郭 聲 劉長虹 劉 穎 廖 燕 魏應鳳

全國乙型病毒性肝炎流行病學調(diào)查表明,現(xiàn)階段中國慢性乙肝病毒感染者約7000萬,其中慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者2000～3000萬[1]。慢性乙型病毒性肝炎是形成肝纖維化主要原因,而且是肝硬化、肝癌的發(fā)病基礎[2]。據(jù)統(tǒng)計,中國的CHB患者中有25%～30%可進展為肝硬化[3]。關于CHB治療的《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南(2018年版)》[4]中曾指出,現(xiàn)階段中醫(yī)中藥治療肝炎具有較為突出的地位。水飛薊素(Silmyarin) 是指從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種黃酮木脂素類化合物,而水飛薊賓是水飛薊素中具有生物活性的主要成分,含量為50%～70%,具有抗腫瘤、保肝、抗氧化以及抗菌等多種藥理活性[5],目前在臨床保肝用藥中出現(xiàn)的頻次較高。因此,研究對水飛薊賓治療CHB的療效以及作用機制進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年6月-2022年6月贛州市第五人民醫(yī)院收治的CHB患者124例,隨機分為對照組和觀察組各62例。對照組中男性34例,女性28例;年齡48～72歲,平均(55.10±6.17)歲;病程1～13年,平均(8.23±1.78)年。觀察組男37例,女25例;年齡48～73歲,平均(55.45±6.00)歲;病程1～12年,平均(8.50±1.61)年。2組一般資料均衡可比(P>0.05)。研究經(jīng)醫(yī)院倫委會審批。

1.2 納入與排除標準中納入標準:①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]中CHB的診斷標準;②血清乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)近3個月內(nèi)檢測有2次或2次以上>2000 IU/ml;③均知情同意。排除標準:①除乙肝外的其他肝炎;②嗜酒史>10年;③精神失常;④育齡期或妊娠期婦女;⑤代償期及失代償肝硬化、重癥肝炎、肝衰竭、肝癌;⑥合并其他慢性疾病;⑦無確切聯(lián)系地址及聯(lián)系方式。

1.3 方法

1.3.1 治療方法觀察組口服水飛薊賓(天津天力士圣特制藥,國藥準字 H20040299,35 mg×10?！?板)105 mg/次,3次/d,同時口服恩替卡韋(福建廣生堂藥業(yè)股份有效公司,國藥準字 H20110172,0.5 mg×28粒)0.5 mg/次,1次/d;對照組僅予以恩替卡韋治療。2組均治療12周。

1.3.2 觀察指標①治療效果:顯效、好轉、無效。②治療前、治療期間每周檢測1次肝功能:采用日立生化儀(7600型)檢測血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)以及總膽紅素(TBIL)水平。③細胞因子:采用ELISA法檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子-β(TGF-β),檢測方為廣州金域醫(yī)學檢驗中心檢測。④肝臟硬度及脾臟硬度:使用Fibro Touch(FT3000)進行檢測,患者仰臥位,取右腋前線至腋中線第7、8、9肋間隙作為檢查區(qū),探頭垂直肋間皮膚,成功檢查10次回波,取中位值為檢查結果,記錄肝臟硬度;患者取左側臥位,并伸展左臂,然后將左腋后線第9～11肋間作為檢測點,探頭垂直肋間皮膚,成功檢查10次回波,取中位值為檢查結果,記錄脾臟硬度。⑤安全性評價:記錄所有病例發(fā)生不良反應的情況,包括:胃腸道不適、頭暈、皮疹。

1.3.3 療效判斷標準顯效:CHB相關癥狀消失或改善明顯,肝功能指標(ALT、AST、TBIL)復常;好轉:癥狀較前有改善,ALT、AST、TBIL較治療前下降>50%(好轉);無效:未達到上述標準。總有效率=(顯效例數(shù)+好轉例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 治療效果觀察組的治療有效率高于對照組,P<0.05。見表1。

表1 2組患者治療效果對比 (例,%)

2.2 肝功能指標觀察組治療12周后ALT、AST以及TBIL水平均較對照組更低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者肝功能情況對比 (例,

2.3 細胞因子2組治療12周后的IL-6、TNF-α、TGF-β水平對比,觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者各細胞因子水平對比

2.4 肝臟 脾臟硬度2組治療12周后的肝臟與脾臟硬度比較,觀察組均較對照組更低(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者肝臟及脾臟硬度對比

2.5 安全性評價治療過程中,2組的不良反應(胃腸道不適、頭暈、皮疹)發(fā)生率對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應發(fā)生情況對比 (例,%)

3 討論

CHB具有傳染性強及流行性廣的特性,當前臨床公認HBV感染肝臟后,會在肝細胞內(nèi)進行大量的病毒復制,造成機體出現(xiàn)HBeAg等抗原性物質(zhì),進而刺激機體的免疫系統(tǒng),誘發(fā)機體的免疫損傷,其對于肝細胞的損害較大,但臨床也尚無有效的根治治療,故而上述的病理損害過程將持續(xù)存在,若未及時得到有效的診治,肝細胞損傷將會遷延不愈,肝病進展,甚至肝硬化、肝癌以及出現(xiàn)相關的并發(fā)癥[7]。作為全球性的公共衛(wèi)生威脅,肝硬化和肝細胞癌是致CHB患者死亡的主要原因[8]。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過抗病毒的治療,大部分CHB患者肝功能能夠明顯好轉,ALT復常,HBV-DNA降低乃至消失,其中部分患者可獲得HBeAg陰轉和(或)血清學轉換,進而肝組織學的病理情況得到改善,肝硬化以及肝癌的發(fā)生率降低[10]。因此現(xiàn)階段臨床的主要目標則為長期抑制CHB患者的HBV復制,同時減輕肝細胞的炎性壞死以及肝纖維化,盡量延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝癌以及其他并發(fā)癥的發(fā)生。

水飛薊賓不溶于水,同時也很難溶于脂肪,臨床中使用的水飛薊膠囊為加入磷脂酰膽堿的復方制劑,磷脂酰膽堿的加入對于水飛薊賓的水、脂溶性等具有明顯的提升作用,極大地提高了水飛薊賓在體內(nèi)的吸收和有效利用,目前于肝炎、脂肪肝、肝硬化以及藥物性肝損害等諸多肝臟疾病的治療中得到廣泛應用[11]。還有研究發(fā)現(xiàn),水飛薊賓能夠使由四氧化碳、D-氨基半乳糖和撲熱息痛引起的小鼠肝細胞損傷得到明顯緩解,升高的血清ALT以及AST水平明顯下降至恢復正常[12]。本研究中,觀察組的治療有效率較對照組更高,且在治療12周后,2組在ALT、AST以及TBIL水平的比較上,觀察組改善更為突出,說明水飛薊賓治療CHB有明顯的臨床療效,能夠保護患者的肝細胞功能。肝臟在人體內(nèi)承擔著多種代謝以及免疫功能,若細胞因子發(fā)生變化,則會導致體液免疫的失衡[13],肝硬化作為各類慢性肝臟疾患最終的病理歸宿,給諸多肝病患者帶來諸多心理與生理困擾。Fibro Touch是一種較為可靠的無創(chuàng)技術,其測量結果與纖維化分期、ALT、AST等均有顯著的相關性[14],利用該技術測量肝臟硬度可以評估各種慢性肝病引起的肝纖維化程度。有學者指出,Fibro Touch對乙肝肝纖維化具有較高的早期預警價值[15],在利用其進行肝臟硬度測定時,硬度值越高,則反映肝臟彈性越低,肝纖維化程度越高,肝硬化程度越重[16]。由于CHB患者的HBV病毒復制持續(xù)存在,故而患者體內(nèi)的細胞因子網(wǎng)絡出現(xiàn)異常,其調(diào)節(jié)作用也無法發(fā)揮,TNF-α、IL-6以及TGF-β等細胞因子因此介導了肝臟的慢性炎癥進程[17]。其中TNF-α以及TGF-β參加肝纖維化的啟動,同時還能夠誘導諸如IL-6等其他炎癥因子的產(chǎn)生,這些炎性因子共同促進肝臟炎癥反應的發(fā)生與進展,并加速肝臟的病變。本研究發(fā)現(xiàn),12周后,觀察組IL-6、TNF-α、TGF-β、脾臟硬度值、肝臟硬度值均較對照組更低,說明水飛薊賓的使用能夠降低CHB患者的細胞因子水平,減緩肝纖維化進展,進而保護患者的肝功能。另外,2組患者在用藥期間的不良反應發(fā)生率分別為9.69%和6.45%,差異無統(tǒng)計學意義,說明水飛薊賓治療CHB的安全性高,較為可靠。

綜上所述,對CHB患者行水飛薊賓治療,可有效保護患者肝功能,療效較為確切,安全系數(shù)較高,這可能與水飛薊賓能夠影響CHB患者血清細胞因子水平,進而發(fā)揮抗肝纖維化的作用有關。