郭 麗，黃淑娟，隋紅梅

（天津中醫(yī)藥大學附屬北辰中醫(yī)院產(chǎn)科，天津 300400）

子癇前期（preeclampsia）會導致母體器官功能衰竭、胎兒生長受限、胎兒宮內(nèi)窘迫等并發(fā)癥，嚴重威脅母嬰安全和妊娠結(jié)局。目前，臨床對子癇前期無特效治療方法，隨著胎盤的娩出，臨床癥狀可得到顯著緩解。因此，早期預防子癇前期具有至關重要的作用。隨著臨床對子癇前期發(fā)病機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)科學合理的藥物預防，對子癇前期的發(fā)生、發(fā)展具有一定的價值。本文對子癇前期發(fā)病機制、藥物預防進展作一綜述，以期為臨床產(chǎn)科工作提供一定的診療思路。

1 子癇前期的發(fā)病機制

子癇前期是由于多種因素、多種通路、多種機制造成疾病，不同病因、不同機制之間相互聯(lián)系、相互促進子癇前期的發(fā)生、發(fā)展。雖然子癇前期發(fā)病機制尚未完全明確，但是已經(jīng)形成多種學說。

1.1 胎盤因素 胎盤是子癇前期病因的核心因素，胎盤娩出對癥狀的消退至關重要。劉洋銘等[1]研究顯示，妊娠合并晚期子癇前期孕婦胎盤可見大量胎盤梗死、小動脈狹窄。該結(jié)論也進一步證實缺陷性滋養(yǎng)層細胞侵襲和伴有子宮胎盤灌注不足會導致先兆子癇的說法。在發(fā)病初期，滋養(yǎng)層細胞浸潤過淺，使子宮螺旋動脈滋養(yǎng)細胞重塑不足導致胎盤的灌注不良，使抗血管因子從缺血性胎盤釋放進入母體，進而造成內(nèi)皮損傷和促進系統(tǒng)性炎癥反應的激活。而植入期間，胎盤滋養(yǎng)層細胞侵入子宮，并誘導螺旋動脈重塑，與此同時會消除子宮肌層螺旋動脈的中膜介質(zhì)，促使動脈適應增加的血流量，不會對母體血管縮舒變化產(chǎn)生影響，因此由母體滋養(yǎng)發(fā)育胎兒[2]。故，一旦胎盤受氧氣等因素影響，會導致妊娠滋養(yǎng)細胞重塑異常、間歇性灌注異常，加劇局部缺血和氧化應激反應。王彤潔[3]的研究中顯示，子癇前期孕婦白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等多種炎性因子顯著升高?？梢?，子癇前期孕婦在正常妊娠反應基礎上，免疫反應可能進一步激活，從而使多種氧化應激產(chǎn)物高水平表達。血管內(nèi)皮細胞的完整性對維持血管平衡具有重要的作用，如果血管內(nèi)皮損傷會造成螺旋動脈重塑不足，胎盤氧化應激反應、血管收縮和舒張失衡，進而可能造成抗血管生成因子增加。這種異常螺旋動脈重塑已經(jīng)被證實是子癇前期的中心致病因素[4]。但是該結(jié)論具有一定的局限性，表現(xiàn)在上述發(fā)病并不特定于子癇前期，也可解釋包括胎兒生長受限、胎盤早剝、早產(chǎn)等胎盤源性疾病的發(fā)生。

1.2 血管擴張劑類似物因素

1.2.1 血紅素加氧酶（HO）途徑 近幾年，臨床對于子癇前期的病因?qū)W研究主要集中在可調(diào)劑可溶性fms氨酸激酶1（sFlt-1）誘導的近端途徑即HO 途徑[5]?？扇苄詓Flt-1 屬于酪氨酸激酶家族Ⅲ型受體，具有酪氨酸激酶活性，同時也是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的一種抑制性受體。相關研究顯示[6]，HO 酶以兩種形式（Hmox1、Hmox2）存在，并且兩者功能相似，均是將血紅素降解為一氧化碳（CO）與其他產(chǎn)物。HO 酶在缺氧與缺血的狀態(tài)下會快速表達，其降解產(chǎn)物CO 是一種血管擴張劑，會降低胎盤的灌注壓力。HO 由滋養(yǎng)層細胞表達，其抑制作用可導致體外滋養(yǎng)細胞侵襲缺陷，進而導致Hmox1 和Hmox2水平降低。因此，增加Hmox1、Hmox2 基因表達會降低sFlt-1 循環(huán)水平。

1.2.2 硫化氫（H2S）途徑 H2S 生產(chǎn)途徑也與子癇前期的發(fā)病有密切的關系。H2S 類似于CO，具有血管舒張和細胞保護、血管生成作用。在機體中，H2S 主要由胱硫醚γ 裂解酶、胱硫醚β-合成酶以及3-巰基丙酮酸硫酸轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)生[7]。劉霞[8]的報道中指出，子癇前期患者H2S 水平顯著降低，且可調(diào)節(jié)sFlt-1和可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng）水平，同時進一步研究其機制，認為可能是依賴于VEGF。吳瑞鳳等[9]動物實驗中指出，過量注射表達sFlt-1 腺病毒的大鼠，接受H2S 供體氫硫化鈉治療后可發(fā)現(xiàn)大鼠血清sFlt-1 水平顯著降低，血清VEGF 水平顯著升高?？梢?，H2S 的促血管生產(chǎn)作用是由VEGF 和sFlt-1 介導。sFlt-1 會與VEGF 的高親和受體Flt-1 競爭性結(jié)合VEGF，進而發(fā)揮拮抗作用，抑制二者促血管生成和維持血管穩(wěn)態(tài)的功能。因此，sFlt-1 介導的H2S 途徑可抑制血管穩(wěn)態(tài)功能，對血管壁通透性和血管完整性產(chǎn)生不良影響。白瑩等[10]選擇子癇前期模型大鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)大鼠存在蛋白尿、高血壓、腎小球損傷減少，提示H2S 生成系統(tǒng)與子癇前期的發(fā)生存在密切的關系。俎維華[11]的小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，應用胱硫醚γ-裂解酶抑制劑DL-炔丙基甘氨酸會使血壓升高、肝臟損傷和胎鼠生長受限，但對胎鼠生長受限小鼠給予H2S 生成化合物抑制劑治療后，結(jié)果顯示懷孕小鼠胎兒生長恢復。劉雨[12]研究中給予血管緊張素誘導的高血壓大鼠硫代硫酸鈉（H2S 的化合物），結(jié)果顯示大鼠存在血壓降低、蛋白尿減少、抑制氧化應激反應的作用。故，H2S 生成途徑會促使sFlt-1 基因表達，進一步導致VEGF 減少，從而減少胎盤新生血管生成，造成母體血管內(nèi)皮功能損傷，導致胎盤局部缺氧、缺血現(xiàn)象，誘發(fā)子癇前期的發(fā)生。

1.2.3 一氧化氮（NO）途徑 肖學紅[13]的研究證實，子癇前期患者NO 系統(tǒng)存在紊亂現(xiàn)象。NO 屬于一種血管擴張劑，通過環(huán)磷酸鳥苷途徑誘導血管平滑肌松弛。且抗血管生成因子，例如sFlt-1 和sEng 在子癇前期發(fā)生時會呈高水平表達。可能是由于sFlt-1 阻斷VEGF 與胎盤生長因子與其受體結(jié)合，造成NO合成酶失活，進而出現(xiàn)NO 合成減少，造成NO 水平降低，引發(fā)NO 系統(tǒng)紊亂。所以，NO 缺乏與子癇前期所致的代謝紊亂存在一定關系，例如蛋白尿、高血壓、血小板功能障礙。郭紅霞等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，NO 缺乏誘導懷孕子癇前期小鼠子宮動脈直徑、螺旋動脈長度縮短，子宮胎盤血流量減少。因此，對于正常的螺旋動脈重塑和妊娠，完整和正常的NO 系統(tǒng)是必要條件。

2 子癇前期藥物預防

2.1 他汀類藥物 他汀類藥物預防子癇前期的機制主要是通過抑制HMG-CoA 還原酶，使低密度脂蛋白（LDL）受體增加，促進血漿中大量LDL 被攝取，從而有效降低血漿膽固醇水平。相關研究顯示[15]，他汀類藥物可能會造成橫紋肌溶解、轉(zhuǎn)氨酶升高，但發(fā)生率相對較低，具有一定的應用安全性。他汀類藥物在以上作用基礎上，還具有多效性，均可增加NO 合成酶活性，促進血管擴張因子NO 快速表達，從而發(fā)揮良好的血管內(nèi)皮保護功能。此外，他汀類藥物還可誘導CO 的通路活性，從而抑制血小板聚集。在臨床動物實驗中[16]，普伐他汀是常用研究藥物，并且證實普伐他汀可降低小鼠模型中sFlt-1、sEng 水平的升高。王志尹[17]通過測量NO 合成酶活性以研究普伐他汀對血管功能的影響，結(jié)果顯示普伐他汀可降低sFlt-1 水平，增加主動脈NO 合成酶活性，促進NO表達，減少sFlt-1 擴增，可促進血管功能保護作用，從而發(fā)揮良好的預防作用。但是目前關于他汀類藥物僅限于動物實驗中，因此對子癇前期的預防作用還需要通過臨床實驗證實。

2.2 阿司匹林 阿司匹林屬于抗炎鎮(zhèn)痛藥物，具有多種作用，在臨床應用較為廣泛。子癇前期不良妊娠結(jié)局的發(fā)生與妊娠期高凝狀態(tài)相關，因為高凝狀態(tài)會誘導血管內(nèi)血栓形成[18]。因此，從理論基礎上分析，采用阿司匹林可通過改善孕婦機體血液高凝狀態(tài)，從而對子癇前期發(fā)揮一定的預防作用。目前，臨床多項研究證實[19，20]，小劑量（50～150 mg/d）阿司匹林能有效降低高危孕婦子癇前期和胎兒生長受限發(fā)生率。李帆等[21]研究顯示，阿司匹林可降低子癇前期發(fā)生率，延遲孕周，推遲子癇前期發(fā)病時間，有效改善母嬰妊娠結(jié)局。在阿司匹林應用安全性研究中指出[22]，阿司匹林具有較高的應用安全性，對孕產(chǎn)婦肝功能損傷較小。張璐[23]的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林在子癇前期高危妊娠人群中可以發(fā)揮一定的預防或推遲子癇前期發(fā)生時間的作用，從而改善母嬰結(jié)局。分析認為，通過阿司匹林抑制血小板聚集的作用，對預防孕婦子癇前期的發(fā)生具有一定的效果。但是妊娠晚期，應用阿司匹林會增加相關出血風險，故妊娠晚期應用具有一定的局限性。張琚芳等[24]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林抑制作用存在一定的個體差異性，部分患者存在一定的抗藥性。加之臨床關于阿司匹林預防子癇前期給藥時機、給藥劑量無統(tǒng)一定論，一直存在爭議。因此，仍未有明確的阿司匹林使用方案預防子癇前期的發(fā)生。臨床應加強對采用阿司匹林預防子癇前期方面的研究，尤其是給藥劑量、時機以及安全性方面的研究，以期為臨床阿司匹林給藥提供一定參考。

2.3 抗氧化劑 隨著臨床醫(yī)學的不斷發(fā)展，對抗氧化劑在子癇前期的防治進行了大量研究。李仲均等[25]的研究中對重度和輕度子癇前期和正常孕婦血清中維生素A、E 進行比較，結(jié)果顯示孕婦血清中維生素A、E 水平參與子癇前期的發(fā)病過程，并且發(fā)現(xiàn)監(jiān)測維生素A 和E 水平有利于對子癇前期的發(fā)現(xiàn)，尤其是對偏低水平孕婦及時給予補充，有利于子癇前期的預防。但是在鄭福利等[26]對高危孕婦口服維生素E 治療，結(jié)果顯示其對子癇前期預防效果甚微。而在李金波等[27]的研究中指出，維生素A、維生素E 與子癇前期發(fā)病呈負相關，且通過針對性治療后可促進其水平恢復?？梢?，維生素A 和維生素E 具有良好的抑制氧化應激反應作用，對孕婦子癇前期預防具有的一定的作用?？傊?，抗氧化其與孕期子癇前期的相關性、預防作用存在差異，具體的預防作用還需要臨床不斷的探究證實。

2.4 低分子肝素 肝素主要在肺、血管壁、腸粘膜等組織中表達，并通過腎臟代謝。而低分子肝素是普通肝素通過酶或化學解聚過程產(chǎn)生的小分子片段產(chǎn)物，在臨床多用于預防深靜脈血栓[28]。與普通肝素對比，低分子肝素不良反應小。在預防子癇前期中，低分子肝素與阿司匹林的機制基本相似，均是通過抗凝作用，以增強全身臟器血流灌注，從而減少胎盤小動脈血栓的發(fā)生。徐暢等[29]研究中發(fā)現(xiàn)，對合并子癇前期史患者，在再次妊娠期使用低分子肝素可有效預防子癇前期復發(fā)。分析認為，可能是由于低分子肝素可抑制凝血途徑下游因子的活化，以改善血液高凝傾向，或者刺激內(nèi)皮細胞釋放組織因子抑制物，改善血管內(nèi)皮功能，有效逆轉(zhuǎn)子癇前期引起的全身血管功能障礙，進而有效預防子癇前期的發(fā)生?？傊?，關于低分子肝素對子癇前期的預防作用，可能是通過抗凝作用使孕婦實現(xiàn)一種促血管生成狀態(tài)，進而證實了低分子肝素在預防胎盤介導的妊娠并發(fā)癥中的有效性。低分子肝素半衰期長，生物利用率高，在進入機體后不會通過胎盤屏障，對胎兒無任何影響，應用安全性高，可作為預防孕婦血栓的有效藥物。而是部分研究顯示[30]，低分子肝素在預防子癇前期應用中，孕婦可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、血小板減少等并發(fā)癥，但其具體的作用需要進一步探究證實。

2.5 營養(yǎng)素 隨著不斷的研究，預防子癇前期藥物種類呈現(xiàn)多樣化。維生素、微量元素和無機鹽都是調(diào)節(jié)身體代謝及維持多種生理功能所必需的，也是胎兒生長發(fā)育所必需的。因此，孕期應適當增加維生素、微量元素和無機鹽的攝入。補鈣對降低子癇前期的發(fā)生具有一定的作用，且成本較低，對孕婦和胎兒相對安全。通常情況下，每天補充2 g 鈣可顯著預防子癇前期的發(fā)生。吳惠珍等[31]的研究中觀察比較正常和子癇前期孕婦血清25-羥基維生素D、鈣離子水平，結(jié)果顯示子癇前期孕婦鈣離子和血清25-羥基維生素D 水平均較低，進一步提示維生素和鈣質(zhì)缺乏與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展密切相關。同時在王璐婕等[32]的報道中指出，通過外源性補充鈣劑（1.5 g/d）可有效降低孕婦子癇前期的發(fā)生率。同樣維生素C是機體內(nèi)重要的抗氧化劑，鎂與子癇前期發(fā)病率相關。樊凌云等[33]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鎂低攝入會增加子癇前期發(fā)生風險。因此，預防子癇前期的應強調(diào)營養(yǎng)狀態(tài)（鈣、鎂），通過外源性補充營養(yǎng)素以維持整個孕期營養(yǎng)均衡和全面，從而有效預防子癇前期的發(fā)生。

2.6 中醫(yī)藥 子癇前期在中醫(yī)中屬于“子腫”“子暈”的范疇，主要因陰血虧虛、血行無力，致腹中胎兒氣機阻礙，發(fā)生血行迂緩而凝結(jié)[34]。因此，在中醫(yī)學中子癇前期的病因還包括瘀血?？梢?，子癇前期中醫(yī)證型復雜，臨床可選擇滋補肝腎藥、補氣健脾藥、活血化瘀藥進行預防。賈銳等[35]的研究中對高危因素子癇前期孕婦給予阿司匹林聯(lián)合滋腎清肝化瘀方治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子癇前期發(fā)生率顯著降低，且24 h 血液高凝狀態(tài)顯著下降，孕周得到有效延長。陳蓉等[36]觀察比較低分子肝素與川芎嗪注射液對子癇前期的預防作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者均可降低子癇前期高危因素，預防子癇前期的發(fā)生?？赡苁怯捎诖ㄜ亨鹤⑸湟嚎商岣咴袐D血清VEGF 水平，降低sFlt-1，促進血管內(nèi)皮功能損傷狀態(tài)的改善，進一步促進新生血管生成，從而預防子癇前期的發(fā)生?？傊?，中醫(yī)藥可一定程度預防子癇前期的發(fā)生，但是多數(shù)研究僅對藥物的預防作用進行評價，并未進行深層次的研究，不利于中醫(yī)藥在臨床的推廣應用。今后應不斷加強中醫(yī)藥防治子癇前期方面的研究，以不斷探究其可行性、安全性等方面結(jié)論。

3 總結(jié)

子癇前期的病因尚未完全清楚，是一種多因素、多通路、多機制的疾病，子癇前期的預防具有一定的個體化因素。臨床對于高危因素孕婦，應加強孕期規(guī)范化檢查，并及時給予科學、合理的藥物干預。目前，臨床無統(tǒng)一的預防方案，應該給予個體化預防，尤其是對于有高危因素的孕婦，在預防的同時，應提供規(guī)范的孕期保健、嚴密監(jiān)控、盡早干預。希望隨著資源的整合及研究技術的進步，對于子癇前期及子癇的發(fā)病機制會有更深入的認識，并對其預防提供更有力的參考。