【摘要】 目的：探究阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期膽管癌的效果、安全性及對疾病相關(guān)指標表達的影響。方法：將2020年6月-2022年6月九江市第一人民醫(yī)院的80例晚期膽管癌患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組采用替吉奧進行治療，觀察組則采用阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱進行治療。比較兩組的疾病控制率、毒副反應(yīng)發(fā)生率、治療前后的疾病相關(guān)指標腫瘤標志物[糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）及糖類抗原50（CA50）]及凋亡相關(guān)因子[肝癌衍生生長因子（HDGF）及環(huán)氧合酶-2（COX-2）]。結(jié)果：觀察組的疾病控制率顯著高于對照組，毒副反應(yīng)（嘔吐、腹瀉及皮疹）發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；治療前兩組的疾病相關(guān)指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），治療1個周期及2個周期后觀察組的上述疾病相關(guān)指標均持續(xù)降低，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。結(jié)論：阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期膽管癌的效果較好，安全性較高，且可顯著改善疾病相關(guān)指標的表達，在晚期膽管癌二線治療中的應(yīng)用價值較高。

【關(guān)鍵詞】 阿帕替尼 卡培他濱 二線治療 晚期膽管癌 安全性

The Effect and Safety of Apatinib Combined with Capecitabine in Second-line Therapy of Advanced Cholangiocarcinoma and Influence on Expression of Disease Related Indexes/DENG Jianhua， ZHAO Xinhua. //Medical Innovation of China， 2023， 20（18）： 00-004

[Abstract] Objective： To investigate the effect and safety of Apatinib combined with Capecitabine in second-line therapy of advanced cholangiocarcinoma and influence on expression of disease related indexes. Method： A total of 80 patients with advanced cholangiocarcinoma in Jiujiang NO.1 People's Hospital from June 2020 to June 2022 were divided into control group and observation group by the random number table， with 40 cases in each group. The control group was treated with Tegafur， the observation group was treated with Apatinib combined with Capecitabine. Then the disease control rates， toxic and side effects rates and disease related indexes [tumor markers carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， carcinoembryonic antigen （CEA） and carbohydrate antigen 50 （CA50） and apoptosis-related factors [hepatoma-derived growth factor （HDGF） and cyclooxygenase-2 （COX-2）]

before and after the treatment of two groups were compared. Result： The disease control rate of observation group was significantly higher than that of control group， the toxic and side effects （vomiting， diarrhea and rash） rates were significantly lower than those of control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）; the disease related indexes of two groups before the treatment were compared， the differences were not statistically significant （Pgt;0.05）， the disease related indexes of observation group at first and second cycle after the treatment were continuously improved， and those of observation group were significantly lower than those of control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： The effect of Apatinib combined with Capecitabine in second-line therapy of advanced cholangiocarcinoma is better， and its safety is higher， it can significantly improve the expression of disease related indexes， so its application value in second-line therapy of advanced cholangiocarcinoma is higher.

[Key words] Apatinib Capecitabine Second-line therapy Advanced cholangiocarcinoma Safety

First-author's address： Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.18.001

膽管癌在臨床并不少見，其中較多患者確診時已為晚期，對患者的生存質(zhì)量及預(yù)后造成極大不良影響。臨床中與晚期膽管癌相關(guān)的診治研究顯示，較多患者經(jīng)一線治療未取得預(yù)期效果，而對于本類需二線治療的患者的研究即成為研究重點[1-2]。近年來臨床中采用阿帕替尼治療多類惡性腫瘤的研究多見，取得不同程度的效果[3-5]，而其用于膽管癌的研究也可見，但是其與卡培他濱聯(lián)合用于晚期膽管癌二線治療的研究相對少見，且對于疾病相關(guān)血液指標的直觀影響研究更為不足。因此，本研究現(xiàn)探討阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期膽管癌的效果、安全性及對疾病相關(guān)指標表達的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年6月-2022年6月九江市第一人民醫(yī)院的80例晚期膽管癌患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例。納入標準：年齡20～75歲；于本院治療的晚期膽管癌患者；一線治療失?。环e極有效配合本研究。排除標準：合并嚴重感染或創(chuàng)傷；合并慢性基礎(chǔ)疾病；中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；臨床資料不完整。本次研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準。患者知情同意本研究。

1.2 方法 對照組采用替吉奧（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20140137，規(guī)格：20 mg）進行治療，按照體表面積進行治療，以體表面積lt;1.25、1.25～1.50及gt;1.50 m2分別每天口服80、100及120 mg，早晚兩餐后服用，用藥14 d后，停藥7 d為1個周期。觀察組則采用阿帕替尼（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140105，規(guī)格：0.425 g）聯(lián)合卡培他濱（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20133361，規(guī)格：0.5 g）進行治療，阿帕替尼按照每天500 mg的劑量于餐后服用，卡培他濱則按照每次1 000 mg，每天2次服用，4周為1個周期。兩組均治療2個周期。

1.3 觀察指標及評價標準 統(tǒng)計及比較兩組的疾病控制率、毒副反應(yīng)發(fā)生率、治療前后的疾病相關(guān)指標腫瘤標志物[糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）及糖類抗原50（CA50）]及凋亡相關(guān)因子[肝癌衍生生長因子（HDGF）及環(huán)氧合酶-2（COX-2）]。（1）疾病控制效果：以患者治療后的病灶消失為完全緩解；病灶最長徑之和減少30%以上為部分緩解；病灶最長徑之和減少幅度未達到部分緩解的程度，或增加未達到20%為穩(wěn)定；病灶最長徑之和增加20%及以上進展[6]。疾病控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）毒副反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計兩組的嘔吐、腹瀉、高血壓及皮疹的發(fā)生率，每個方面均為Ⅰ～Ⅳ度，分度越高則表示越為嚴重[7]。（3）疾病相關(guān)指標：于治療前及治療1、2個周期后分別采集兩組的空腹靜脈血，每次采集5.0 mL，將血標本常規(guī)離心，每分鐘3 000 r離心5 min，取血清采用酶聯(lián)免疫法進行腫瘤標志物（CA19-9、CEA及CA50）及凋亡相關(guān)因子（HDGF及COX-2）的定量檢測。

1.4 統(tǒng)計學處理 本研究中的數(shù)據(jù)檢驗采用軟件SPSS 23.0分析，采用字2檢驗處理計數(shù)資料，采用t檢驗處理計量資料，Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組中包括男22例，女18例，年齡30～73歲，平均（59.03±7.63）歲，美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG評分）：0分12例，1分16例，2分12例；病灶部位：肝內(nèi)23例，肝外17例。觀察組中包括男27例，女13例，年齡31～74歲，平均（59.11±7.71）歲，ECOG評分：0分12例，1分15例，2分13例；病灶部位：肝內(nèi)25例，肝外15例。兩組晚期膽管癌患者的上述基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有均衡性。

2.2 兩組疾病控制率比較 觀察組的疾病控制率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=5.013，P=0.025），見表1。

2.3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 除高血壓發(fā)生率外，觀察組的其他毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后腫瘤標志物比較 治療前兩組的腫瘤標志物（CA19-9、CEA及CA50）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），治療1個周期及2個周期后觀察組的腫瘤標志物均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表3。

2.5 兩組治療前后凋亡相關(guān)因子比較 治療前兩組疾病相關(guān)指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），治療1個周期及2個周期后觀察組的疾病相關(guān)指標均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表4。

3 討論

膽管癌作為臨床并不少見的一類消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱、惡心及其他多方面的癥狀體征，嚴重影響患者的生存質(zhì)量及危及患者的生命安全。臨床中較多膽管癌患者確診時已為晚期，預(yù)后較差，而晚期膽管癌也是臨床研究的重點[8-9]。臨床研究顯示，本類患者不僅表現(xiàn)出CA19-9、CEA及CA50等腫瘤標志物的顯著升高，其凋亡相關(guān)因子中的HDGF及COX-2等指標也呈現(xiàn)表達顯著失衡的狀態(tài)，其在腫瘤增殖、分化及侵襲等多方面均有較大影響作用，與本類患者的治療效果及預(yù)后等密切相關(guān)[10-12]，因此是治療效果評估與治療措施可取性評價的重要參考方面。近年來臨床中采用阿帕替尼治療多類惡性腫瘤的研究不斷增多，其較多為用于二線治療，而多數(shù)研究對其效果給予了一定肯定[13-15]，而其中不乏其用于晚期膽管癌的研究，但是其效果研究的差異仍存在[16-17]，本藥與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用于晚期膽管癌二線治療的相關(guān)研究更為不足，且對上述腫瘤標志物及凋亡相關(guān)因子的改善效果研究更為匱乏，因此對晚期膽管癌患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療的效果研究極為必要。

本研究結(jié)果顯示，采用阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療的晚期膽管癌效果顯著優(yōu)于替吉奧治療的患者，主要表現(xiàn)為疾病控制率相對更高，毒副反應(yīng)發(fā)生率相對更低，治療1個周期及2個周期后的上述疾病相關(guān)指標均持續(xù)降低，均顯著低于替吉奧治療的患者（Plt;0.05），因此認為阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱在本類患者中的綜合應(yīng)用效果值得肯定。分析原因，卡培他濱對腫瘤細胞的DNA和RNA的合成進行了有效的抑制，而阿帕替尼進一步對腫瘤的血管生成進行了有效的抑制[18-19]，在降低血管生成因子的同時，有效降低了細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移能力，因此聯(lián)合應(yīng)用起到了更好的治療作用[20-21]。

綜上所述，本研究認為阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期膽管癌的效果較好，安全性較高，且可顯著改善疾病相關(guān)指標的表達，在晚期膽管癌二線治療中的應(yīng)用價值較高。

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（收稿日期：2023-04-28） （本文編輯：占匯娟）