袁生武，劉凱

（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院介入科，河南 鄭州 450052）

肝癌是常見的惡性腫瘤，我國為肝癌發(fā)病大國。超過一半的肝癌在確診時已處于中晚期，錯失最佳治療時機。晚期肝癌患者的預(yù)后死亡率較高，5年生存率較低，僅為12%［1］。經(jīng)肝動脈化療栓塞 （TACE） 是常用于晚期肝癌的治療方法，是通過肝動脈注入化療藥物治療腫瘤，或阻斷腫瘤的血液供應(yīng)導(dǎo)致其缺血壞死，在肝癌的治療中取得較好的效果。程序性死亡受體1 （PD－1） 抑制劑為免疫治療的組成部分，替雷利珠單抗為新型PD－1 抑制劑，在晚期腎癌、 尿路上皮癌等疾病的治療中效果較好，可延長患者的生存時間［2－3］。本研究探討替雷利珠單抗聯(lián)合TACE 治療晚期肝癌的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月至2023年3月我院收治的72例肝癌患者為對象。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①病理檢查證實為肝癌，且病理分期Ⅲ～Ⅳ期； ②無法手術(shù)治療或無外科治療意愿； ③首次接受抗癌治療； ④預(yù)計生存時間＞3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①患有其他惡性腫瘤者； ②過敏體質(zhì)者； ③伴有血液系統(tǒng)疾病者。按照抽簽法隨機分為觀察組與對照組，各36 例。觀察組年齡45 ～78 （61.34 ± 4.62） 歲，男／女＝23／13，體質(zhì)量指數(shù) （22.05 ±2.87） kg／m2，TNM 分期： Ⅲ期30 例、 Ⅳ期6 例，ECOG 評分（1.36 ± 0.37） 分。對照組年齡45 ～80 （60.08 ± 4.95） 歲，男／女＝25／11，體質(zhì)量指數(shù) （22.27 ± 2.63） kg／m2，TNM 分期：Ⅲ期28 例、 Ⅳ期8 例，ECOG 評分 （1.40 ± 0.39） 分。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組采用TACE 治療： 局麻后經(jīng)股動脈置管至腫瘤供血動脈，經(jīng)導(dǎo)管注入奧沙利鉑130 mg／m2、 吉西他濱1 000 mg／m2，將導(dǎo)管插至癌灶供血動脈，將碘化油 （5 ～20 mL） 混合后緩慢注入病灶。觀察組在對照組基礎(chǔ)上于術(shù)后3 ～5 d 應(yīng)用替雷利珠單抗治療，200 mg 替雷利珠單抗與250 mL葡萄糖混合后靜滴，21 d 為1 個療程，至少2 個療程，至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)停止。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療效果： 病灶消失且持續(xù)30 d 以上為完全緩解； 病灶體積縮?。?0%為部分緩解； 病灶體積縮小20% ～30%為疾病穩(wěn)定； 病灶體積增加＞20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展。②采用ELISA 法檢測血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF） 水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測甲胎蛋白 （AFP） 水平。③統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0。計數(shù)資料 ［n （%）］采用χ2檢驗，計量資料 （±s） 采用t 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的治療效果比較 觀察組的疾病控制率高于對照組 （P＜0.05）。見表1。

表1 兩組的治療效果比較 ［n （%）］

2.2 兩組的血清指標(biāo)比較 治療后，觀察組的VEGF、 AFP 水平均低于對照組 （P＜0.05）。見表2。

表2 兩組的血清指標(biāo)水平比較 （±s）

表2 兩組的血清指標(biāo)水平比較 （±s）

組別nVEGF （ng/mL）治療前治療后治療前治療后觀察組 36 340.09±37.89 150.26±20.56 503.97±97.65 135.72±33.67對照組 36 340.56±38.23 311.67±35.26 502.78±87.67 253.67±31.72 t 0.05223.7270.05415.299 P 0.958＜0.0010.957＜0.001 AFP （μg/mL）

2.3 兩組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。見表3。

表3 兩組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n （%）］

3 討論

肝癌是癌因性死亡的常見原因，肝癌患者多在出現(xiàn)癥狀時已喪失手術(shù)或消融治療的時機，因此預(yù)后死亡率較高。血管介入治療、 免疫療法被臨床作為治療晚期肝癌的有效方式，TACE 作為常用的介入治療方式，在控制不可手術(shù)肝癌患者病情方面效果確切，可延長患者的生存期。然而在治療中發(fā)現(xiàn)，TACE 治療時抗癌藥物在病灶內(nèi)分布不均勻，導(dǎo)致治療效果降低［4］； 此外，TACE 在堵塞腫瘤病灶的血液供應(yīng)后，由于局部缺氧可致VEGF 的大量表達(dá)，刺激腫瘤血管大量生成，增加TACE 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

替雷利珠單抗是PD-1 抑制劑，可阻斷PD-1 與其受體結(jié)合的過程，促進(jìn)T 細(xì)胞的活化及抗腫瘤免疫反應(yīng)，激活機體的免疫監(jiān)視作用，防止腫瘤細(xì)胞逃逸，發(fā)揮抗腫瘤的作用［5］。替雷利珠單抗已被用于多種惡性腫瘤的治療，其抗腫瘤活性較強，適用于晚期癌癥患者［6-7］。本研究將替雷利珠單抗與TACE 用于晚期肝癌患者，結(jié)果顯示，觀察組的疾病控制率高于對照組，且兩組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率未見顯著差異，提示TACE聯(lián)合替雷利珠單抗治療晚期肝癌可提高治療效果，并且安全性可控。分析原因為，TACE 治療期間由于化療藥物及缺血等因素的影響可致免疫源性細(xì)胞凋亡速度加快，釋放大量的抗原，進(jìn)一步引起T 細(xì)胞的活化，發(fā)揮免疫監(jiān)視及殺傷作用，增強抗腫瘤治療效果； 而替雷利珠單抗可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的免疫反應(yīng)，增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。肝臟部位的血管豐富，肝癌的病理進(jìn)展過程與VEGF 介導(dǎo)的血管形成關(guān)系密切［8］。本研究結(jié)果顯示，TACE 治療患者的VEGF 水平呈現(xiàn)降低趨勢，但變化幅度較低，表明TACE 治療在阻斷腫瘤病灶新生血管生成方面略有不足，與對照組疾病控制率較低相符。觀察組治療后的VEGF 水平降低明顯，表明替雷利珠單抗可抑制晚期肝癌患者新生血管的生成，原因為替雷利珠單抗可逆轉(zhuǎn)CD8+T 細(xì)胞，下調(diào)免疫抑制因子的表達(dá)［9］。AFP 為臨床篩查肝癌及評估射頻消融術(shù)后患者預(yù)后的重要指標(biāo)［10］。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組的AFP 水平降低幅度顯著，表明TACE 聯(lián)合替雷利珠單抗治療可增強對AFP 的抑制作用。

綜上所述，TACE 聯(lián)合替雷利珠單抗治療可提高晚期肝癌的疾病控制率，抑制VEGF 及AFP 的表達(dá)，且治療安全性較高。