【摘要】 目的：探究在晚期胰腺癌（PC）患者中應(yīng)用阿帕替尼與吉西他濱聯(lián)合治療，對(duì)患者免疫功能、生活質(zhì)量等的影響。方法：隨機(jī)選取常熟市第一人民醫(yī)院腫瘤科2019年1月—2021年6月收治的112例晚期PC患者作為本次研究對(duì)象，用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組56例。對(duì)照組予以吉西他濱治療，聯(lián)合組予以吉西他濱與阿帕替尼聯(lián)合治療。比較兩組近遠(yuǎn)期療效、腫瘤標(biāo)志物及免疫功能水平、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：聯(lián)合組近期總緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療前，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平均較治療前明顯上升（Plt;0.05），聯(lián)合組均明顯高于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療前，兩組癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、CA19-9水平較治療前均明顯下降（Plt;0.05），聯(lián)合組均明顯低于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療前，兩組癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（QLQ-C30）評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組QLQ-C30評(píng)分較治療前均明顯上升（Plt;0.05），聯(lián)合組明顯高于對(duì)照組（Plt;0.05）。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。聯(lián)合組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（Plt;0.05）；兩組死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：對(duì)晚期PC患者應(yīng)用吉西他濱與阿帕替尼聯(lián)合治療，患者近遠(yuǎn)期療效、免疫功能、生存質(zhì)量有明顯提升，腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降，且用藥安全性較高，有較好臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 晚期胰腺癌 吉西他濱 阿帕替尼 免疫功能 生活質(zhì)量

Effects of Apatinib Combined with Gemcitabine on Immune Function and Quality of Life in Patients with Advanced Pancreatic Cancer/SHAO Lijian， XU Qi， LI Jing. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： 023-027

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Apatinib combined with Gemcitabine on immune function， quality of life and so on in patients with advanced pancreatic cancer （PC）. Method： A total of 112 patients with advanced PC who were admitted to the Department of Oncology of Changshu First People's Hospital from January 2019 to June 2021 were randomly selected for this study， and all of them were divided into two groups with 56 cases in each group by random number table method. The control group was treated with Gemcitabine， the combination group was treated with Gemcitabine plus Apatinib. The short-term and long-term therapeutic effects， the levels of tumor markers and immune function， quality of life and occurrence of adverse effects were compared between the two groups. Result： The short-term total remission rate of the combination group was significantly better than that of the control group （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of CD3+， CD4+/CD8+ between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the levels of CD3+， CD4+/CD8+ in both groups increased significantly compared with before treatment （Plt;0.05）， and those in the combination group were significantly higher than those in the control group （Plt;0.05）. Before treatment， the levels of carcinoembryonic antigen （CEA） and carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9） were not significantly different between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， the levels of CEA and CA19-9 in both groups decreased significantly compared with those before treatment （Plt;0.05）， and those in the combination group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. Before treatment， the quality of life measurement scale （QLQ-C30） scores of cancer patients were not significantly different between the two groups （Pgt;0.05）. After treatment， QLQ-C30 scores increased significantly in both groups compared with before treatment （Plt;0.05）， and that in the combination group was significantly higher than that in the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in incidence of adverse drug reactions between the two groups （Pgt;0.05）. The recurrence rate was significantly lower in the combination group than that in the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in mortality between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： The application of Gemcitabine combined with Apatinib in the treatment of patients with advanced PC can significantly improve the short-term and long-term efficacy， immune function and quality of life of patients， the levels of tumor markers are significantly decreased， and the drug safety is high， which has good clinical application value.

[Key words] Advanced pancreatic cancer Gemcitabine Apatinib Immune function Quality of life

First-author's address： Changshu First People's Hospital， Jiangsu Province， Changshu 215500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.006

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是較為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，臨床惡性程度較高，其致死率可居惡性腫瘤前列，且預(yù)后極差，5年內(nèi)生存率極低，對(duì)患者生命安全有較大威脅[1]。由于PC患者早期無(wú)明顯臨床特征，當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)性腹痛就醫(yī)檢查時(shí)，大多數(shù)已處于中晚期，導(dǎo)致預(yù)后極差[2]。晚期PC患者大多已錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療最佳時(shí)期，臨床多以放化療藥物進(jìn)行治療[3]。吉西他濱是臨床PC一線治療藥物，能通過(guò)抑制DNA合成及修復(fù)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但單藥療效不理想[4]。阿帕替尼屬于分子靶向治療藥物，能通過(guò)阻止新生血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移[5]。因此，本研究對(duì)常熟市第一人民醫(yī)院晚期PC患者應(yīng)用吉西他濱與阿帕替尼聯(lián)合治療，探究其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取本院腫瘤科2019年1月—2021年6月收治的112例晚期PC患者作為本次研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[6]《胰腺癌綜合診治指南（2018版）》中PC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期；相關(guān)資料準(zhǔn)確完整；認(rèn)知、意識(shí)正常；有手術(shù)禁忌證等，需用進(jìn)行藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他惡性腫瘤；參與研究前1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)相關(guān)治療；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或不耐受等；依從性差，不能配合研究。用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，每組56例。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意開(kāi)展本項(xiàng)研究?；颊呒捌浼覍倬橥獗狙芯?，并自愿參與。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 予以吉西他濱治療。取注射用鹽酸吉西他濱（生產(chǎn)廠家：湖北一半天制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143001，規(guī)格：1 g）1 000 mg/m2溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注30 min以上，以21 d為一個(gè)治療周期，每周1次，用藥3周停1周。連續(xù)用藥至患者病情進(jìn)展或無(wú)法耐受。

1.2.2 聯(lián)合組 予以吉西他濱與阿帕替尼聯(lián)合治療。吉西他濱用法用量同對(duì)照組，同時(shí)予以甲磺酸阿帕替尼片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g）500 mg口服，1次/d，以21 d為一個(gè)治療周期，用藥3周停1周?；颊哌B續(xù)用藥至患者病情進(jìn)展或無(wú)法耐受。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）近期療效：在治療2個(gè)周期后，對(duì)患者進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（CR）：經(jīng)治療，病變組織完全消失，并維持至少1個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)或新病灶出現(xiàn)；②部分緩解（PR）：患者病變組織縮小在50%以上，并維持至少1個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)或新病灶出現(xiàn)；③疾病穩(wěn)定（SD）：患者病變組織縮小≤50%或增大≤25%，并維持至少1個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)或新病灶出現(xiàn)；④疾病發(fā)展（PD）：患者病變組織增大在25%以上，或出現(xiàn)新病灶[7]?？偩徑饴剩∣RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物：采集患者空腹靜脈血5 mL，靜置后，在3 000 r/min的轉(zhuǎn)速下離心10 min，取上層血清，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清中癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）表達(dá)水平。于治療前及治療2個(gè)周期后分別進(jìn)行一次測(cè)定。（3）免疫功能：采集患者空腹靜脈血，用流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群水平。于治療前及治療2個(gè)周期后分別進(jìn)行一次測(cè)定。（4）生活質(zhì)量：用癌癥患者生命質(zhì)量測(cè)定量表（QLQ-C30）評(píng)估，量表總得分為100分，得分越高，生活質(zhì)量越好[8]。于治療前及治療2個(gè)周期后分別進(jìn)行一次測(cè)定。（5）不良反應(yīng)：記錄兩組患者在用藥期間出現(xiàn)的包括骨髓抑制、惡心嘔吐、皮疹瘙癢、消化道出血、蛋白尿、高血壓等在內(nèi)的不良反應(yīng)的發(fā)生情況。（6）遠(yuǎn)期療效：對(duì)患者為期1年的隨訪，每3個(gè)月定期進(jìn)行一次線上隨訪，記錄患者復(fù)發(fā)和死亡發(fā)生情況。復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)行血常規(guī)、生化檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢查、超聲、CT檢查等綜合檢查，患者出現(xiàn)新的病灶組織或病灶組織較治療前增加，并且進(jìn)行穿刺活檢確認(rèn)存在病變組織。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究所得數(shù)據(jù)均用SPSS 20.0分析，患者性別、分期、近遠(yuǎn)期療效等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行字²檢驗(yàn)；患者年齡、體重指數(shù)（BMI）、免疫功能、QLQ-C30評(píng)分等計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組近期療效比較

聯(lián)合組近期總緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組（字²=4.568，P=0.033），見(jiàn)表2。

2.3 兩組免疫功能比較

治療前，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平均較治療前明顯上升（Plt;0.05），聯(lián)合組均明顯高于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組CEA、CA19-9水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組CEA、CA19-9水平均較治療前明顯下降（Plt;0.05），聯(lián)合組均明顯低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組生活質(zhì)量比較

治療前，兩組QLQ-C30評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組QLQ-C30評(píng)分較治療前均明顯上升（Plt;0.05），聯(lián)合組明顯高于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=2.625，P=0.105），見(jiàn)表6。

2.7 兩組遠(yuǎn)期療效比較

聯(lián)合組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（Plt;0.05）；兩組死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表7。

3 討論

PC是臨床預(yù)后極差的惡性腫瘤之一，具有較強(qiáng)侵襲性，患者5年內(nèi)生存率，多在10%以下，吸煙、肥胖糖尿病等都可增加胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。早期PC患者通過(guò)手術(shù)切除可有效抑制病情進(jìn)展，但能進(jìn)行手術(shù)治療的也僅有15%左右，其他只能通過(guò)藥物緩解，且大多患者確診時(shí)多處于晚期，腫瘤組織較大，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，臨床不宜手術(shù)，只能通過(guò)藥物治療[10-11]。吉西他濱是PC一線化療藥物，屬于嘧啶類脫氧胞苷類似物，能作用于細(xì)胞分裂S期，參與DNA合成，阻止細(xì)胞從G1進(jìn)入S期，抑制DNA合成及DNA修復(fù)，從而阻止細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。腫瘤分子靶向藥物治療是臨床繼手術(shù)、放化療之后的新型治療方法，且在臨床多種腫瘤疾病中取得較好療效[13]。阿帕替尼屬于我國(guó)自主研發(fā)的抗血管生成分子靶向藥物，能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與其受體結(jié)合通路的形成，抑制新生血管的形成，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，發(fā)揮抗腫瘤效果[14]。阿帕替尼臨床在胃癌中應(yīng)用較多，且療效較好[15]，在PC中研究不多。因此，本研究對(duì)其在PC中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行分析。

本研究對(duì)晚期PC患者應(yīng)用吉西他濱與阿帕替尼聯(lián)合治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組近遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示，吉西他濱聯(lián)合阿帕替尼能明顯提升患者近遠(yuǎn)期療效。吉西他濱通過(guò)抑制DNA合成及修復(fù)，阻止腫瘤細(xì)胞增殖。新生血管形成在腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，可為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)供給持續(xù)營(yíng)養(yǎng)和氧氣，還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[16]。阿帕替尼屬于VEGF抑制劑，可通過(guò)抑制血管形成，抑制新生血管的形成，阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。二者聯(lián)合應(yīng)用，可有效增強(qiáng)抗腫瘤作用，明顯提升療效。有研究顯示，PC的發(fā)生與免疫功能紊亂密切相關(guān)，多數(shù)腫瘤患者存在免疫低下現(xiàn)象[17-18]。腫瘤標(biāo)志物是監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展的一類細(xì)胞因子[19]，CEA是光譜腫瘤標(biāo)志物，CA19-9是PC特異性標(biāo)志物；監(jiān)測(cè)二者水平，可輔助判斷患者療效。本研究顯示，治療后，兩組CD3+、CD4+/CD8+水平、QLQ-C30評(píng)分均上升，聯(lián)合組均明顯高于對(duì)照組；兩組CEA、CA19-9水平均下降，聯(lián)合組均明顯低于對(duì)照組，提示，吉西他濱聯(lián)合阿帕替尼可改善患者免疫功能及腫瘤標(biāo)志物水平，提升其生存質(zhì)量。吉西他濱與阿帕替尼通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用，提升臨床療效，從而改善患者免疫功能，下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平，有效緩解病情，控制病情發(fā)展，從而提高患者生存期生命質(zhì)量。本研究還顯示，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示，阿帕替尼在增加療效的同時(shí)，不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，用藥安全性較高，具有較好臨床療效。

綜上所述，晚期PC患者應(yīng)用吉西他濱與阿帕替尼聯(lián)合治療，患者近遠(yuǎn)期療效、免疫功能、生存質(zhì)量有明顯提升，腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降，且用藥安全性較高，有較好臨床應(yīng)用價(jià)值。

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