【摘要】 目的：分析乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合干擾素治療子宮頸高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染的效果及對(duì)陰道微生態(tài)的影響。方法：選擇2020年4月—2021年10月在華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院進(jìn)行治療的子宮頸高危型HPV感染患者196例為本研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組98例。對(duì)照組采用干擾素治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用乳酸菌陰道膠囊治療。分析對(duì)比兩組陰道分泌物pH值、HPV DNA含量、Nugent評(píng)分、白介素-12（IL-12）、白介素-4（IL-4）、γ干擾素（IFN-γ）水平，以及治療總有效率、不良反應(yīng)。結(jié)果：經(jīng)治療后，兩組Nugent評(píng)分均顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。經(jīng)治療后，觀察組陰道分泌物pH值低于對(duì)照組（Plt;0.05）。經(jīng)治療后，兩組HPV DNA含量均減少，且觀察組HPV DNA含量顯著低于對(duì)照組（Plt;0.05）。經(jīng)治療后，兩組IL-12、IFN-γ均顯著增高，觀察組均高于對(duì)照組，兩組IL-4均降低，觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。對(duì)照組治療總有效率為68.37%，顯著低于觀察組的93.88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=20.823，P=0.000）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=0.082，P=0.774）。結(jié)論：對(duì)子宮頸高危型HPV感染患者，采用乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合干擾素治療能有效改善陰道菌群和微生態(tài)，增強(qiáng)患者免疫能力，且提高療效的同時(shí)無(wú)不良反應(yīng)增加。

【關(guān)鍵詞】 乳酸菌陰道膠囊 干擾素 高危型人乳頭瘤病毒 微生態(tài)環(huán)境

Effect of Lacidophilin Vaginal Capsules Combined with Interferon on High Risk HPV Infection of Cervix and Its Influence on Vaginal Microecology/WANG Cai， WANG Zhonghai， ZHEN Chun， LI Jiang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（24）： 0-014

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Lacidophilin Vaginal Capsules combined with Interferon on high risk human papilloma virus （HPV） infection of cervix and its influence on vaginal microecology. Method： A total of 196 patients with high risk HPV infection of cervix who were treated in Huazhong University of Science and Technology Union Shenzhen Hospital from April 2020 to October 2021 were selected as the subjects of this study， and were randomly divided into observation group and control group， with 98 cases in each group. The control group was treated with Interferon， and the observation group was treated with Lacidophilin Vaginal Capsules on the basis of the control group. The pH value of vaginal discharge， HPV DNA content， Nugent scores， the levels of interleukin-12 （IL-12）， interleukin-4 （IL-4）， interferon-γ （IFN-γ） and the total effective rate of treatment and adverse reactions were analyzed and compared between the two groups. Result： After treatment， Nugent scores were significantly decreased in both groups， and that in the observation group was lower than that in the control group （Plt;0.05）. After treatment， the pH value of vaginal discharge in the observation group was lower than that in the control group （Plt;0.05）. After treatment， the HPV DNA content in both groups were decreased， and the HPV DNA content in the observation group was significantly lower than that in the control group （Plt;0.05）. After treatment， IL-12 and IFN-γ were significantly increased in both groups， those in the the observation group were higher than those in the control group， and IL-4 were decreased in both groups， and that in the observation group was lower than that in the control group （Plt;0.05）. The total effective rate of the control group was 68.37%， which was significantly lower than 93.88% of the observation group， the difference was statistically significant （字²=20.823， P=0.000）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （字²=0.082， P=0.774）. Conclusion： Lacidophilin Vaginal Capsules combined with Interferon on patients with high risk HPV infection of cervix can effectively improve vaginal flora and microecology， enhance the immune capacity of patients， and improve the efficacy without increasing adverse reactions.

[Key words] Lacidophilin Vaginal Capsules Interferon High risk HPV Vaginal microecology

First-author's address： Huazhong University of Science and Technology Union Shenzhen Hospital， Shenzhen 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.24.003

子宮頸癌已成為臨床高發(fā)腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)女性健康造成巨大威脅[1]。臨床研究表明，人乳頭瘤病毒（HPV）在99%的子宮頸癌患者中可發(fā)現(xiàn)，因其具有一定的親上皮特性，傳播風(fēng)險(xiǎn)及感染率較高，且徹底治療難度大[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，女性一生中HPV感染概率在80%以上，其中，有相當(dāng)部分的患者無(wú)法對(duì)該病毒免疫，導(dǎo)致其子宮頸長(zhǎng)期處于感染狀態(tài)，提高了子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，有效地進(jìn)行癌前干預(yù)，清除、隔離病毒具有重要意義。人干擾素α2b陰道泡騰膠囊是一種無(wú)菌凍干粉，可通過(guò)增強(qiáng)免疫力，達(dá)到殺菌、抗病毒的作用，但單純使用干擾素其效果難以達(dá)到預(yù)期[4]。有研究表明，乳酸菌陰道膠囊作為一種活菌制劑，在HPV的治療中具有顯著地位[5]。對(duì)此，為了有效提高臨床治療效果，本文選擇2020年4月—2021年10月在華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院進(jìn)行治療的子宮頸高危型HPV感染患者196例為本研究對(duì)象，旨在提高高危型HPV感染的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年4月—2021年10月在本院進(jìn)行治療的子宮頸高危型HPV感染患者196例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①子宮頸高危型HPV感染；②月經(jīng)周期規(guī)律且正常；③對(duì)治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)性生活；②孕期或哺乳期婦女；③有HPV感染史。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組98例。本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)已審核批準(zhǔn)本次研究?；颊咭押炇鹱栽竻⑴c試驗(yàn)同意書(shū)。

1.2 方法

對(duì)照組采用干擾素治療。于月經(jīng)干凈后開(kāi)始，臨睡前，將陰道分泌物擦拭干凈，采用陰道上藥?；颊呷∑脚P位臀部墊高，將人干擾素α2b陰道泡騰膠囊（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海華新生物高技術(shù)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050075，規(guī)格：80萬(wàn)IU/粒）1粒，放于陰道上藥推助器內(nèi)，緩慢將其送至陰道后穹窿處，取出推進(jìn)器，患者平躺0.5 h左右，1粒/d。觀察組采用乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合干擾素治療。清洗外陰后，乳酸菌陰道膠囊（生產(chǎn)廠(chǎng)家：西安正浩生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10980293，規(guī)格：0.25 g︰600萬(wàn)活乳酸菌）置于陰道深處，2粒/次，隔日1次；人干擾素α2b陰道泡騰膠囊，1粒/d，隔日1次；兩藥間隔使用。月經(jīng)期停止用藥，兩組患者均持續(xù)用藥3個(gè)月，期間禁止性生活。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）采用Nugent評(píng)分表對(duì)兩組患者治療前后陰道分泌物進(jìn)行評(píng)分，≤3分為正常；4～6分為臨界范圍；≥7分為細(xì)菌性陰道病[6]。（2）檢測(cè)對(duì)比治療前后兩組患者陰道分泌物pH值變化情況，采集患者陰道分泌物，用pH計(jì)（上海高致精密儀器有限公司，型號(hào)PHS-3C）進(jìn)行pH值的檢測(cè)。（3）采用PCR體外擴(kuò)增法檢測(cè)治療前后兩組患者HPV DNA含量。（4）使用無(wú)菌拭子和一次性使用病毒采樣管（微生態(tài)）采樣陰道分泌物標(biāo)本，用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測(cè)定治療前后陰道微生態(tài)環(huán)境中白介素-12（IL-12）、白介素-4（IL-4）、γ干擾素（IFN-γ）水平。（5）治療后對(duì)比兩組治療總有效率，痊愈：患者臨床癥狀完全消失，HPV DNA含量降低≥90%；顯效：患者臨床癥狀有明顯改善，HPV DNA含量降低60%～89%；有效：原高危型HPV感染型別無(wú)變化，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，HPV DNA含量降低30%～59%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)變化，甚至加重，HPV DNA含量降低lt;30%[7]。治療總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（6）記錄兩組不良反應(yīng)：包括外陰燒灼、腫痛、瘙癢、惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本文數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 26.0軟件處理。（x±s）表示計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；率（%）表示計(jì)數(shù)資料，行字²檢驗(yàn)。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組年齡29～73歲，平均（32.52±7.36）歲；已婚56例，已育39例；吸煙史31例。對(duì)照組年齡28～69歲，平均（32.73±7.31）歲；已婚51例，已育42例；吸煙史27例。兩組一般資料對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組Nugent評(píng)分、陰道分泌物pH值及HPV DNA含量比較

治療前，兩組Nugent評(píng)分、陰道分泌物pH值、HPV DNA含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組Nugent評(píng)分、陰道分泌物pH值、HPV DNA含量均降低，觀察組上述各指標(biāo)均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組陰道微生態(tài)環(huán)境比較

治療前，兩組IL-12、IL-4、IFN-γ水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組IL-12、IFN-γ水平均提高，觀察組均高于對(duì)照組，兩組IL-14水平均降低，觀察組低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療總有效率比較

對(duì)照組治療總有效率為68.37%，顯著低于觀察組的93.88%，兩組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=20.823，P=0.000），見(jiàn)表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.12%，兩組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=0.082，P=0.774），見(jiàn)表4。

3 討論

子宮頸癌是臨床上發(fā)病率較高的婦科惡性腫瘤之一，該疾病的防治已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)子宮頸癌患者中伴有HPV感染，故及時(shí)采取積極有效的抗病毒治療對(duì)阻斷病程與防治子宮頸癌具有重要意義[9-11]。目前臨床治療該疾病暫無(wú)特殊有效的方式，干擾素作為一種化學(xué)藥物，可顯著抑制HPV病毒活性，對(duì)子宮頸病變的恢復(fù)有著重要作用，但單純使用該藥治療子宮頸高危型HPV感染，仍有相當(dāng)部分患者不能達(dá)到預(yù)期治療效果[12-14]。有研究表明，乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合干擾素可顯著提高高危型HPV感染臨床治療效果[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組Nugent評(píng)分、陰道分泌物pH、HPV DNA含量改善效果均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示將乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合干擾素應(yīng)用于高危型HPV感染的治療中可有效改善患者陰道菌群，降低病毒載量。分析原因可能為，人干擾素α2b陰道泡騰膠囊通過(guò)抑制病毒蛋白分泌，可提高T、K細(xì)胞對(duì)病毒的殺傷活性，具有抗病毒及抗增殖效應(yīng)。乳酸菌陰道膠囊作為一種微生態(tài)活菌制劑，主要成分為活腸鏈球菌，可使陰道環(huán)境酸性化，以殺死病菌，補(bǔ)充機(jī)體內(nèi)正常的菌群，降低病毒載量[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組IL-12、IL-4、IFN-γ水平改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示將乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合干擾素應(yīng)用于高危型HPV感染的治療中可有效提高免疫功能，改善陰道微生態(tài)環(huán)境。分析原因可能為，干擾素具有廣譜抗病毒作用，能有效增加免疫細(xì)胞活性，進(jìn)一步增加機(jī)體對(duì)病毒的抵抗能力，乳酸菌陰道膠囊可使陰道保持酸性環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)提高免疫功能、改善陰道微生態(tài)環(huán)境的作用[17-19]。結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)對(duì)比無(wú)顯著性差異，提示將乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合干擾素應(yīng)用于高危型HPV感染的治療中具有顯著效果，且無(wú)明顯不良反應(yīng)增加。霍艷芬等[20]對(duì)126例高危型HPV感染患者采用重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組臨床療效顯著高于單純使用人干擾素α-2b組，本研究觀點(diǎn)與其一致。分析原因可能為，HPV的持續(xù)感染，主要是由于患者體內(nèi)乳酸桿菌減少，陰道微生態(tài)失調(diào)，易形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重患者病情。將乳酸菌陰道膠囊放于陰道處，可有效抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，且其主要成分為活乳酸菌，可針對(duì)性地對(duì)患者進(jìn)行乳酸桿菌補(bǔ)充，加快乳酸桿菌繁殖，有效調(diào)節(jié)陰道微生態(tài)環(huán)境[21-22]。此外，干擾素是病毒刺激宿主細(xì)胞分泌的產(chǎn)物，能促進(jìn)抗病毒蛋白的增殖，故二者聯(lián)合使用于高危型HPV感染的治療中具有顯著效果。

綜上所述，對(duì)子宮頸高危HPV感染患者采用乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合干擾素治療能有效改善陰道菌群和微生態(tài)環(huán)境，增強(qiáng)患者免疫能力，提高療效的同時(shí)無(wú)不良反應(yīng)增加。

參考文獻(xiàn)

[1]王寧寧，朱文怡，李生君，等.高危型HPV感染對(duì)不孕患者陰道微生態(tài)、免疫功能及輔助生殖臨床結(jié)局的影響[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2021，29（6）：1208-1212.

[2] LUN'KOV A E，KOVALEV D G，SHESTOPALOVA N B，et al.Determination of high-frequency conductivity of NaCl and KCl solutions on the basis of their heating rate by electric field with the frequency of 27 MHz[J].Russian Journal of Electrochemistry，2019，55（3）：229-235.

[3]顧燕楠，曾莉，黃永彤，等.宮頸高危型HPV感染程度與陰道菌群、宮頸局部調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的關(guān)系分析[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志，2021，22（1）：10-13.

[4]陳潔，范李鑫，曹春園.重組人干擾素α-2b陰道泡騰片治療宮頸癌前病變合并高危型人乳頭瘤病毒感染的效果分析[J].中國(guó)性科學(xué)，2021，30（6）：98-101.

[5]路璐，鮑小強(qiáng)，丁寧，等.乳酸菌陰道膠囊對(duì)念珠菌性陰道炎妊娠患者炎性細(xì)胞因子與分娩結(jié)局的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2021，36（8）：1820-1823.

[6]劉琳，沈攀，張力憶.宮頸病變內(nèi)高危型HPV感染與Th細(xì)胞分化、細(xì)胞異常增殖的相關(guān)性[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，24（3）：315-318.

[7]周仙園.乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合小劑量甲硝唑?qū)χ型砥谌焉锏蜗x(chóng)性陰道炎婦女陰道菌群的調(diào)節(jié)作用[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2018，30（1）：90-92.

[8] WHITHAM H K，HAWES S E，CHU H T，et al.A comparison of the natural history of HPV infection and cervical abnormalities among HIV-positive and HIV-negative women in Senegal， Africa[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2017，26（6）：886-894.

[9]霍墨杰，霍艷芬，蘇俊澤.輔助應(yīng)用乳酸菌陰道膠囊對(duì)陰道炎患者陰道微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用分析[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2018，10（7）：14-17.

[10]鐘苑儀，廖東霞，曾麗蘭.苦參凝膠聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊治療妊娠期假絲酵母菌病患者的療效及對(duì)其陰道微生態(tài)的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2018，33（24）：5704-5706.

[11]常軍衛(wèi)，王利，王欣.乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)藥物對(duì)復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病的療效及對(duì)陰道分泌物炎性指標(biāo)的影響[J].貴州醫(yī)藥，2021，45（10）：1530-1531.

[12]王秀娟.重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊治療宮頸HPV感染的療效[J].河北醫(yī)學(xué)，2021，27（4）：678-682.

[13]李艷梅，賀雯，歐潔賢，等.乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合氟康唑治療念珠菌性陰道炎的療效及對(duì)陰道菌群的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2019，30（19）：2521-2524.

[14]金銘歆，錢(qián)麟，馬函琳，等.乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合重組人干擾素α-2b凝膠對(duì)宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染患者陰道微生態(tài)和炎癥因子的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2022，22（3）：468-471，490.

[15]王璐，黃曉桃，葛曼，等.重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊對(duì)宮頸高危型HPV持續(xù)感染的治療[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2020，32（12）：1449-1453.

[16]周小燕，羅一平，梁潔意.重組人干擾素α-2b栓聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊治療宮頸高危型HPV感染的效果及對(duì)微生態(tài)環(huán)境相關(guān)免疫因子的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2017，46（4）：448-451.

[17]許小莉.咪康唑栓聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊對(duì)妊娠期外陰陰道假絲酵母菌病患者陰道微生態(tài)的影響[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2017，29（10）：1185-1187.

[18]陳麗娜，王海丹，許可娟，等. 干擾素聯(lián)合陰道用乳酸菌對(duì)宮頸HR-HPV感染的療效觀察及病毒載量的影響[J]. 黑龍江醫(yī)學(xué)，2020，44（1）：85-88.

[19]黃水蘭，周瀟妮，王曉暉，等.保婦康栓聯(lián)合干擾素α2b治療子宮頸HPV感染患者的臨床價(jià)值系統(tǒng)分析[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（32）：138-144.

[20]霍艷芬，霍墨杰，蘇俊澤.重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊治療高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床觀察[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2018，10（5）：45-48.

[21]梅軍華，劉菊梅，李甜，等.妊娠期陰道炎患者病原菌分布及應(yīng)用乳酸菌陰道膠囊聯(lián)合維生素D的干預(yù)效果[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（12）：1311-1314.

[22]安紅梅，鄧?yán)^紅，張?chǎng)?，?陰道用乳酸菌對(duì)高度宮頸上皮內(nèi)瘤變患者術(shù)后HPV轉(zhuǎn)歸的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2020，46（9）：913-915.