【摘要】 目的：探討阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療老年急性腦梗死（ACI）患者的臨床效果。方法：將福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院2020年8月—2022年8月接診的99例老年ACI患者按照隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組（n=52）和對照組（n=47）。所有患者均予以常規(guī)對癥治療，對照組予以尤瑞克林治療，聯(lián)合組予以阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療。對比兩組治療效果，血清扣針蛋白5（Fibulin-5）、一氧化氮（NO）、S100B蛋白、可溶性凋亡相關(guān)因子配體（sFasL）、可溶性凋亡相關(guān)因子（sFas）、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）水平，簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評分和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，以及安全性。結(jié)果：聯(lián)合組總有效率高于對照組（90.38% vs. 74.47%）（Plt;0.05）；治療2周后，兩組血清Fibulin-5、NO、S100B、sFasL、sFas及Bcl-2水平均有所改善，且聯(lián)合組均優(yōu)于對照組（Plt;0.05）；治療2周后，聯(lián)合組MMSE評分高于對照組，而NIHSS評分低于對照組（Plt;0.05）；聯(lián)合組和對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（7.69% vs. 25.53%）（Plt;0.05）。結(jié)論：老年ACI患者選擇阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療效果確切，可能與改善血清Fibulin-5、NO、S100B水平及細胞凋亡因子水平有關(guān)，可提高生活質(zhì)量和日常生活能力，安全性高。

【關(guān)鍵詞】 阿替普酶 尤瑞克林 急性腦梗死 安全性

Clinical Effect of Alteplase Combined with Urinary Kallidinogenase on Elderly Patients with Acute Cerebral Infarction and Its Influence on the Expression of Serum Fibulin-5， NO and S100B/DENG Yanping， LIN Feng， LAI Liwen. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： 0-044

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Alteplase combined with Urinary Kallidinogenase in the treatment of elderly patients with acute cerebral infarction （ACI）. Method： A total of 90 elderly ACI patients admitted to the First Affiliated Sanming Hospital of Fujian Medical University from August 2020 to August 2022 were divided into a combination group （n=52） and a control group （n=47） according to random number table method. All patients were treated with conventional symptomatic treatment， the control group was treated with Urinary Kallidinogenase， and the combination group was treated with Alteplase combined with Urinary Kallidinogenase. Therapeutic effect， the levels of serum Fibulin-5 （Fibulin-5）， nitric oxide （NO）， S100B protein， soluble apoptosis-related factor ligand （sFasL）， soluble apoptosis-related factor （sFas）， B cell lymphoma-2 （Bcl-2） and mini mental status examination （MMSE） scores and national institute of health stroke scale （NIHSS） scores and safety were compared between the two groups. Result： The total effective rate of combination group was higher than that of control group （90.38% vs. 74.47%） （Plt;0.05）. After 2 weeks of treatment， serum Fibulin-5， NO， S100B， sFasL， sFas and Bcl-2 levels in both groups were improved， and those in the combination group were better than those in the control group （Plt;0.05）. After 2 weeks of treatment， MMSE score in combination group was higher than that in control group， NIHSS score in combination group was lower than that in control group （Plt;0.05）. There was significant difference in the total incidence of adverse reactions between the combination group group and the control group （7.69% vs. 25.53%） （Plt;0.05）. Conclusion： Alteplase combined with Urinary Kallidinogenase has a definite therapeutic effect in elderly ACI patients， which may be related to improving the levels of serum Fibulin-5， NO， S100B and apoptosis factors， and can improve the quality of life and daily living ability， with high safety.

[Key words] Alteplase Urinary Kallidinogenase Acute cerebral infarction Safety

First-author's address： The First Affiliated Sanming Hospital of Fujian Medical University， Sanming 365000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.010

急性腦梗死（ACI）大多是因血栓形成導(dǎo)致管腔狹窄、血管堵塞及局灶性急性腦血供不足引起的，臨床癥狀一般表現(xiàn)為眩暈、頭痛、嘔吐及惡心等，使患者生活質(zhì)量及經(jīng)濟負擔(dān)受到巨大影響[1-2]。Yuan等[3]研究顯示，年齡是老年ACI無法干預(yù)的獨立危險因素，且該病隨著年齡的增加其發(fā)病率也隨之增加。溶栓是治療老年ACI的重要方案，該方案不僅可及時疏通患者血管，恢復(fù)血液灌注，還能改善血流動力學(xué)及神經(jīng)功能[4]。但有關(guān)研究證實，溶栓治療對老年ACI而言，也可能會引發(fā)多種并發(fā)癥，如再灌注損傷、血管再閉塞等[5]，嚴重影響患者預(yù)后。阿替普酶為一種新型溶栓藥物，可緩解腦血管損傷[6]。尤瑞克林是治療ACI的最新藥物，是一種組織型激肽原酶，能裂解激肽原，產(chǎn)生激肽[7]?；诖耍P者選取99例老年ACI患者根據(jù)不同治療方案進行分析比較，目的在于探討阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療對患者的臨床效果及血清指標的影響，作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院2020年8月—2022年8月接診的99例老年ACI患者。（1）納入標準：①年齡65～80歲；②發(fā)病時間≤4.5 h且未出現(xiàn)腦出血；③近期未進行顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)；④CT顯示腦部無大面積梗死；⑤無惡性腫瘤疾??；⑥對本次使用藥物無過敏。（2）排除標準：①存在活動性內(nèi)出血或急性出血傾向；②伴有凝血功能障礙；③合并全身嚴重感染性疾病或存在嚴重認知、意識障礙；④存在其他腦血管疾病。按照隨機數(shù)字表法將所有研究對象分為聯(lián)合組（n=52）和對照組（n=47）。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準同意且患者和/或家屬知情并簽署同意書。

1.2 方法

所有患者均予以常規(guī)對癥治療，按照患者自身情況進行低流量吸氧、維持酸堿平衡、水電解質(zhì)、降低顱內(nèi)壓、降糖及降壓等。

聯(lián)合組予以阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療：阿替普酶（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，批準文號：注冊證號S20110052，規(guī)格：50 mg/支），0.9 mg/kg，90 mg為最大劑量，前1 min快速靜脈推注總劑量10%的阿替普酶，剩余90%劑量靜脈泵注1 h，24小時復(fù)查頭顱CT未見出血后再行長期抗血小板治療。尤瑞克林（生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20052065，規(guī)格：0.15PNA單位）每次0.15PNA單位，溶于100 mL氯化鈉注射液中，靜脈滴注60 min，每日1次，3周為1個療程。

對照組予以尤瑞克林治療：尤瑞克林治療方法同聯(lián)合組方案一致。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）治療1個療程后進行治療效果評價，兩組老年ACI患者治療效果參考文獻[8]。痊愈：患者血清學(xué)指標[扣針蛋白5（Fibulin-5）、一氧化氮（NO）、S100B蛋白）等]均恢復(fù)正常，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分降低95%以上；顯著進步：血清學(xué)指標（同上）改善顯著，NIHSS評分降低90%～95%；有效：血清學(xué)指標（同上）均有所改善，NIHSS評分降低70%以上，但不足90%；無效：血清學(xué)指標（同上）無明顯改善，NIHSS評分降低45%～70%；惡化：血清學(xué)指標（同上）水平無變化，NIHSS評分降低lt;45%。總有效=痊愈+顯著進步+有效。（2）NO：選擇硝酸還原酶法進行測定，于治療前和治療2周后清晨空腹測定。（3）血清細胞凋亡因子[可溶性凋亡相關(guān)因子配體（sFasL）、可溶性凋亡相關(guān)因子（sFas）、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）]及Fibulin-5、S100B蛋白，均選擇酶聯(lián)免疫吸附法進行測定，于治療前和治療2周后清晨空腹測定。（4）簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評分：評價患者的認知功能情況，總分值30分，分值越高表示其功能越好[9]；NIHSS評分：評價患者神經(jīng)功能缺損情況，總分值為42分，分值越高表示其功能缺損越嚴重。于治療前和治療2周后評價。（5）安全性：記錄兩組患者治療期間有無頭暈頭痛、牙齦出血、胃腸道反應(yīng)及低血壓不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

運用SPSS 19.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（x±s）表示，組間比較選用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較選用字²檢驗。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組老年ACI患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療效果比較

聯(lián)合組總有效率（90.38%）高于對照組（74.47%）（字²=4.397，P=0.036），見表2。

2.3 兩組血清Fibulin-5、NO、S100B水平比較

治療前，兩組血清Fibulin-5、NO、S100B水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2周后，兩組血清Fibulin-5、NO、S100B水平均有所改善，且聯(lián)合組均優(yōu)于對照組（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組血清細胞凋亡因子比較

治療前，兩組sFasL、sFas及Bcl-2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2周后，兩組sFasL、sFas及Bcl-2水平均有所改善，且聯(lián)合血清細胞凋亡因子均優(yōu)于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組MMSE評分和NIHSS評分比較

治療前，兩組MMSE評分和NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療2周后，聯(lián)合組MMSE評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組（Plt;0.05）。見表5。

2.6 兩組安全性比較

治療后，聯(lián)合組和對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為7.69%、25.53%，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字²=5.798，P=0.016），見表6。

3 討論

老年ACI是指腦部血液供應(yīng)障礙，血流量減少或中斷，從而引發(fā)局部腦組織缺氧和缺血，從而出現(xiàn)的一系列神經(jīng)功能缺損癥狀[10]。Lin等[11]研究顯示，近年來ACI隨著老齡化加重其發(fā)病率也呈逐年遞增趨勢，嚴重威脅到了患者生活質(zhì)量及生命安全。流行病學(xué)研究顯示，老年ACI常見的病因是動脈粥樣硬化，梗死的臨床表現(xiàn)主要由于血管阻塞血流供應(yīng)不暢所致[12]。在該過程中有多種蛋白表達異常，其可表現(xiàn)為兩種，一種為促進損傷，另一種為異常后可保護相關(guān)的宿主，可通過藥物治療來調(diào)節(jié)相關(guān)指標[13]。

血清Fibulin-5可以增加內(nèi)皮細胞和細胞外基質(zhì)的黏附性，從而促進緊密連接蛋白的表達[14]。因此，血清中Fibulin-5的持續(xù)降解被視為老年ACI血腦屏障破壞的決定性因素。當(dāng)血清中Fibulin-5升高時，緊密連接蛋白的降解減弱，進而促進血腦屏障的功能修復(fù)或更趨完整[15]。S100B在人體正常情況下神經(jīng)細胞中含量較多，但若神經(jīng)細胞變性或壞死，大量S100B溢出細胞質(zhì)，促使其在微環(huán)境中含量升高，進入血液循環(huán)[16-17]。有研究證實，S100B的高表達代表神經(jīng)細胞死亡，另外S100B是中性粒細胞和單核細胞的受體，可通過鈣離子調(diào)節(jié)細胞黏附過程，加固機體血栓，從而加快腦梗死的過程[18]。NO含量在腦梗死的發(fā)病和進展過程中具有重要的臨床意義，其是一種重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，在血管擴張、抗血小板凝聚和抗炎作用中起關(guān)鍵作用。低NO水平與腦血管病變和血栓形成相關(guān)，可導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。監(jiān)測和調(diào)節(jié)NO含量可作為腦梗死預(yù)防和治療的重要策略，有助于改善患者的腦血供和預(yù)后。

臨床治療ACI的首選治療方案為靜脈溶栓治療，該治療方式對受損的腦神經(jīng)功能具有恢復(fù)作用，可加快溶解血栓中的纖維蛋白，疏通被阻塞的血管，從而加快恢復(fù)血液供應(yīng)。阿替普酶是一種血栓溶解藥物，通過促進纖溶系統(tǒng)的激活，降低血漿纖維蛋白原水平，從而使血栓溶解，它能選擇性地結(jié)合和激活纖維蛋白溶解酶原，并將其轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶解酶。阿替普酶能夠快速恢復(fù)腦血流灌注，減少梗死面積，改善患者腦功能，并提高存活率[19]。尤瑞克林具有溶解血栓的能力，其可與一些激素肽相互作用，如與血管收縮素、血小板活化因子等結(jié)合，調(diào)節(jié)血管舒縮和血小板聚集，具有改善局部腦血流量，減少缺血半暗帶作用。

本研究結(jié)果結(jié)果顯示，應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療后老年ACI患者總有效率（90.38%）高于單一尤瑞克林治療后老年ACI患者總有效率（74.47%）；應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療后老年ACI患者血清Fibulin-5、NO、S100B水平和血清細胞凋亡因子sFasL、sFas及Bcl-2水平的改善效果均優(yōu)于單一尤瑞克林治療后的患者；應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療后老年ACI患者MMSE評分高于單一尤瑞克林治療后的患者，而NIHSS評分低于單一尤瑞克林治療后的患者；應(yīng)用阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療后老年ACI患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（7.69%）低于單一尤瑞克林治療后的患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（25.53%），該結(jié)果與相關(guān)研究報道一致[20]。

以上結(jié)果進一步說明：（1）阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林可進一步加強對神經(jīng)的保護；（2）兩者聯(lián)合治療可重塑腦缺血區(qū)域的血液循環(huán)功能，提高治療效果，改善其預(yù)后，提高其生存質(zhì)量；（3）阿替普酶和尤瑞克林聯(lián)合可加速阻塞部位再通，從而改善血清相關(guān)因子；（4）兩者聯(lián)合治療可調(diào)節(jié)凋亡因子，減輕腦細胞刺激，減少腦細胞損傷，改善腦細胞能量代謝，抑制神經(jīng)元壞死及凋亡，同時還可緩解腦局部缺氧，促進患者腦部恢復(fù)正常生理功能。

綜上所述，針對老年ACI患者選擇阿替普酶聯(lián)合尤瑞克林治療，臨床效果確切，可能與改善血清Fibulin-5、NO、S100B水平和血清細胞凋亡因子sFasL、sFas、Bcl-2水平有關(guān)，且安全性高。

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