張容容，邵明義，符 宇，趙瑞霞，王靖雯，李 蔓，趙云霞，邵范雷

（1. 河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 鄭州 450046；2. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000）

原發(fā)性肝癌是全球癌癥死亡的第三大原因[1]。研究表明，中國HCC 的發(fā)病率為35/10萬人，嚴重威脅國民生命健康[2-3]?，F(xiàn)行的治療方法主要為手術切除、介入治療、局部治療、靶向治療、放化療、免疫治療等[4-5]，但遠期療效不盡人意。近年來隨著中醫(yī)理論與實踐的發(fā)展，中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌的治療方面取得了一定成效，主要體現(xiàn)在改善臨床癥狀、延長生存期、降低不良反應[6]等方面。

中醫(yī)以整體觀念和辨證論治為理論基礎，證候是中醫(yī)藥認識和防治疾病的核心，客觀化、標準化辨證分型是中醫(yī)臨床和科研的基礎[7]。近年來，學術界對于證候標準化、客觀化的分類研究進行了大量的探索，但原發(fā)性肝癌中醫(yī)證候分類及診斷標準尚無統(tǒng)一定論。故本研究通過收集真實世界原發(fā)性肝癌患者的四診信息，采用隱結構法對無監(jiān)督癥狀數(shù)據(jù)進行定量化分析，揭示隱藏的規(guī)律，指導辨證；通過因子分析及系統(tǒng)聚類分析進行數(shù)據(jù)降維，實現(xiàn)變量的逐步分層分類，推斷潛在證候。不同分析方法互相補充、驗證，為原發(fā)性中醫(yī)證候分類及證候標準的建立提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

2015-2019 年在河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、河南省中醫(yī)院住院的原發(fā)性肝癌患者。

1.2 診斷標準

原發(fā)性肝癌診斷標準參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[8]。

1.3 納入標準

①符合原發(fā)性肝癌的診斷；②年齡在18-80歲，性別不限；③自愿接受研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①中醫(yī)四診信息不全；②合并嚴重心功能不全、肝腎綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、其他腫瘤、其他系統(tǒng)嚴重感染的患者等；③妊娠或哺乳期婦女及近期有妊娠計劃的患者；④神志不清、癡呆、各種精神疾病患者。

1.5 數(shù)據(jù)采集及規(guī)范

制定《原發(fā)性肝癌患者臨床四診信息采集表》，提取病歷中的四診信息。根據(jù)《中醫(yī)臨床診療術語》[9]并結合專家建議進行數(shù)據(jù)規(guī)范化處理，將多詞一義的統(tǒng)一為一詞表達、將合并概念進行拆分、將拆分概念詞組進行合并、將修飾語及部位去掉，非專業(yè)中醫(yī)用語轉換為中醫(yī)專業(yè)診療術語等。

1.6 數(shù)據(jù)庫構建

①將癥狀數(shù)據(jù)規(guī)范化后錄入，利用數(shù)據(jù)管理軟件Excel建立標準化數(shù)據(jù)庫；②錄入完成數(shù)據(jù)進行交叉核查，無疑問后鎖定數(shù)據(jù)；③將中醫(yī)癥狀數(shù)據(jù)轉化為分析軟件能夠讀取的CSV 格式數(shù)據(jù)，“0”代表無該癥狀，“1”代表存在該癥狀。

1.7 數(shù)據(jù)分析

運用Lantern5.0 軟件對原發(fā)性肝癌癥狀數(shù)據(jù)進行雙步隱樹分析（LTM-EAST 算法），對頻次≥40 的癥狀進行隱結構模型構建。以隱結構模型圖直觀地顯示隱變量與顯變量的隱含關系，應用互信息、信息覆蓋率量化隱變量與顯變量的關聯(lián)程度。采用貝葉斯信息準則（BIC）評分評價模型。運用SPSS 23.0進行因子分析和系統(tǒng)聚類分析，探索性因子分析對收集的頻率>3%的癥狀進行分析，對符合因子前提條件設為（KMO（Kaiser-Meyer-Olkin）>0.05，Bartlett 球形檢驗P<0.01），公因子特征根>1；后對其進行最大方差旋轉，得出旋轉因子載荷矩陣，以因子分析得出的公因子為變量，進行系統(tǒng)聚類分析，結合譜系圖及中醫(yī)專業(yè)知識，對分析結果進行詮釋。

2 結果

2.1 一般信息

納入1353 例原發(fā)性肝癌患者?；颊咂骄挲g為57.48±10.43 歲；其中男性1109 例，平均年齡為56.39±10.43 歲；女性244 例，平均年齡為62.00±10.40 歲。共收集105 個癥狀，頻次≥40 的癥狀有59 個，其中前10 位高頻癥狀為脈弦（965）、乏力（956）、納差（929）、舌苔白（906）、腹脹（653）、舌苔膩（643）、脅脹（649）、脘脹（645）、赤絲血縷（565）、腹部膨隆（538）。

2.2 隱結構模型構建

原發(fā)性肝癌隱結構整體模型共有24個隱變量，分別為Y0-Y23，共有50 個隱類，Y8、Y12 分別有3 個隱類，其余隱變量均有2個隱類，線條粗細代表節(jié)點間緊密程度。經(jīng)BIC評分，模型分數(shù)為-29 911.46，見圖1。

圖1 整體模型圖

2.3 模型詮釋及綜合聚類分析

原發(fā)性肝癌隱結構模型顯示，各顯變量被隱變量分成不同類別，隱變量與顯變量關聯(lián)程度用互信息表示。結合專業(yè)知識，對隱變量從互信息、類概率分布等方面進行分析。如表1所示，隱變量Y0包括面色萎黃、形體消瘦、失眠多夢、頭暈4個顯變量，根據(jù)兩兩互信息重要性排序依次是失眠多夢、形體消瘦、面色萎黃、頭暈，累積信息覆蓋率為100%。結合專業(yè)知識，Y0 反映了氣虛的特點。Y0 分為2 個隱類S0 和S1，兩個隱類分別占總體人數(shù)的79%和21%。隱類S1 各癥狀出現(xiàn)概率均高于S0，如果定義Y0 的癥狀為氣虛，則隱類S1為氣虛人群。

表1 隱變量Y0類概率分布及信息覆蓋率

余隱變量模型詮釋同Y0。如隱變量Y1、Y3、Y10、Y15、Y23 也反映了氣虛證的不同側面，需要全面考慮這些變量信息?；诖?，通過Lantern 5.0 軟件對這些隱變量進行綜合聚類，引入新的變量Z1并對其進行模型詮釋。模型評分-7386.97，見圖2。Z1 包括面色萎黃、形體消瘦、頭暈、失眠多夢、大便干結、大便溏薄、排便困難、惡心、嘔吐、納差、乏力、氣短懶言、面色黧黑、胸悶、脈沉。分析其發(fā)病機理為元氣不足，臟腑組織功能減退，故氣短懶言、乏力、納差、形體消瘦；脾胃氣虛，無力運行，故大便干結，運化失調(diào)，水谷不分，則大便溏??；脾胃氣虛則氣機升降失調(diào)，出現(xiàn)嘔吐、惡心；氣血生化不足，心失所養(yǎng)，則失眠多夢；頭面失養(yǎng)，故面色萎黃、頭暈。如圖3所示，氣短懶言、失眠多夢、納差、形體消瘦、嘔吐、胸悶、乏力等的累積信息覆蓋率超過95%。如表2 所示，Z1 將人群分為S0 和S1，S0出現(xiàn)概率為67%，S1 出現(xiàn)概率為33%。S1 各癥狀出現(xiàn)概率均高于S0，可判定S1 為氣虛證人群，占總體人數(shù)的33%。分析結果可為原發(fā)性肝癌氣虛證診斷提供依據(jù)，要考慮的癥狀按照重要性排序依次是氣短懶言、失眠多夢、納差、形體消瘦、嘔吐、胸悶、乏力、頭暈、大便干結等。

表2 Z1類概率分布

圖2 Z1綜合聚類隱結構模型圖

圖3 Z1信息曲線圖

2.4 結合中醫(yī)理論闡釋綜合聚類隱變量

余綜合聚類變量模型詮釋同Z1。綜合聚類模型見圖4（Z2-Z5），信息曲線見圖5（Z2-Z5），類概率分布見表3，中醫(yī)病機特點闡釋見表4。

表3 綜合聚類隱變量類概率分布

表4 綜合聚類結果分析

圖4 綜合聚類隱結構模型（Z2-Z5）

圖5 綜合聚類隱變量互信息曲線（Z2-Z5）

2.5 因子分析及系統(tǒng)聚類分析

對105 個中醫(yī)癥狀進行篩選，選取頻率>3%的59 個癥狀信息進行因子分析。KMO 為0.581>0.5，Bartlett 球形檢驗統(tǒng)計量為23 711.032，相應的概率P值為0，表明各變量間的獨立性假設被拒絕，變量高度相關，適合做因子分析。

主成分分析共得到20個公因子，分別為：F1：腹部膨隆、脅下痞塊、面色晦暗、腹壁青筋、肢體水腫、小便短少、神疲；F2：反酸、燒心、喜嘆息、噯氣；F3：大便干結、排便困難；F4：脘脹、腹脹；F5：舌苔膩、舌苔厚；F6：腹痛、脘痛；F7：乏力、小便色黃、身目發(fā)黃、納差；F8：舌苔黃；F9：口苦、口燥咽干；F10：惡心、嘔吐；F11：舌質(zhì)淡、脈弱；F12：舌質(zhì)暗、舌質(zhì)青紫；F13：無或少苔、脈細；F14：脈弦、情志不暢；F15：面色晦暗、脅脹、脅痛、赤絲血縷；F16：瘀斑舌、胖大舌；F17：氣短懶言、胸悶；F18：黑便、頭暈、脈弱；F19：神疲、面色萎黃；F20：失眠多夢、大便溏薄、形體消瘦。對其進行最大方差旋轉，提取因子負荷值>0.3 的變量作為每個公因子的主要反應指標。對公因子進行中醫(yī)證候要素分析。以因子分析中得到的公因子作為變量，通過系統(tǒng)聚類得到譜系圖（圖6），根據(jù)中醫(yī)專業(yè)知識，取截距為12.5時獲取10類有意義組合，其證候分類見表5。

表5 因子分析與系統(tǒng)聚類結果

圖6 變量聚類分析譜系圖

2.6 常見證候分類

隱結構模型得到常見證候為：氣虛證、肝郁氣滯證、血瘀證、水濕內(nèi)停證、肝膽濕熱證。因子分析結合系統(tǒng)聚類得到常見證候為：水濕內(nèi)停證、血瘀證、氣虛證、氣滯證、陰虛證、肝膽濕熱證、脾虛濕困證、熱證。隱結構法、因子分析和系統(tǒng)聚類分析相互補充、相互驗證，結合中醫(yī)專業(yè)知識及專家意見，最終將原發(fā)性肝癌常見證候分為7類，具體分類及特征見表6。

表6 原發(fā)性肝癌常見證候及癥狀特征

3 討論

原發(fā)性肝癌起源于肝細胞和膽管細胞，該病起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時多屬于中晚期，疾病負擔較重[3]。中西醫(yī)結合是我國診治原發(fā)性肝癌的優(yōu)勢特點[10]，中醫(yī)藥在原發(fā)性肝癌治療方面發(fā)揮著重要作用。中醫(yī)沒有“肝癌”病名，根據(jù)臨床癥狀將其歸于“積聚”、“黃疸”、“鼓脹”等范疇。中醫(yī)認為，原發(fā)性肝癌的病機為本虛標實，以正氣不足為本，以氣滯、血瘀、濕熱、邪毒為標，加上飲食、情志因素，病情日久漸積成塊停于脅腹部所致。辨證論治是中醫(yī)藥診療的核心環(huán)節(jié)，證候的規(guī)范化、標準化研究一直是中醫(yī)藥研究的熱點與難點。目前，原發(fā)性肝癌證候分類多見于指南和書本教材[8,11-12]，部分指南和教材年代久遠，難以覆蓋原發(fā)性肝癌日益復雜的病情變化，且診斷標準多參考主癥和次癥，主觀性診斷較強。隱結構法[13]、因子分析和系統(tǒng)聚類分析[14]均屬于無監(jiān)督學習方法，從癥狀入手，自下而上進行證候判定研究。隱結構模型以隱變量和顯變量之間特定關系的假設作為出發(fā)點[15]，用概率這種量化數(shù)據(jù)來解釋癥狀和癥狀、證候和癥狀之間的關系，能夠合理、客觀地解釋中醫(yī)證候隱藏的知識并模擬中醫(yī)辨證論治的過程。因子分析[14]是一種用于數(shù)據(jù)簡化和降維的多元統(tǒng)計分析方法，基于主成分分析，找到控制所有變量（癥狀）的公因子（證候），通過線性關系確定公因子與變量間關系。之后經(jīng)過系統(tǒng)聚類方法[16]，按照距離遠近將不同變量后聚成類，依次進行，直到每個變量都歸入合適的類中。不同方法結合可以反映不同的證候分析結果，同時也可以彌補其他方法的不足。

研究發(fā)現(xiàn)，在分析單個隱變量過程中，并非所有隱變量下的顯變量都屬于同一證候要素，甚至可能是完全相反的證候要素，這與隱結構模型的概率同現(xiàn)規(guī)律與概率互斥規(guī)律有關。概率同現(xiàn)規(guī)律是當某隱變量有幾個不同隱類時，不同隱類的癥狀出現(xiàn)概率同高或同低。概率互斥規(guī)律是當某隱變量有幾個不同隱類時，不同隱類的癥狀出現(xiàn)概率一高一低，該隱變量稱為歧義隱變量。如隱變量Y12中的舌苔白與舌苔黃、脈數(shù)、無或少苔就屬于概率互斥，在進行綜合聚類時，結合專業(yè)知識將舌苔白剔除。故建議在模型詮釋過程中全面考慮隱變量的確切含義再進行綜合聚類分析。

本研究綜合分析隱結構模型、因子分析和系統(tǒng)聚類分析結果，得出原發(fā)性肝癌的常見證候為氣虛證、肝郁氣滯證、血瘀證、水濕內(nèi)停證、陰虛證、肝膽濕熱證、脾虛濕困證。從研究結果可以看出，原發(fā)性肝癌證候復雜多樣，反映了肝癌臨床病情的復雜性。原發(fā)性肝癌病位類證候要素為肝膽、脾胃，與原發(fā)性肝癌患者臨床多出現(xiàn)脾胃系統(tǒng)癥狀相契合。病性類證候要素以“虛、濕、瘀”為主，兼有氣滯、熱邪。提示臨床治療應以扶正為本，即益氣養(yǎng)血，同時注意顧護脾胃，健脾化濕，在此基礎上應用清熱解毒、活血化瘀類藥物，從而達到扶正祛邪的目的。

本研究運用隱結構法、因子分析和系統(tǒng)聚類分析推斷出原發(fā)性肝癌潛在證候，分析歸納肝癌證候特征，具有一定客觀性。但在研究過程中，仍存在以下局限性：①該研究原發(fā)性肝癌患者數(shù)據(jù)僅來自于河南省內(nèi)的兩家中醫(yī)院，代表性受到限制；②該研究納入1353個病例，樣本量有限，且選取頻次≥40的癥狀進入模型分析，可能會遺失重要癥狀信息；③采集的癥狀數(shù)據(jù)為電子病歷中記載信息，臨床醫(yī)生四診信息采集能力、病歷書寫能力參差不齊，研究者在數(shù)據(jù)采集過程中可能存在偏差；④由于模型詮釋和證候確定需要結合中醫(yī)專業(yè)知識，受研究者不同理論知識水平的限制，存在一定主觀性。建議今后研究可采取前瞻性設計方法，制定統(tǒng)一的病歷書寫規(guī)范，研究者嚴格按照規(guī)范進行四診信息收集，采集多中心臨床數(shù)據(jù)，擴大樣本量，提高模型辨證的準確性。

綜上所述，本研究從真實世界無標簽的原始數(shù)據(jù)出發(fā)，揭示了癥狀之間隱藏的隱性知識，研究結果較客觀地反映了原發(fā)性肝癌患者的實際情況，結論與中醫(yī)基礎理論基本吻合，可為原發(fā)性肝癌的辨證治療提供參考。