【摘要】目的 探討胸苷激酶1（TK1）與氧調(diào)節(jié)蛋白150（ORP150）、癌胚抗原（CEA）聯(lián)合檢測診斷胃癌的臨床價值及其與預(yù)后的相關(guān)性，為臨床提供參考。方法 選取2019年1月至2022年1月巴彥淖爾市醫(yī)院收治的60例胃癌患者為胃癌組，60例胃良性病變患者為良性病變組，另選取同期巴彥淖爾市醫(yī)院50例健康體檢者為對照組進行回顧性研究。比較3組研究對象血清中TK1、ORP150及CEA水平，采用受試者操作特征（ROC）曲線分析血清TK1、ORP150、CEA對胃癌的診斷效能，采用Kaplan-Meier生存曲線分析血清TK1、ORP150、CEA與胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果 胃癌組研究對象血清TK1、ORP150及CEA水平均高于良性病變組和對照組（均Plt;0.05）。ROC曲線分析顯示，血清TK1、ORP150及CEA聯(lián)合檢測診斷胃癌的曲線下面積（AUC）為0.971，敏感度為92.5%，特異度為96.7%，高于3項單獨檢測。隨訪至2022年10月，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，TK1低表達組患者總生存期（OS）為41個月，長于TK1高表達組的27個月（Plt;0.05）；ORP150低表達組患者OS時間為42個月，長于ORP150高表達組的29個月（Plt;0.05）；CEA低表達組患者OS時間為39個月，長于CEA高表達組的25個月（Plt;0.05）。結(jié)論 TK1、ORP150、CEA在胃癌患者中表達水平異常升高，且與預(yù)后密切相關(guān)，可作為早期診斷胃癌及預(yù)后評估的有效指標。

【關(guān)鍵詞】胃癌；胸苷激酶1；氧調(diào)節(jié)蛋白150；癌胚抗原；預(yù)后

【中圖分類號】R735.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.13.0100.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.033

胃癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率較高，5年相對生存期僅為20%左右[1]。近年來，隨著生活節(jié)奏的加快、受不良飲食習(xí)慣等因素影響，胃癌的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重影響胃癌患者治療效果及預(yù)后[2]。因此，早期診斷對提高患者生存質(zhì)量尤為重要。隨著分子生物學(xué)診斷技術(shù)的提高，積極探索高敏感且可靠的用于早期診斷胃癌的分子標記物日益受到重視。胸苷激酶1（TK1）為國際公認的細胞異常增殖標記物，相關(guān)研究指出，TK1在結(jié)直腸癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤中均異常表達，并且與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]。近年有研究表明，氧調(diào)節(jié)蛋白150（ORP150）在缺血、缺氧及氧化應(yīng)激等環(huán)境下表達水平升高，并可發(fā)揮對抗氧化應(yīng)激、糾正蛋白異常構(gòu)象等效應(yīng)[4]。癌胚抗原（CEA）是常用的血清腫瘤標記物，相關(guān)臨床研究較多[5]。但目前關(guān)于以上3種腫瘤標記物聯(lián)合對胃癌診斷效能及預(yù)后相關(guān)性的研究甚少。鑒于此，本研究圍繞血清TK1、ORP150及CEA聯(lián)合檢測在胃癌診斷效能水平及與預(yù)后的相關(guān)性展開探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年1月巴彥淖爾市醫(yī)院收治的60例胃癌患者為胃癌組，60例胃良性病變患者為良性病變組，另選取同期巴彥淖爾市醫(yī)院50例健康體檢者為對照組進行回顧性研究。胃癌組患者中男性33例，女性27例；年齡39～75歲，平均年齡（56.42±4.58）歲；BMI 8～27 kg/m2，平均BMI（25.31±0.56）kg/m2。良性病變組患者中男性35例，女性25例；年齡35～72歲，平均年齡（54.89±4.32）歲；BMI 17～29 kg/m2，平均BMI（25.06±0.48）kg/m2。對照組研究對象中男性29例，女性21例；年齡33～70歲，平均年齡（54.06±4.25）歲；BMI 18～28 kg/m2，平均BMI（25.20±0.51）kg/m2。3組研究對象一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。胃癌組患者腫瘤病理（ TNM）分期[6]：Ⅰ期11例，Ⅱ期23例，Ⅲ期20例，Ⅳ期6例。本研究經(jīng)巴彥淖爾市醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。納入標準：①胃癌經(jīng)病理活檢確診，胃良性病變經(jīng)胃鏡檢查確診；②臨床及隨訪資料完整；③認知功能良好。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤者；②合并嚴重免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)或心腦血管疾病。③合并嚴重臟器功能不全者；④有精神疾病史或處于發(fā)病狀態(tài)。

1.2 研究方法 采集所有研究對象空腹肘靜脈血5 mL，室溫靜置1 h，以3 200 r/min轉(zhuǎn)速進行15 min的離心處理，取血清液；采用增強化學(xué)發(fā)光法檢測血清TK1水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ORP150水平，采用羅氏化學(xué)發(fā)光儀（德國羅氏公司，型號：Cobas e602）以電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CEA水平。 TK1試劑盒購自華瑞同康生物技術(shù)（深圳）有限公司，ORP150試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司，CEA試劑盒購自德國羅氏公司。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。所有研究對象隨訪至2022年10月31日或至死亡為止，主要采用門診復(fù)查、電話等隨訪方式，記錄胃癌組患者的總生存期（OS）（OS指從診斷日起值任何原因的死亡或至隨訪結(jié)束）。

1.3 觀察指標 ①比較3組研究對象血清TK1、ORP150及CEA水平。②分析血清TK1、ORP150、CEA和聯(lián)合檢測對胃癌的診斷效能。③采用Kaplan-Meier生存曲線分析血清TK1、ORP150、CEA與患者預(yù)后的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。診斷效能采用受試者操作特征（ROC）曲線分析，組間生存情況比較采用Log-rank檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對象血清TK1、ORP150及CEA水平比較 胃癌組研究對象血清TK1、ORP150及CEA水平均高于良性病變組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 血清TK1、ORP150、CEA和聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價值分析 ROC分析結(jié)果顯示，血清TK1、ORP150及CEA診斷胃癌的最佳截斷值分別為2.55 pmol/L、5.26 ng/mL、3.55 ng/mL，預(yù)測敏感度為0.850、0.767及0.716，特異度為0.750、0.917及0.900；3項聯(lián)合檢測診斷胃癌的曲線下面積（AUC）為0.971，敏感度為0.925，特異度為0.967，均高于血清TK1、ORP150、CEA單獨檢測，見表2、圖1。

2.3 血清TK1表達與預(yù)后關(guān)系分析 隨訪9個月～45個月，以血清TK1表達水平平均數(shù)為界，將患者分為TK1低表達組（33例）和TK1高表達組（27例）。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，TK1低表達組患者OS時間為41個月，長于TK1高表達組的27個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見圖2。

2.4 血清ORP150表達與預(yù)后關(guān)系分析 隨訪9個月～45個月，以血清ORP150表達水平平均數(shù)為界，將患者分為ORP150低表達組（31例）和ORP150高表達組（29例）。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，ORP150低表達組患者OS時間為42個月，長于ORP150高表達組的29個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見圖3。

2.5 血清CEA表達與預(yù)后關(guān)系分析 隨訪9個月～45個月，以血清CEA表達水平平均數(shù)為界，將患者分為CEA低表達組（36例）和CEA高表達組（24例）。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，CEA低表達組患者OS時間為39個月，長于CEA高表達組的25個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見圖4。

3 討論

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計資料顯示，2019年我國胃癌發(fā)病人數(shù)為612 821例，粗發(fā)病率為43.1/10萬，死亡人數(shù)421 539例，粗死亡率為29.6/10萬[7]。由于該病缺乏特異性表現(xiàn)，加上局部侵襲、浸潤能力強等特點，故臨床診斷較為困難。胃組織病理活檢是臨床診斷胃癌的“金標準”，但具有一定創(chuàng)傷性，在胃癌早期篩查中應(yīng)用受限。近年來，隨著分子生物學(xué)診斷技術(shù)的提高，與胃癌相關(guān)的血清學(xué)腫瘤標記物不斷涌現(xiàn)，為臨床早期篩查和診斷創(chuàng)造了有利條件。

TK1是反映體細胞增殖的關(guān)鍵酶，相關(guān)研究表明，在健康人體血清及組織中TK1表達水平極低，但在惡性腫瘤病變中會隨腫瘤細胞增殖而呈上升趨勢，這可能預(yù)示腫瘤具有高活性和高攻擊性[8]。因此，早期監(jiān)測TK1水平可作為觀察機體腫瘤細胞增殖的重要指標。ORP150是一種存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)，在肝臟、胰腺等組織中廣泛分布，當細胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，大量未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致ORP150水平增高。研究表明，在腫瘤組織或癌細胞系中ORP150被缺糖誘導(dǎo)呈高表達，并促進腫瘤的進展[9]。丁其培等[10]通過對宮頸癌患者ORP150表達水平的分析發(fā)現(xiàn)，隨著TNM分期的增加，血清ORP150水平顯著升高，且與高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）載量呈正相關(guān)，而HR-HPV又可通過血清ORP150上調(diào)作用影響宮頸癌的疾病進展。CEA是廣譜腫瘤標記物，在內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)腫瘤中廣泛存在，但不進入血液系統(tǒng)，當胃腸道發(fā)生癌變時，在各種致癌因子作用下，正常組織細胞膜表面糖蛋白結(jié)構(gòu)異常改變，導(dǎo)致血清中CEA表達明顯升高，預(yù)示著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[11]。

本研究結(jié)果顯示，胃癌組患者血清TK1、ORP150及CEA水平均高于良性病變組和對照組，與胡先林等[12]研究結(jié)果部分相符。這提示血清TK1、ORP150及CEA在胃癌患者中表達水平異常升高。ROC曲線分析顯示，血清TK1、ORP150、CEA單獨和聯(lián)合檢測的AUC均gt;0.8，其中聯(lián)合檢測敏感度、特異度分別為92.5%、96.7%高于上述3項指標單獨檢測，提示聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價值更高?？紤]主要原因是，TK1、ORP150、CEA單獨檢測易受到采樣不規(guī)范、炎癥反應(yīng)等多種因素影響而出現(xiàn)假陽性，而聯(lián)合檢測可對結(jié)果的準確性進行綜合評判，故能提高診斷敏感度和特異度[13-14]。此外，本研究還顯示，血清TK1、ORP150及CEA低表達組患者OS時間均長于高表達組，提示血清TK1、ORP150及CEA表達與胃癌預(yù)后密切相關(guān)，其表達水平越高預(yù)后越差，有望成為評估胃癌不良預(yù)后結(jié)局的有效指標[15-16]。

綜上所述，TK1、ORP150、CEA在胃癌患者中表達水平異常升高，且與預(yù)后密切相關(guān)，可作為早期診斷胃癌及預(yù)后評價的有效指標。

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