摘要：目的 "探究冠心病患者血清中TIPE2、TNF-α、MMP-22的表達(dá)水平及與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法 "將2018年1月-2021年12月昌邑市人民醫(yī)院收治的冠心病患者60例納入試驗(yàn)組，另選取同期健康查體者60人納入對(duì)照組。比較兩組血清TIPE2、TNF-α、MMP-22表達(dá)水平，并分析其與常用臨床指標(biāo)的關(guān)系，另采用Pearson相關(guān)性分析TIPE2與TNF-α、MMP-22的關(guān)系。結(jié)果 "試驗(yàn)組血清TIPE2表達(dá)水平低于對(duì)照組，而TNF-α、MMP-22表達(dá)水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；TIPE2、TNF-α、MMP-22的表達(dá)與冠狀動(dòng)脈狹窄程度及心電圖QRS波時(shí)限有關(guān)；Pearson相關(guān)性分析顯示，TIPE2表達(dá)與TNF-α（r＝-0.287，P＝0.013）、MMP-22（r＝-0.283，P＝0.014）表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 "冠心病患者中TIPE2表達(dá)降低，而TNF-α、MMP-22表達(dá)升高，并且TIPE2、TNF-α、MMP-22的表達(dá)異常參與了冠心病的形成和發(fā)生發(fā)展。

關(guān)鍵詞：TIPE2；TNF-α；MMP-22；冠心病

中圖分類號(hào)：R541.4 " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.24.007

文章編號(hào)：1006-1959（2023）24-0042-04

Expression and Significance of TIPE2， TNF-α， MMP-22 in Coronary Heart Disease

LIU Xu-li1，XU Hong2，LIU Jin-xiang1，WANG Zhi-qiang3

（1.Department of Special Inspection，Changyi People's Hospital，Changyi 261300，Shandong，China;

2.Department of Clinical Laboratory，Changyi People's Hospital，Changyi 261300，Shandong，China;

3.Department of Orthopedics and Trauma，Weifang People's Hospital，Weifang 261041，Shandong，China）

Abstract：Objective "To explore the expression level and clinical diagnostic value of serum TIPE2， TNF-α and MMP-22 in patients with coronary heart disease.Methods "A total of 60 patients with coronary heart disease admitted to Changyi People's Hospital from January 2018 to December 2021 were included in the experimental group， and 60 healthy people in the same period were selected as the control group. The expression levels of serum TIPE2， TNF-α and MMP-22 were compared between the two groups， and their relationship with common clinical indicators was analyzed. Pearson correlation was used to analyze the relationship between TIPE2 and TNF-α and MMP-22.Results "The expression level of serum TIPE2 in the experimental group was lower than that in the control group， while the expression levels of TNF-α and MMP-22 were higher than those in the control group （Plt;0.05）. The expression of TIPE2， TNF-α and MMP-22 was related to the degree of coronary artery stenosis and the duration of QRS wave. Pearson correlation analysis showed that TIPE2 expression was negatively correlated with TNF-α（r=-0.287， P=0.013） and MMP-22 （r=-0.283， P=0.014）.Conclusion "The expression of TIPE2 in patients with coronary heart disease is decreased， while the expression of TNF-α and MMP-22 is increased， and the abnormal expression of TIPE2， TNF-α and MMP-22 is involved in the formation and development of coronary heart disease.

Key words：TIPE2;TNF-α;MMP-22;Coronary heart disease

近年來隨著社會(huì)環(huán)境的變化和生活水平的提高，心血管疾?。╟ardiovascular diseases）的發(fā)病率越來越高，每年約有2000萬人死于心血管疾病[1]。冠心?。╟oronary heart disease）是最常見的心血管疾病之一，主要以動(dòng)脈斑塊的形成為特征，其引起的急性心肌梗死也是心血管疾病患者致殘或死亡的主要原因之一，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[2]。目前，冠心病患者主要通過心血管介入技術(shù)進(jìn)行診斷和治療[3]。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，冠心病的診斷和治療取得了長足的進(jìn)步，但仍有大量冠心病患者無法及時(shí)診斷和評(píng)估，導(dǎo)致患者無法及時(shí)治療。因此，如何及時(shí)有效地診斷和治療冠心病患者，也是臨床實(shí)踐中亟待解決的問題之一。腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白-8-2（TIPE2）是TNFAIP8家族成員之一，位于1q21.2-1q21.3染色體上，由184個(gè)氨基酸組成[4]。TIPE2有多種功能，包括參與免疫、炎癥穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4-6]。有研究表明[7，8]，TIPE2通過對(duì)巨噬細(xì)胞中ox-LDL誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)來發(fā)揮動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。此外，TIPE2可以通過調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化生成過程中血管平滑肌細(xì)胞的表型切換來抑制新內(nèi)膜的形成[7，8]。TNF-α主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是參與全身炎癥的細(xì)胞因子之一。它不僅可以改變培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞（如人臍帶血）上白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，還可通過上調(diào)黏附分子的表達(dá)促進(jìn)炎癥[9]。同時(shí)，TNF-α可通過刺激炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生來促進(jìn)炎癥，介導(dǎo)炎癥和調(diào)節(jié)免疫功能[10]。相關(guān)研究顯示[11]，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）參與心血管疾病的發(fā)展。本研究通過檢測冠心病患者血清中TIPE2、TNF-α、MMP-22表達(dá)水平的變化及分析與常見臨床指標(biāo)的關(guān)系，進(jìn)一步探討TIPE2、TNF-α、MMP-22在冠心病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "將2018年1月-2021年12月昌邑市人民醫(yī)院收治的冠心病患者60例納入試驗(yàn)組，其中男36例，女24例；年齡41～65歲，平均年齡（50.40±6.38）歲。同時(shí)選擇60例同期在查體中心體檢的正常人群當(dāng)納入對(duì)照組，其中男38例，女22例；年齡42～68歲，平均年齡（51.27±7.13）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)組患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影顯示，任意一支冠狀動(dòng)脈官腔面積狹窄超過50%；②無瓣膜性心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)入研究前3個(gè)月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素治療者；②合并其他免疫系統(tǒng)疾??；③合并急慢性炎癥；④合并其他良惡性腫瘤者。本研究經(jīng)昌邑市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 "采集患者空腹血5 ml，3000 r/min離心10 min后留取血清做好標(biāo)記，放入-80 ℃冰箱。檢測血清TIPE2、TNF-α、MMP-22的表達(dá)水平時(shí)，自冰箱內(nèi)取出血清，冰上解凍，然后2000 r/min離心15 min，取上清。采用雙抗體夾心ABC-ELISA法。ELISA試劑盒購買自上海酶聯(lián)生物公司。按照說明書進(jìn)行操作，使用美國全自動(dòng)酶聯(lián)檢測儀測定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線、標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算樣本的濃度。

1.3觀察指標(biāo) "①比較試驗(yàn)組與對(duì)照組血清TIPE2及TNF-α、MMP-22表達(dá)水平；②分析TIPE2、TNF-α、MMP-22與臨床指標(biāo)[冠狀動(dòng)脈狹窄程度：根據(jù)冠脈狹窄率分為Ⅰ級(jí)狹窄（50.00%≤狹窄率＜70%）、Ⅱ級(jí)狹窄（70.00%≤狹窄率＜90.00%）、Ⅲ級(jí)狹窄（90.00%≤狹窄率≤99.00%）、Ⅳ級(jí)狹窄（狹窄率＞99.00%）；QRS波分為≥110 ms和＜110 ms]的關(guān)系；③分析TIPE2與TNF-α、MMP-22表達(dá)的關(guān)系。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 "研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)性分析各指標(biāo)間的關(guān)系，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組TIPE2、TNF-α、MMP-22表達(dá)水平比較 "試驗(yàn)組血清TIPE2表達(dá)水平低于對(duì)照組，TNF-α、MMP-22表達(dá)水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

2.2血清TIPE2、TNF-α、MMP-22與臨床指標(biāo)的關(guān)系 "冠心病患者血清TIPE2、TNF-α、MMP-22表達(dá)水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度、心電圖QRS波時(shí)限有關(guān)（P＜0.05），見表2。

2.3血清TIPE2與TNF-α、MMP-22表達(dá)的關(guān)系 "TIPE2低表達(dá)水平與TNF-α（r＝-0.287，P＝0.013）、MMP-22（r＝-0.283，P＝0.014）高表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，見圖1。

3討論

隨著人民生活水平的提高和人口老齡化進(jìn)程的加劇，冠心病的發(fā)病率和死亡率逐年上升，且呈年輕化趨勢，已成為危害健康的主要心血管疾病[12]。疲勞、暴飲暴食、劇烈運(yùn)動(dòng)、急性循環(huán)衰竭和過度情緒波動(dòng)是冠心病的主要原因，主要臨床表現(xiàn)為頭暈、胸悶、呼吸困難、噯氣等癥狀，病理表現(xiàn)主要是血管阻塞引起的患者心臟缺氧和缺血。由于冠心病對(duì)患者的身心損害較大，因此積極預(yù)防具有重要的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血清TIPE2水平低于對(duì)照組，TNF-α水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。TIPE2是TNFAIP8家族的成員，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎中首次被發(fā)現(xiàn)，位于染色體1q21.2-1q21.3上，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中[4]。TIPE2的異常表達(dá)與多種疾病有關(guān)，例如腫瘤、中風(fēng)、HBV感染和動(dòng)脈粥樣硬化等[13-15]。有研究表明[16]，缺乏TIPE2的巨噬細(xì)胞在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激下，會(huì)導(dǎo)致JNK、NF-κB和p38MAPK等信號(hào)通路的激活，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增加，而ox-LDL能夠下調(diào)TIPE2 mRNA的轉(zhuǎn)錄。在小鼠模型中，TIPE2能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和分化，從而抑制血管新生內(nèi)膜和動(dòng)脈粥樣硬化的形成[14]。以上研究結(jié)果均證明，TIPE2能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成，可作為治療某些疾病的靶點(diǎn)。TNF-α在正常心肌組織中表達(dá)不明顯或不表達(dá)。心肌梗死可導(dǎo)致心肌內(nèi)產(chǎn)生TNF-α，而TNF-α可在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用，可以直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加通透性，使更多的膽固醇沉積在血管壁，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，引起血管阻塞。此外，它還能促進(jìn)血小板衍生生長因子的形成，打破凝血-抗凝平衡，促進(jìn)血栓形成[17，18]。有研究表明[19，20]，TNF-α在老年冠心病患者中的表達(dá)水平較高，對(duì)于臨床診斷、預(yù)后和預(yù)防具有重要的臨床意義。

MMP是動(dòng)脈壁中最常見的蛋白酶之一，主要參與血管基質(zhì)的降解和重構(gòu)[11]。本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組血清MMP-22水平高于對(duì)照組（P＜0.05），說明MMP-22參與了冠心病的發(fā)展過程。此外，本研究進(jìn)一步探討了TIPE2、TNF-α、MMP-22與常用臨床病理參數(shù)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TIPE2、TNF-α、MMP-22的異常表達(dá)與冠狀動(dòng)脈狹窄程度及心電圖QRS波時(shí)限有關(guān)（P＜0.05），說明TIPE2的表達(dá)可能作為冠狀動(dòng)脈狹窄程度及心電圖改變的評(píng)估指標(biāo)。并且TIPE2的低表達(dá)與TNF-α、MMP-22的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，說明TIPE2的異常表達(dá)與細(xì)胞因子免疫及基質(zhì)金屬蛋白酶平衡紊亂有關(guān)，與TNF-α、MMP-22起一定的協(xié)同作用，但它們之間的具體作用機(jī)制還需要在今后的課題中繼續(xù)研究。

綜上所述，冠心病患者中TIPE2表達(dá)降低，而TNF-α、MMP-22表達(dá)升高，并且TIPE2、TNF-α、MMP-22的表達(dá)異常參與了冠心病的形成和發(fā)生發(fā)展，這為冠心病的基礎(chǔ)研究和預(yù)防提供了有效的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

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收稿日期：2022-11-18；修回日期：2023-01-11

編輯/杜帆