4 臨床表現(xiàn)

DH皮損多發(fā)于四肢肘膝伸側(cè)面、背部、腋下偏后、肩胛、臀部等處，且呈對(duì)稱性分布[14]。皮損大部分呈現(xiàn)多形性，多以張力性水皰為主，水皰直徑約綠豆或花生米大小，常成團(tuán)成簇，有的呈環(huán)狀排列。典型皮損表現(xiàn)為水皰壁飽滿，不容易破潰。皮損部位一般會(huì)出現(xiàn)蕁麻疹樣紅斑、風(fēng)團(tuán)，或者丘疹，有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)血皰，周圍伴有紅暈。皮損出現(xiàn)之前會(huì)有劇烈瘙癢感、刺痛感或燒灼感，患者搔抓之后，可出現(xiàn)局部皮膚紅腫滲出，遺留瘢痕和結(jié)痂，進(jìn)一步引起濕疹樣改變，有的患者會(huì)出現(xiàn)局部感染，伴有發(fā)熱等全身不適癥狀。進(jìn)食麥類的面粉類物質(zhì)，富含碘或溴的藥物及某些食物，可以導(dǎo)致皮損病情惡化，嚴(yán)重者產(chǎn)生脂肪瀉等腸道病變，停用后可使病情減輕或緩解。DH病程較長，容易遷延不愈，在某些刺激下病情可反復(fù)發(fā)作，呈加重或緩解趨勢。

5 實(shí)驗(yàn)室檢查

5.1 生化學(xué)檢查

血象可升高或正常，以中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞升高為主，血沉可正?；蚣涌臁＜毙园l(fā)病時(shí)血象可表現(xiàn)為一過性升高，此時(shí)檢測，血液中C反應(yīng)蛋白（CRP）水平升高，提示CRP與病情有相關(guān)性，對(duì)診斷明確的DH病情判斷有一定的意義，但缺乏特異性。對(duì)水皰液進(jìn)行涂片可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞。

5.2 病理學(xué)檢查

DH典型組織病理學(xué)表現(xiàn)為表皮下水皰和真皮乳頭水腫，可見中性粒細(xì)胞和周圍淋巴細(xì)胞浸潤，也可見嗜酸性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞，伴有漿液及纖維素滲出。有些真皮淺層可見血管炎性改變，基底細(xì)胞出現(xiàn)松解或壞死。

5.3 免疫學(xué)檢查

鏡下直接免疫熒光檢查可見真皮乳頭層IgA顆粒狀沉積和C3沉積，有的患者基底膜帶部也可見IgA顆粒狀沉積[11-12，15]，真皮乳頭發(fā)現(xiàn)IgA顆粒狀沉積是診斷DH的金標(biāo)準(zhǔn)?；颊哐鍖W(xué)中IgA水平升高，IgM水平降低，常常在麩質(zhì)敏感性腸病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗肌內(nèi)膜抗體，包括抗網(wǎng)狀纖維抗體和抗麥膠蛋白抗體。血清學(xué)檢查目的主要是針對(duì)自身循環(huán)抗體檢查，包含DH相關(guān)抗體、乳糜瀉相關(guān)抗體，此外還有一些新型抗麥膠蛋白抗體，如GAF-3X、tTG和eTG抗體、抗脫酰胺醇溶蛋白肽抗體等。一些研究團(tuán)隊(duì)通過血清學(xué)，還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)anti-EMA、anti-eTG和anti-tTG等標(biāo)志物，為DH的診斷提供了更多的依據(jù)。

5.4 基因?qū)W檢查

由于DH不易確診，缺乏特異性診斷指標(biāo)，有明確的遺傳傾向。通過基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，DH與HLA密切相關(guān)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn)有HLA-B*0801和HLA-DRB1*0301[16]、HLA-DQ2和HLA-DQ8等，其中前2種基因在中國人群中常見，而后2種多見于高加索人群和日本人群。此外，也有研究證實(shí)STAT1和FAS等基因亦與DH有關(guān)?；驒z測為DH患者提供特異性的診斷方法，將為今后的診療提供新的思路方向，為未來DH的個(gè)體化精準(zhǔn)治療夯實(shí)了基礎(chǔ)。

6 診斷與鑒別診斷

詳細(xì)詢問病史、家族史、個(gè)人史、過敏史、飲食等，了解發(fā)病情況，查找有無發(fā)病誘因等。仔細(xì)查看患者皮損情況，結(jié)合臨床癥狀分析皮損特征，尋找蛛絲馬跡。對(duì)于疑似病例，建議盡快行直接免疫熒光檢測，真皮乳頭或真表皮交界處發(fā)現(xiàn)IgA顆粒狀沉積和/或纖維狀沉積是診斷DH的金標(biāo)準(zhǔn)。直接免疫熒光檢測陰性但不能排除DH的患者，一般可給予麥膠飲食，然后再進(jìn)行活檢，這樣可以提高陽性診斷率，避免漏診、誤診。對(duì)于那些病情復(fù)雜，難以明確診斷的患者，如果條件允許情況下，可以進(jìn)行血清抗體篩查和遺傳基因組檢測[17]，除此之外，還可以行腸道病理活檢等檢查來輔助診斷。

目前我國尚無DH的指南或?qū)＜夜沧R(shí)，對(duì)于DH的診斷也存在一定難度，極易造成誤診、漏診等，給臨床醫(yī)師的診療活動(dòng)帶來難處。有學(xué)者將DH的皮損形態(tài)、直接免疫熒光結(jié)果作為診斷方法，但在臨床上有一定的局限性，缺乏一定的特異性。DH容易與多種疾病相混淆。發(fā)病早期臨床癥狀不明顯，可不出現(xiàn)水皰，容易誤診為濕疹、特應(yīng)性皮炎。水皰出現(xiàn)于顏面部或腰背部，容易誤診為帶狀皰疹、接觸性皮炎。如全身皮膚出現(xiàn)皮損、皮疹、水皰或紅斑等，極易誤診為天皰瘡、多形紅斑和大皰性表皮松解癥等皮膚病[18]。此外，有的患者出現(xiàn)腹瀉、脂肪瀉等消化道癥狀，極易當(dāng)作消化道疾病診治。因此，在臨床診療活動(dòng)中，我們應(yīng)全面了解病情，多角度分析病因，結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)室等手段，進(jìn)而對(duì)DH精準(zhǔn)診斷，避免造成病情延誤或者加重。

7 治療

7.1 一般護(hù)理

按照皮膚科常規(guī)護(hù)理操作。注意個(gè)人衛(wèi)生，定期修剪指甲，避免過長；注意皮膚局部衛(wèi)生，保持清潔干燥；勤換衣物，及時(shí)更換床單，單獨(dú)清洗，避免交叉感染；保證床單衣物的平整、清潔、干燥；穿著宜柔和，避免選用脫毛、掉毛的材料，減免皮膚摩擦。規(guī)律作息，保持心情舒暢，注意勞逸結(jié)合，避免情緒緊張，適度放松心情，切忌憂愁焦慮，心境低沉?？茖W(xué)洗浴，避免過勤，忌過燙開水、反復(fù)揉搓、堿性肥皂，洗浴后可以涂抹止癢霜等。加強(qiáng)體育鍛煉，增強(qiáng)皮膚對(duì)外界的適應(yīng)性，可適當(dāng)進(jìn)行日光浴，應(yīng)避免過度日曬。忌辛辣油膩刺激性飲食，多食瓜果蔬菜，補(bǔ)充體內(nèi)水分及維生素。積極尋找誘因及病因，避免進(jìn)食含碘、溴等藥物及海帶等含碘食物[19]，每天保證鈉鹽攝入，避免過多。飲食指導(dǎo)，建議選用大米或粗糧，盡量選用無谷膠食物。

7.2 物理治療

一些輕癥患者可以通過物理治療得到有效緩解。對(duì)于水皰較少，伴明顯瘙癢的患者，可以使用爐甘石洗劑或硫酸鎂溶液外涂或冷敷。針對(duì)皮損面積較大，伴糜爛、大量滲液的患者，可以使用金銀花、薄荷等多種中藥材混合藥浴。

7.3 無谷膠飲食

進(jìn)食無麥膠食物是治療DH的基礎(chǔ)治療，患者不應(yīng)選用小麥、大麥等麥類相關(guān)的富含麥膠的物質(zhì)。一部分輕癥患者通過藥物治療，以及嚴(yán)格飲食控制，就可以逐步緩解癥狀，甚至達(dá)到治愈[20]。但無谷膠飲食治療周期較長，大約需要兩年以上，由于地域差異等條件所限，部分患者常常不能持之以恒，難以嚴(yán)格控制飲食，再次進(jìn)食谷膠物質(zhì)2～3個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，所以患者需長期、甚至終身無谷膠飲食[21]。無谷膠飲食可以改善腸道吸收不良現(xiàn)象，進(jìn)一步控制腸道癥狀，一段時(shí)間后可使皮損逐漸消退。因此，大多數(shù)專家提出患者進(jìn)一步治療的前提是要先做到無谷膠飲食。

7.4 氨苯砜

氨苯砜被臨床認(rèn)為是治療DH的推薦藥物。研究發(fā)現(xiàn)氨苯砜主要影響中性粒細(xì)胞的生物活性，阻礙其與基底膜帶抗體之間的黏附作用，從而抑制炎性介質(zhì)（主要是白三烯、前列腺素）的釋放，減輕中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷[22]，來達(dá)到治療DH的目的。對(duì)于病情較為嚴(yán)重的患者，服用氨苯砜往往能很快使病情得到緩解，減少皮損面積，控制瘙癢癥狀等。但由于服用氨苯砜很容易引起氨苯砜超敏綜合征，臨床上存在一定風(fēng)險(xiǎn)，故在開始使用該藥物前常常推薦相關(guān)基因檢測。由于臨床應(yīng)用氨苯砜會(huì)帶來一些副作用，如粒細(xì)胞缺乏、溶血性貧血、肝功能受損[23]和周圍神經(jīng)病變等，因此在使用過程中，應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)，以指導(dǎo)臨床用藥。

7.5 替代治療

對(duì)于有氨苯砜臨床使用禁忌的患者，可嘗試替代治療，主要包括秋水仙堿、嗎替麥考酚酯等藥物[24]。秋水仙堿可降低中性粒細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、趨化、黏附能力，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，具有抗中性粒細(xì)胞作用，治療DH具有良好效果。嗎替麥考酚酯具有強(qiáng)大抗炎作用，可抑制機(jī)體釋放炎癥介質(zhì)，控制機(jī)體炎癥反應(yīng)，也可發(fā)揮其免疫抑制作用，治療DH具有獨(dú)特效果[25]。在一些藥物使用無效的情況下，也可選用激素治療，主要發(fā)揮其抗炎抗免疫作用。

7.6 生物制劑

由于DH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。有病例報(bào)道利妥昔單抗或聯(lián)合應(yīng)用激素在治療DH方面取得一定效果[26]，有的患者可達(dá)到臨床完全緩解，但缺乏大量的臨床試驗(yàn)和長期的隨訪觀察，但其為DH的治療提供了新的選擇方向。

DH一般預(yù)后較好，但無有效預(yù)防措施，避免接觸水皰期患者，切斷傳染源，可減少該病的發(fā)生和復(fù)發(fā)概率，也可通過合理安排飲食，改善生活方式，遠(yuǎn)離該疾病。在接受藥物治療期間應(yīng)嚴(yán)密觀察病情變化，遵醫(yī)囑定期醫(yī)院復(fù)查，避免延誤病情。

8 小結(jié)

近年來，隨著人們對(duì)DH的認(rèn)知不斷加深，國內(nèi)外關(guān)于DH的報(bào)道逐漸增多。但DH在臨床上仍被忽視，極易造成誤診、漏診等，貽誤病情。目前國內(nèi)外尚無明確的循證指南和專家共識(shí)，臨床醫(yī)師對(duì)DH的診療活動(dòng)存在一定難度，DH潛在的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步探討，亟須開展更多的臨床研究。

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