摘要 結(jié)扎左冠狀動脈前降支建立心肌梗死后心力衰竭模型較常用，可充分體現(xiàn)心力衰竭的病理生理特征，在實驗操作的過程中，對動物品系、性別、體質(zhì)量及造模成功標(biāo)志指標(biāo)的選擇尚未統(tǒng)一。綜述心肌梗死后建立心力衰竭動物（主要是大鼠）模型的特點，總結(jié)造模成功標(biāo)志的指標(biāo)，以期為科研工作者提供嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒炘O(shè)計方法，為臨床提供高質(zhì)量的科研證據(jù)。

關(guān)鍵詞 心肌梗死；心力衰竭；動物模型；實驗設(shè)計；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.16.013

心力衰竭動物模型可評估無法在人體進行的實驗操作，同時保證病患安全性前提下測評新的治療方法。理想的模型應(yīng)緊密模仿人類心力衰竭且在生產(chǎn)和研究技術(shù)方面經(jīng)濟成本低、操作便捷。尚無心力衰竭動物模型在實踐中模型與研究目的匹配［1］。結(jié)扎左冠狀動脈前降支（left anterior descending artery，LADA）建立心力衰竭模型可較好地模擬心肌梗死后心肌肥大，并演變?yōu)樾牧λソ叩娜坎±砩磉^程［2］，可用于心力衰竭神經(jīng)體液、心室重構(gòu)及心肌纖維化的病理研究及藥效研究［3］。在實驗操作的過程中，動物品系、性別、體質(zhì)量及造模成功標(biāo)志的指標(biāo)尚未統(tǒng)一。綜述心肌梗死后建立心力衰竭動物（主要是大鼠）模型的相關(guān)研究進展，尤其對造模成功的標(biāo)志性指標(biāo)進行了總結(jié)，以期為研究者提供參考。

1 動物品種、性別及體質(zhì)量

檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫，以［（SU＝心肌梗死AND SU＝心力衰竭）AND（SU＝大鼠 OR SU＝小鼠 OR SU＝犬 OR SU＝兔 OR SU＝豬OR SU＝猴）］為檢索式進行檢索，其中心肌梗死、心力衰竭的研究主要選擇的物種是大鼠（2 369篇），其次為小鼠（966篇）、豬（115篇）、兔（107篇）和犬（53篇）等。小鼠的優(yōu)勢是繁殖時間短和遺傳修飾［4］，且研究費用較低，主要限制是進行分析的心臟質(zhì)量較?。?］，且小鼠心率較人類快且不易操作［3］。心肌梗死引起的心力衰竭大鼠模型是常用的心力衰竭動物模型，病理生理改變

基金項目 國家重點研發(fā)計劃項目（No.2018YFC1707404）

作者單位 1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（北京" 100091）；2.國家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京" 100091）

通訊作者 馬曉昌，E-mail：maxiaochang@x263.net

引用信息 高風(fēng)，郭麗君，馬曉昌.心肌梗死后心力衰竭動物模型的研究進展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2023，21（16）：2984-2988.

與人類疾病相似。該模型主要有兩個不足之處，術(shù)后最初24 h內(nèi)高死亡率及心肌梗死面積存在顯著差異［6］。

1.1 動物品種

目前常用的心肌梗死后心力衰竭模型的大鼠品種主要是SD（Sprague Dawley）大鼠（358篇），其次為Wistar大鼠（331篇）。心肌梗死后心力衰竭動物模型是與人類疾病較貼切的類比，相關(guān)研究如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物干預(yù)此模型有效，因此動物模型的研究結(jié)果具有借鑒意義［7］。冠狀動脈系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)不僅在物種之間存在差異，在單個物種之內(nèi)可能存在顯著差異。Liu等［8］研究顯示，SD近親大鼠LADA的分支和位置與Lewis近親大鼠具有異質(zhì)性，即Lewis近交大鼠的冠狀動脈結(jié)扎梗死均勻且死亡率低。因此，選擇近交系動物較遠(yuǎn)交系動物有利于減少動物之間的差異。

1.2 性別

除了考慮影響動物實驗研究結(jié)果的物種間和物種內(nèi)的變異性外，還必須考慮動物性別的影響。研究者不能排除雌激素對心肌梗死后心肌重構(gòu)的影響，雄性動物可能更易發(fā)生繼發(fā)冠心病的心力衰竭［9］，因此一般選擇雄性大鼠進行實驗操作［10-11］，也有研究選擇雌雄各半［12］。有研究顯示，受大鼠體內(nèi)激素的影響，不分雌雄可能影響實驗結(jié)果的穩(wěn)定性［13］，且實驗過程中發(fā)現(xiàn)造模成功率和死亡率不受性別差異的影響［14］。因此，優(yōu)先選擇雄性大鼠，其手術(shù)耐受性較好。

2 麻醉方式

多數(shù)實驗采用水合氯醛麻醉，濃度一般為3%或10%。由于水合氯醛易獲得且使用簡單，目前將其作為麻醉藥使用存在爭議，亦有使用水合氯醛的動物實驗文章被拒稿的案例，實驗動物中，應(yīng)用水合氯醛有致癌和致突變的作用。美國獸醫(yī)學(xué)會指出水合氯醛不是合適的安樂死藥物，麻醉學(xué)雜志曾表示拒絕發(fā)表使用水合氯醛用于麻醉或安樂死的文章，此時可選擇1%戊巴比妥鈉（50 mg/kg）［10］或其他麻醉劑。

3 成模周期

3.1 2周及以內(nèi)邱志凌［15］分別進行術(shù)前和術(shù)后心臟超聲檢查，根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）較術(shù)前減損＞15%作為判定心肌梗死后心力衰竭建模成功的標(biāo)準(zhǔn)。Connelly等［16］在心肌梗死1周后，使用超聲心動圖確認(rèn)梗死面積后，將動物隨機分組進行實驗。Li等［17］在冠狀動脈結(jié)扎1周后利用超聲心動圖測量大鼠LVEF，LVEF＜40%的大鼠納入研究。Luo等［18］觀察大鼠冠狀動脈結(jié)扎術(shù)后2周，采用超聲心動圖測量幸存的冠狀動脈結(jié)扎和假手術(shù)大鼠左心室大小和LVEF，根據(jù)超聲心動圖進行分組。顧水明［19］發(fā)現(xiàn)心肌梗死后大鼠左室結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生動態(tài)變化，左室前壁厚度逐漸變薄，后壁厚度逐漸變厚，與假手術(shù)組比較，術(shù)后2周差異最顯著，LVEF及左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）從術(shù)后2周開始逐漸降低，與術(shù)后1 d及假手術(shù)組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Yurista等［20］從術(shù)后2周開始進行相關(guān)實驗。

3.2 4周多數(shù)實驗在心肌梗死4周評估心功能后進行后續(xù)實驗［21-23］。高廣媛［24］發(fā)現(xiàn)術(shù)后4周，與假手術(shù)組比較，手術(shù)組大鼠LVEF和LVFS降低，心力衰竭進程啟動。孟慧［25］對術(shù)后大鼠進行超聲心動圖測定，與假手術(shù)組大鼠相比，發(fā)現(xiàn)LADA結(jié)扎后4周的大鼠LVEF和LVFS降低，提示心肌梗死后大鼠心功能嚴(yán)重受損。Fu等［26］研究顯示，心肌梗死后1周LVEF降低，隨著時間推移而惡化，心肌梗死后大鼠在心肌梗死后4周出現(xiàn)進行性左心室擴張，伴有心功能障礙和心力衰竭，最大左室功能障礙在心肌梗死后維持4～8周。

3.3 5周及以上Fu等［27］研究表明，結(jié)扎LADA 5周后建立急性心肌梗死模型，超聲心動圖LVEF≤45%的大鼠診斷為心力衰竭。鮑禮智［28］通過心臟超聲篩查結(jié)扎6周LVEF≤45%的大鼠作為心力衰竭模型。Goldman等［7］研究顯示，心肌梗死后6周，心臟出現(xiàn)收縮功能障礙，肌肉僵硬度增加，心肌細(xì)胞肥大。Liu等［29］研究顯示，心肌梗死后8周，大鼠發(fā)展為心力衰竭。

4 評判標(biāo)準(zhǔn)

雖然結(jié)扎LADA造成心肌梗死后心力衰竭的模型常用，但該模型面臨的問題是如何早期判斷結(jié)扎是否成功？梗死程度如何？依據(jù)什么指標(biāo)可保證組間均衡？目前多數(shù)實驗通過心電圖、心臟超聲、血流動力學(xué)及血生化指標(biāo)進行評判。

4.1 心電圖

心電圖在評價大鼠慢性心力衰竭模型中具有重要意義。相關(guān)研究以術(shù)中或術(shù)后心電圖ST段抬高、Ⅱ?qū)?lián)R波振幅抬高，或J點上移，判定為心肌梗死模型成功，默認(rèn)幾周后形成心力衰竭模型［30-32］。王蕾等［33］研究顯示，即使正常大鼠也有ST段抬高，假手術(shù)動物在術(shù)后即刻出現(xiàn)ST段抬高，這種情況一直持續(xù)到術(shù)后幾天。由于大鼠心率快，正常情況下較難看到等電線的ST段，對ST段的定量分析過于復(fù)雜，因此依靠術(shù)后心電圖ST段變化確定模型是否成功制備存在較多混淆因素。夏愷［34］術(shù)后第3天測量12導(dǎo)聯(lián)心電圖，參數(shù)設(shè)定為50 mm/s，當(dāng)心電圖出現(xiàn)6～8個病理性Q波，判斷造模成功。心肌梗死模型制備成功不一定代表心力衰竭模型制備成功，因此應(yīng)結(jié)合超聲心動圖進行評判。

4.2 超聲心動圖

超聲心動圖評價左心室收縮功能的最佳指標(biāo)是LVEF［35］，不同的研究選擇不同的LVEF及不同的指標(biāo)評估模型是否成功。

4.2.1 根據(jù)LVEF

4.2.1.1 LVEF≤45%

有研究顯示，成功建立心肌梗死的指征是術(shù)后1 d通過超聲心動圖測定LVEF＜50%，成功建立心力衰竭的指征為術(shù)后1個月經(jīng)超聲心動圖檢測LVEF＜35%［23］。Yu等［36］將術(shù)后24 h存在大面積心肌梗死的動物（LVEF＜39%）用于研究。Stlen等［21］將心肌梗死面積＜左心室面積40%的大鼠納入進一步實驗。孟慧［25］研究顯示，LVEF≤40%符合心力衰竭動物模型的診斷評估標(biāo)準(zhǔn)，表明心肌梗死后心力衰竭動物模型構(gòu)建成功。常麗萍［37］以結(jié)扎前后心電圖ST段下降值評價急性心肌梗死模型是否成功，4周后LVEF＜45%判定心力衰竭模型構(gòu)建成功。另有研究將LVEF≤45%的大鼠判斷為心力衰竭［27-28］。

4.2.1.2 LVEF≤60%

張強等［38］將LVEF≤50%作為心力衰竭造模成功的標(biāo)準(zhǔn)；孔繁達(dá)等［39］研究顯示，造模成功的標(biāo)準(zhǔn)為LVEF≤50%或心臟指數(shù)≤180 mL/（min·kg）；朱智德等［40］對比術(shù)前和術(shù)后超聲參數(shù)，將LVEF下降20%～30%判斷為模型成功，根據(jù)模型組LVEF為（40.70±8.04）%，將LVEF＜50%的入組；Han等［10］研究將結(jié)扎4周后進行分組，根據(jù)超聲結(jié)果，心肌梗死4周后LVEF為（44.7±8.4）%，將LVEF＜55%入組。賢明華［41］選擇結(jié)扎4周后LVEF≤55%為造模成功標(biāo)準(zhǔn)。王曉燕［42］通過異丙腎上腺素造模，2周后采用超聲心動圖測定心功能，以LVEF＜60%判斷為大鼠慢性心力衰竭模型的成功標(biāo)準(zhǔn)。

4.2.2 根據(jù)室壁運動

韓安邦等［43］研究顯示，心力衰竭大鼠造模成功標(biāo)志為急性心肌梗死（肉眼觀察前降支供血區(qū)蒼白，心電圖出現(xiàn)2個或2個以上導(dǎo)聯(lián)J點抬高＞0.2 mV），術(shù)后存活大鼠經(jīng)超聲心動圖檢查后心臟前壁變薄及室壁運動減弱。

4.3 梗死面積

Bauersachs等［44］研究僅選擇具有廣泛心肌梗死（至少占左心室的46%）的動物。Picollo等［45］研究將心肌梗死面積＞35%左心室的大鼠隨機分組。

4.4 生化指標(biāo)

李穎［46］術(shù)后4周應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定小鼠血漿N末端B型利鈉肽前體、尿液中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白，心臟超聲檢查觀察心臟結(jié)構(gòu)及舒張、收縮功能，確定模型成功后進行分組。

4.5 血流動力學(xué)

高連如等［47］在冠狀動脈結(jié)扎術(shù)后5 d根據(jù)左室舒張末期壓力≥15 mmHg為心力衰竭造模成功的標(biāo)志。

5 造模后死亡率

結(jié)扎LADA造成心肌梗死后心力衰竭模型動物死亡率較高，約50%的廣泛心肌梗死的動物在最初24 h后死亡［17］。有研究結(jié)扎56只大鼠，其中19只大鼠在冠狀動脈結(jié)扎后24 h內(nèi)死亡，由此推測死亡率為44%［36］?？追边_(dá)等［39］結(jié)扎LADA制作心力衰竭大鼠的過程中，45只大鼠造模過程中死亡19只，手術(shù)成功率為57%。死亡率與術(shù)者的操作手法有較大關(guān)系，其他影響因素較多。田穎等［48］研究顯示，最初兩批大鼠死亡率較高，但隨著操作次數(shù)增加，技術(shù)逐漸熟練，死亡率下降到32%。Paterek等［49］研究表明，心肌梗死后24 h內(nèi)死亡率約為25%。Zhang等［50］研究顯示，終點死亡率約為30%。

6 小結(jié)與展望

目前，已研發(fā)出多種動物模型用于相關(guān)疾病的研究，比較動物模型和人類衰竭心臟的差異表達(dá)基因，對最終發(fā)現(xiàn)用于測定人類的生物標(biāo)志物至關(guān)重要［51］。動物模型有助于增進對心血管疾病的了解，并提供改善病理診斷和治療的新方法。遺傳和環(huán)境因素在心血管病理生理中發(fā)揮著重要作用，因此，較難通過單一實驗?zāi)Ｐ推ヅ涮囟膊?，尚無哪種模型可完美重現(xiàn)人類疾病的復(fù)雜性，此外應(yīng)考慮成本、基礎(chǔ)設(shè)施、對專業(yè)人員的要求、預(yù)算和研究時間等，選擇可重現(xiàn)研究疾病的模型［52］，需仔細(xì)權(quán)衡各個動物模型的優(yōu)缺點。

多數(shù)中醫(yī)藥治療心力衰竭的研究，僅采用西醫(yī)病因病理法制作心力衰竭模型，忽視了中醫(yī)的病癥結(jié)合，較難體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特色。僅采用中醫(yī)方法造模，可能出現(xiàn)各種證型兼并，可能因為損傷太輕，動物自行恢復(fù)［53］。僅少數(shù)研究采用復(fù)合因素進行造模，張洋［31］通過結(jié)扎LADA結(jié)合游泳至力竭的方法，建立心力衰竭的模型；徐攀等［54］采用腹主動脈縮窄結(jié)合寒冷進行心力衰竭陽虛證的造模。

綜上所述，在心力衰竭研究中使用何種模型取決于多種因素，如模型的可重復(fù)性和可獲得性、倫理和經(jīng)濟方面的考慮、所處理的問題［55］。假設(shè)選用嚙齒類動物，無轉(zhuǎn)基因的需要，對結(jié)扎LADA建立心肌梗死后心力衰竭模型最優(yōu)選擇雄性體質(zhì)量250～300 g Lewis近親大鼠進行實驗。對造模的周期多數(shù)研究以結(jié)扎LADA 4周后建立心力衰竭模型，若時間緊迫，最快2周后可建立心力衰竭模型，具體造模時間根據(jù)2周、4周或之后的超聲結(jié)果決定。對造模評判的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合各個實驗室及相關(guān)指南進行制定。超聲是診斷心肌梗死和心力衰竭的最佳指標(biāo)，將心電圖和超聲結(jié)果予以結(jié)合，有研究顯示，心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠模型需同時符合術(shù)后1周心電圖病理性Q波≥6個、心臟超聲LVEF＜50%［56］。以射血分?jǐn)?shù)分組時，應(yīng)盡量保持在一個較小的區(qū)間范圍。由于該造模動物死亡率較高，實驗室專人學(xué)習(xí)該造模方法，可熟練掌握技術(shù)后再進行大規(guī)模造模。注意造模的細(xì)節(jié)，以減少動物損耗、降低成本，穩(wěn)定、高質(zhì)量的動物模型是基礎(chǔ)研究的首要條件之一。由于動物的局限性和實驗技術(shù)水平的限制，動物模型可能不成功或程度不一致。因此，入組前的早期評估和篩查顯得尤為重要，有助于確保組間均衡［33］。實驗者選擇動物模型及造模指標(biāo)時，應(yīng)權(quán)衡利弊，盡可能使實驗方案嚴(yán)謹(jǐn)，接近臨床，以期為臨床提供嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲幸罁?jù)。

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（收稿日期：2022-08-04）

（本文編輯薛妮）