摘要 缺血性腦卒中發(fā)病率較高，其高致殘率影響病人的生存質(zhì)量，動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的主要病因。microRNA作為一類內(nèi)源性小分子RNA在腦血管疾病中參與調(diào)控炎癥反應(yīng)、細(xì)胞損傷等病理過(guò)程，其中miR-155認(rèn)為在腦血管疾病的發(fā)生中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用?；趍iR-155在動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性腦卒中病人與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械谋磉_(dá)情況，綜述miR-155與動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的關(guān)系，為缺血性腦卒中的預(yù)防、治療及預(yù)后的評(píng)估提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞 缺血性腦卒中；miR-155；動(dòng)脈粥樣硬化；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.16.016

腦卒中是全球第二大死因，缺血性腦卒中是重要的疾病類型［1］。缺血性腦卒中是中老年人群的高發(fā)疾病，由于腦供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞，引起供血部位缺血、缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織的壞死，病人發(fā)生偏癱、言語(yǔ)不利等癥狀［2-3］。動(dòng)脈粥樣硬化作為缺血性腦卒中的病理學(xué)基礎(chǔ)，受到高血壓、糖尿病、高脂血癥等因素的影響，與microRNA-155（miR-155）表達(dá)密切相關(guān)［4］。miR-155作為一類內(nèi)源性小分子非編碼RNA，參與神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性等生物學(xué)進(jìn)程［5］。有研究表明，miR-155表達(dá)促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成［6］，參與缺血性腦卒中的進(jìn)展［7］。現(xiàn)通過(guò)分析miR-155在缺血性腦卒中病人及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械谋磉_(dá)情況，探討其對(duì)缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)及缺血后腦損傷嚴(yán)重程度判定的意義，為缺血性腦卒中病人的預(yù)防及治療提供依據(jù)。

1 miR-155可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展

1.1 miR-155作用于血管平滑肌細(xì)胞

人體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞具有維持血管的穩(wěn)定性和正常收縮的功能，同時(shí)參與維持血管張力［8］，血管平滑肌細(xì)胞破壞導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。Li等［9］構(gòu)建了轉(zhuǎn)染miR-155基因的小鼠模型，使miR-155在小鼠體內(nèi)過(guò)表達(dá)，結(jié)果顯示，小鼠主動(dòng)脈鈣沉積與miR-155表達(dá)呈正相關(guān)，可能是miR-155通過(guò)抑制蛋白激酶B（AKT）的激活，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致血管壁形成鈣化。Park等［10］通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）技術(shù)測(cè)定動(dòng)脈粥樣硬化小鼠外周血清miR-155的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化小鼠miR-155表達(dá)水平高于正常小鼠，該研究表明核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）誘導(dǎo)的miR-155破壞了血管平滑肌的正常功能，促進(jìn)內(nèi)膜增殖。miR-155以NF-κB依賴性方式抑制可溶性鳥苷酸環(huán)化酶β1（soluble guanylyl cyclase β1，sGCβ1）表達(dá)，進(jìn)而在炎癥反應(yīng)發(fā)生條件下抑制可溶性鳥苷酸環(huán)化酶/環(huán)鳥苷單磷酸（soluble guanylyl cyclase/cyclic guanosine monophosphate，sGC/cGMP）通路，使血管平滑肌細(xì)胞由收縮性轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚?，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。由此可知，miR-155在破壞血管平滑肌細(xì)胞的正常表型及功能同時(shí)促進(jìn)了血管平滑肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成。因此，敲低miR-155表達(dá)可改善血管平滑肌損傷程度，阻止細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換，從而抑制或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

1.2 miR-155與趨化因子（chemokines）相互作用

趨化因子作為一類分泌細(xì)胞因子，參與誘導(dǎo)細(xì)胞遷移、炎癥反應(yīng)及自身免疫發(fā)生等病理學(xué)進(jìn)程，有研究顯示，趨化因子在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用［11］。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損分泌炎性物質(zhì)，同時(shí)分泌趨化因子［12-13］，促使炎癥細(xì)胞聚集，觸發(fā)炎癥反應(yīng)［14］。有研究指出，趨化因子C-C基序配體2（C-C motif ligand 2，CCL2）作為一類炎癥趨化因子，通過(guò)激活 C-C趨化因子受體2（C-C Chemokine receptor 2，CCR2）促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成［13］。有研究分析了miR-155與趨化因子CCL2之間的關(guān)系，進(jìn)而探討miR-155對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的調(diào)控作用，結(jié)果顯示，在參與動(dòng)脈粥樣硬化的巨噬細(xì)胞中，miR-155表達(dá)顯著上調(diào)，且巨噬細(xì)胞分泌的CCL2促進(jìn)血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，過(guò)表達(dá)的miR-155可抑制B淋巴細(xì)胞6（B cell lymphoma 6，Bcl-6）的表達(dá)，Bcl-6缺乏觸發(fā)CCL2表達(dá)，促進(jìn)CCL2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展［15］。Chistiakov等［16］研究動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，miR-155誘導(dǎo)CCL2表達(dá)可促使動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)的發(fā)生，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。因此，在臨床治療中敲低miR-155的表達(dá)或阻斷miR-155對(duì)CCL2的誘導(dǎo)作用，從而使巨噬細(xì)胞靜止，減弱炎癥反應(yīng)，有效阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，為動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供了新思路。

1.3 miR-155作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙參與了動(dòng)脈粥樣硬化的病理性進(jìn)展。Gimbrone等［17］研究表明，高脂血癥、糖尿病、高血壓、炎癥反應(yīng)等因素均導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。Weber等［18］研究顯示，內(nèi)皮功能障礙是早期動(dòng)脈粥樣硬化的重要特征，使小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中miR-155過(guò)表達(dá)后，相較于對(duì)照組，血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、凋亡及遷移能力受到抑制，Krüppel樣因子5（Krüppel-like factor 5，KLF5）是一種含鋅指轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)血管重塑。Zheng等［19］在過(guò)表達(dá)KLF5的細(xì)胞外囊泡中分離出miR-155，通過(guò)RT-PCR技術(shù)測(cè)定后可見miR-155表達(dá)水平較對(duì)照組高15.31倍。KLF5可將血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的miR-155轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)皮細(xì)胞，轉(zhuǎn)移至內(nèi)皮細(xì)胞的miR-155降低緊密連接（tight junction，TJ）蛋白的表達(dá)，破壞內(nèi)皮細(xì)胞的功能。在miR-155模擬轉(zhuǎn)染模型中miR-155通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、血管新生及遷移影響內(nèi)皮功能。因此推斷，KLF5與miR-155表達(dá)呈正相關(guān)，由血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)皮細(xì)胞的miR-155在抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞功能同時(shí)降低了細(xì)胞膜TJ蛋白表達(dá)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。由此可見，miR-155通過(guò)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。因此，在臨床治療中敲低miR-155的表達(dá)，并阻斷miR-155在血管平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)移，可阻止血管內(nèi)皮功能損傷，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

miR-155參與了多個(gè)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程：miR-155損害了血管平滑肌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變細(xì)胞表型，促進(jìn)鈣化及脂質(zhì)的聚集；miR-155與趨化因子相互作用促進(jìn)血管壁及巨噬細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。敲低miR-155的表達(dá)阻斷與miR-155共同作用的因子，并阻斷miR-155在不同類型細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移，控制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。

2 miR-155促進(jìn)缺血性腦卒中的進(jìn)展

缺血性腦卒中發(fā)生后引起神經(jīng)功能損害，缺血后再灌注引起腦水腫、顱內(nèi)再出血等繼發(fā)性腦損傷。在缺血性腦卒中的進(jìn)展中，miR-155作為缺血性腦卒中的生物學(xué)標(biāo)志物，作用于相關(guān)信號(hào)通路促進(jìn)缺血性腦卒中發(fā)展，參與缺血后腦損傷及缺血再灌注損傷的病理過(guò)程［20-21］。

2.1 miR-155作用于缺血性腦卒中的相關(guān)信號(hào)通路及靶點(diǎn)

有研究顯示，Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（Janus kinase 2/signal transducers and activators of transcription 3，JAK2/STAT3）軸參與了腦卒中病人神經(jīng)細(xì)胞損傷［22］。Adly等［23］分析46例急性缺血性腦卒中病人外周血清miR-155的表達(dá)水平，急性缺血性腦卒中病人外周血清miR-155表達(dá)水平是正常人8.5倍，與正常人相比，急性缺血性腦卒中病人JAK2與STAT3分別高出2.9倍及4.2倍，miR-155、JAK2與STAT3與炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）表達(dá)成正比，上述相關(guān)因子過(guò)表達(dá)均導(dǎo)致缺血后腦損傷的病理變化。由于JAK2是STAT3的上游，并且STAT3是miR-155表達(dá)必需的因子，因此認(rèn)為觸發(fā)JAK2/STAT3軸可作為miR-155引發(fā)缺血后炎癥反應(yīng)的潛在機(jī)制之一。Chen等［24］使用過(guò)表達(dá)miR-155的小鼠構(gòu)建缺血性腦卒中模型，通過(guò)水迷宮測(cè)試小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，結(jié)果顯示，過(guò)表達(dá)miR-155的小鼠學(xué)習(xí)及記憶能力低于對(duì)照組，miR-155的過(guò)表達(dá)造成了神經(jīng)細(xì)胞功能損傷；Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）和人髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response 88，MyD88）表達(dá)隨之增加，抑制miR-155表達(dá)后TLR4和MyD88表達(dá)減弱，但人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y 細(xì)胞活性增強(qiáng)；使用TLR4/MyD88通路抑制劑可逆轉(zhuǎn)miR-155對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞的損傷作用。上述結(jié)果表明miR-155通過(guò)激活TLR4/MyD88通路導(dǎo)致缺血后神經(jīng)細(xì)胞損傷，參與缺血性腦卒中的病理過(guò)程。V-maf肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物B（V-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B，MafB）是一種抗炎因子基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子，是miR-155的下游靶基因。Zhang等［25］測(cè)定缺血性腦卒中病人外周血清miR-155表達(dá)升高，MafB表達(dá)降低，利用誘導(dǎo)的氧葡萄糖剝奪/復(fù)氧（oxygen glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）細(xì)胞模型處理SH-SY5Y細(xì)胞后，miR-155與MafB的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。由此可見，miR-155通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)MafB的表達(dá)對(duì)腦組織產(chǎn)生破壞作用。miR-155參與缺血性腦卒中的多個(gè)信號(hào)通路及作用靶點(diǎn)，敲低miR-155表達(dá)并應(yīng)用相應(yīng)的抑制劑拮抗miR-155的作用靶點(diǎn)阻止信號(hào)通路的傳導(dǎo)可作為治療缺血性腦卒中的新方法。

2.2 miR-155作為缺血性腦卒中的生物學(xué)標(biāo)志物

多種因子可作為缺血性腦卒中發(fā)展過(guò)程中的標(biāo)志物，miR-155是其中重要因子之一。在缺血性腦卒中的病變過(guò)程中miR-155升高提示著疾病的進(jìn)展［26］。為探討miR-155在缺血后腦損傷中的作用，Yang等［27］將脈絡(luò)叢上皮（choroid plexus epithelial，CPE）細(xì)胞暴露于OGD/R下，miR-155-5p表達(dá)增加，利用小鼠構(gòu)建瞬時(shí)大腦中動(dòng)脈閉塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）模型，使用miR-155-5p抑制劑處理后的小鼠腦組織細(xì)胞自噬性及炎癥反應(yīng)降低，可見miR-155-5p表達(dá)加重了缺血性腦損傷的程度。Shi等［28］利用大鼠建立了大腦中動(dòng)脈閉塞/再灌注（middle cerebral artery occlusion/reperfusion，MCAO/R）大鼠模型，缺血30 min后再灌注，伴隨再灌注時(shí)間增加，miR-155-5p表達(dá)水平隨之增高，應(yīng)用miR-155-5p拮抗劑注射到MCAO/R大鼠體內(nèi)后通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)測(cè)得miR-155-5p表達(dá)降低，減小腦梗死的面積，提示miR-155-5p可能是腦缺血再灌注損傷的調(diào)節(jié)因子；隨著復(fù)氧時(shí)間增加，miR-155-5p的表達(dá)隨之增加，炎癥反應(yīng)發(fā)生，且細(xì)胞活力降低，抑制miR-155-5p表達(dá)后細(xì)胞活力增加且炎性因子釋放減少。表明miR-155-5p可能參與了缺血再灌注的細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)，并加速了缺血再灌注造成的腦組織損傷進(jìn)程。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮微泡（endothelial microvesicle，EMV）可反映內(nèi)皮細(xì)胞的功能改變［29］，內(nèi)皮微泡是循環(huán)中miRNA的主要載體［30］。Zhang等［31］研究顯示，在缺血性腦卒中急性期，攜帶miR-155的微泡EMVs-miR-155相較于對(duì)照組增加了1.7倍，亞急性期EMVs-miR-155的表達(dá)增加了2.5倍，隨著病情進(jìn)展，miR-155的表達(dá)隨之增加，EMVs-miR-155的表達(dá)水平與梗死體積和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分呈正相關(guān)。NIHSS評(píng)分中重度的缺血性腦卒中病人EMVs-miR-155表達(dá)顯著增加，EMVs及EMVs-miR-155可作為缺血性腦卒中病人的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，并對(duì)缺血性腦卒中有較高的診斷價(jià)值，同時(shí)該研究表明EMVs-miR-155在非中風(fēng)個(gè)體中也可作為缺血性腦卒中發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。miR-155作為缺血性腦卒中疾病進(jìn)展的特異性生物學(xué)標(biāo)志物，可評(píng)估缺血性腦卒中發(fā)生后腦損傷的程度。敲低miR-155的表達(dá)可減輕缺血后的腦損傷程度，改善病人預(yù)后。

3 小 結(jié)

綜上所述，miR-155在缺血性腦卒中的疾病進(jìn)展中作用于多種信號(hào)通路及靶點(diǎn)，可評(píng)估缺血后腦損傷及缺血再灌注后腦損傷的程度，且miR-155可作為缺血性腦卒中發(fā)生的預(yù)測(cè)因子，為缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度判定及預(yù)后評(píng)估提供了新的思路。miR-155參與了動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的發(fā)展過(guò)程，發(fā)揮了對(duì)疾病的調(diào)控作用。抑制miR-155的表達(dá)，阻斷相關(guān)通路及作用靶點(diǎn)可有效預(yù)防和延緩缺血性腦卒中，因此miR-155可作為缺血性腦卒中潛在的治療靶點(diǎn)。若能結(jié)合其他相關(guān)調(diào)控因子綜合治療，將進(jìn)一步改善病人預(yù)后。

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（收稿日期：2022-09-23）

（本文編輯薛妮）

通訊作者 萬(wàn)大海，E-mail：13403451338@163.com

引用信息 孫彥琪，任葉青，郭庚，等.miR-155與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（16）：2995-2998.