胡嘉欣 胡凱利 吳明瓏*

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP）是一種因骨形成和骨吸收失衡導(dǎo)致的全身代謝性疾病[1]，其特征為骨量減少和骨組織微觀結(jié)構(gòu)破壞[2]，造成骨骼脆性增加并導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。由于該病的發(fā)病率高、恢復(fù)緩慢，且造成身體疼痛以及對(duì)患者行為產(chǎn)生負(fù)面影響[4]，骨質(zhì)疏松癥在整個(gè)世界范圍內(nèi)都是一個(gè)重要的公共健康問題。此外，由骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的脆性骨折也有著高發(fā)病率、高死亡率和高社會(huì)財(cái)政負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)[5]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者開展了大量骨質(zhì)疏松癥與生物鐘的聯(lián)合研究，從生物鐘的角度解釋骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生與發(fā)展，并不斷探索新的防治骨質(zhì)疏松癥的方案。因此，本文擬對(duì)生物鐘的概念、其影響骨代謝的途徑以及該理念下骨質(zhì)疏松癥治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生物鐘相關(guān)概念

生物鐘又稱生理鐘，是指生物體為適應(yīng)自然界24 h的循環(huán)節(jié)律而產(chǎn)生的內(nèi)在節(jié)律性[3]。因此，生物體的各種病理生理活動(dòng)都會(huì)受到生物鐘的調(diào)控，如睡眠－覺醒周期、心率、血壓、內(nèi)分泌、代謝過程等[6]，其調(diào)節(jié)機(jī)體生理活動(dòng)的過程見圖1。哺乳動(dòng)物的生物鐘包括中樞鐘和外周鐘[7]。中樞鐘由位于下丘腦的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus,SCN）控制，SCN 接收來自視網(wǎng)膜下丘腦束輸入的光信號(hào)，通過交感神經(jīng)通路和激素的釋放，使體內(nèi)的內(nèi)在節(jié)律周期性地與地球的物理時(shí)間同步，從而影響機(jī)體內(nèi)的晝夜節(jié)律和各種生理行為[8]。外周鐘則廣泛地存在于全身大部分細(xì)胞中，受到主生物鐘的層級(jí)調(diào)節(jié)[7]。在生物體內(nèi)，這兩類生物鐘都由特定的基因調(diào)控和維持，這類基因稱為生物鐘基因。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的生物鐘基因包括核心基因（如BMAL1、CLOCK、PERs、CRYs）及非核心基因（如REV-ERBα、REV-ERBβ 和RORA、TIM、DEC、DBP等），其中，BMAL1和CLOCK是生物鐘的主要正向調(diào)控元件，PERs和CRYs則是主要的負(fù)向調(diào)控元件[9]，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物構(gòu)成復(fù)雜的正/負(fù)調(diào)控環(huán)以調(diào)控生物體的節(jié)律[10]。

圖1 生物鐘調(diào)節(jié)機(jī)體生理活動(dòng)過程的示意圖（根據(jù)參考文獻(xiàn)[7]修改）

2 生物鐘影響人體骨代謝

2.1 人體內(nèi)正常的骨代謝受生物鐘調(diào)節(jié)

正常的骨代謝過程是骨組織不斷進(jìn)行改建活動(dòng)的一個(gè)復(fù)雜過程，包括骨吸收和骨形成，兩者保持著動(dòng)態(tài)平衡[11]。如果骨吸收大于骨形成，就會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥、骨軟化病等。反之則會(huì)形成骨質(zhì)硬化。生物鐘能通過調(diào)控基因的節(jié)律性表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成影響人體內(nèi)的睡眠-覺醒周期、激素釋放、葡萄糖代謝等生理過程[12]。骨代謝也不例外，該過程受到體內(nèi)的激素和維生素等因素的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)因素隨時(shí)間顯現(xiàn)出的節(jié)律性變化使骨代謝也表現(xiàn)出強(qiáng)大的晝夜節(jié)律。例如，對(duì)與鈣和磷酸鹽代謝以及骨重建存在著重要聯(lián)系的甲狀旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）[13]進(jìn)行免疫分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，其濃度在24 h內(nèi)的變化遵循晝夜節(jié)律，在夜間和清晨規(guī)律性的出現(xiàn)高峰[7]。同時(shí)，骨細(xì)胞的活動(dòng)也具有隨時(shí)間變化的特征。成骨細(xì)胞是骨形成過程中促進(jìn)新骨形成的主要功能細(xì)胞，一項(xiàng)納入45項(xiàng)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示與之相關(guān)的骨代謝標(biāo)志物顯現(xiàn)出每日節(jié)律性的波動(dòng)[14]。早在1990年，有研究者發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的血清骨鈣素的水平呈現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律，即早晨最低，夜間最高[9]。由于血清骨鈣素是由成骨細(xì)胞分泌的并能反映其活動(dòng)狀態(tài)，因此該研究提示骨形成遵循晝夜節(jié)律變化。此外，晝夜節(jié)律機(jī)制也能調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells,BMSCs）的 分 化[15]，BMCs 是人骨髓干細(xì)胞的一個(gè)亞群，具有分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等細(xì)胞的潛能，是骨組織重塑和再生的基礎(chǔ)。一旦生物鐘基因在骨骼中的節(jié)律性表達(dá)長期受到破壞，就會(huì)導(dǎo)致骨骼疾病。

2.2 生物鐘破壞引起骨質(zhì)疏松癥

社會(huì)的快速發(fā)展豐富了人們的夜生活，也使得夜班工作成為社會(huì)正常運(yùn)轉(zhuǎn)不可缺少的一部分。Kim 等[16]進(jìn)行了《第四次韓國國民健康營養(yǎng)調(diào)查》結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在3 005名受試者中，非白天工作者的股骨和腰椎骨密度顯著低于白天工作的人群。此外，Wang等[17]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女的睡眠模式與骨質(zhì)疏松癥患病密切相關(guān)，入睡時(shí)間延遲、夜間睡眠時(shí)間減少、白天睡眠和午睡時(shí)間增加都會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。上述睡眠模式的改變正是晝夜節(jié)律紊亂的體現(xiàn)，這也證實(shí)生物鐘遭到破壞致使晝夜節(jié)律紊亂是絕經(jīng)后婦女患骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素。Li等[1]對(duì)597名中國老年人的晝夜節(jié)律基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律基因的異常與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。2017 年，Swanson 等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)有10名健康男性參與的模擬輪班工作效果的試驗(yàn)，參與者在經(jīng)歷3 周的晝夜節(jié)律紊亂和睡眠限制后，出現(xiàn)骨形成標(biāo)志物水平降低而骨吸收標(biāo)志物水平?jīng)]有變化的結(jié)果。該試驗(yàn)進(jìn)一步表明，晝夜節(jié)律紊亂可能對(duì)骨形成過程更加有害。Rizza 等[19]的研究也證明了夜班工作會(huì)導(dǎo)致血清25-羥基維生素D水平較低，這可能進(jìn)展為更嚴(yán)重的疾病，如骨質(zhì)疏松癥或者骨折。然而，一項(xiàng)對(duì)波蘭女性藍(lán)領(lǐng)工人的研究得出不同結(jié)論。在這項(xiàng)調(diào)查中白天和夜間工作者的骨密度無顯著差異，即夜班工作制度似乎與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展無關(guān)[2]。以上不同研究發(fā)現(xiàn)可能與研究對(duì)象間的差異有關(guān)，如不同的種族、工作環(huán)境。

2.3 晝夜節(jié)律紊亂對(duì)骨代謝的影響

許多激素，如生長激素（growth hormone,GH）、褪黑素、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）等都參與生物鐘對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)過程，這些激素在生物體晝夜節(jié)律破壞時(shí)也會(huì)受到影響，從而誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥表型的出現(xiàn)。GH 是腦垂體前葉分泌的一種肽類激素，在人體的生長發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，其濃度在夜間即使是清醒狀態(tài)下也達(dá)到最高水平。Wang等[20]的實(shí)驗(yàn)顯示，模擬輪班工作的光照節(jié)律紊亂破壞了正常雄性小鼠體內(nèi)GH 的脈沖釋放模式。褪黑素是大腦主要的晝夜節(jié)律輸出信號(hào)，主要由松果體細(xì)胞在夜間產(chǎn)生和分泌，在白天的產(chǎn)生量幾乎為零[21]。由SCN驅(qū)動(dòng)的中樞鐘調(diào)節(jié)褪黑素的分泌過程，當(dāng)生物體節(jié)在夜間接受足夠亮且波長適當(dāng)?shù)墓饩€刺激時(shí)，視網(wǎng)膜上的光感受器會(huì)將信號(hào)傳導(dǎo)給SCN，使之重置中樞鐘的晝夜節(jié)律，并立即停止褪黑素的產(chǎn)生，這就擾亂了褪黑素的正常分泌模式[22]。GC 是由腎上腺分泌的一類甾體激素，能影響骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨代謝。人類主要的GC 是皮質(zhì)醇，其濃度在早晨醒來時(shí)達(dá)到峰值，隨后逐漸下降，直至夜晚入睡[23]。大量研究發(fā)現(xiàn)輪班工作會(huì)改變?nèi)臻g皮質(zhì)醇的分泌模式，使得醒來時(shí)的皮質(zhì)醇水平增高[24-25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也能驗(yàn)證晝夜節(jié)律紊亂影響骨代謝的觀點(diǎn)。對(duì)小鼠進(jìn)行明暗交替暴露的實(shí)驗(yàn)，會(huì)導(dǎo)致小鼠的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的數(shù)量和功能都受到影響[26]，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)晝夜節(jié)律的破壞會(huì)導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換減少。Schilperoort等[27]對(duì)小鼠進(jìn)行了為期15周的交替光暗循環(huán)干預(yù)，破壞了小鼠骨骼中生物鐘基因的節(jié)律性表達(dá)，使骨轉(zhuǎn)換減少，影響骨骼健康。綜上，當(dāng)生物鐘被破壞時(shí)，體內(nèi)許多與骨的合成代謝過程相關(guān)的因素都會(huì)受到影響，而失去正常的節(jié)律，最終造成骨代謝失衡，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的結(jié)局。

3 生物鐘理念下骨質(zhì)疏松的治療

3.1 以生物鐘影響骨代謝為基礎(chǔ)的時(shí)間治療

生物鐘與骨質(zhì)疏松癥之間的密切聯(lián)系給其治療帶來了新思路——時(shí)辰療法，即調(diào)整合適的給藥時(shí)間，使其與生物鐘相協(xié)調(diào)，來增加治療效果并減少不良反應(yīng)，讓患者得到更好的治療[3]。人對(duì)藥物的反應(yīng)是有晝夜節(jié)律的，如在睡前服用非甾體抗炎藥緩解早晨類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀和體征的效果優(yōu)于晨起服用、降膽固醇藥物辛伐他汀在晚上服藥的效果最好等[28]。考慮到生物鐘對(duì)骨代謝的影響，許多研究人員開始研究不同時(shí)間段治療骨質(zhì)疏松癥是否會(huì)產(chǎn)生不同效果。

一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，分別在9:00 至15:00 和0:00至6:00的不同時(shí)間段使用脈沖電磁場(chǎng)預(yù)防卵巢切除的大鼠發(fā)生骨質(zhì)疏松癥會(huì)產(chǎn)生不同的治療效果，其中白天接受電磁場(chǎng)刺激的大鼠在預(yù)防骨量減少和骨小梁結(jié)構(gòu)破壞等表現(xiàn)會(huì)優(yōu)于夜間治療組[29]。2011年的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步豐富了時(shí)辰療法對(duì)骨質(zhì)疏松癥的重要性的證據(jù)。Luchavova 等[13]對(duì)一群患有骨質(zhì)疏松癥婦女的初步研究發(fā)現(xiàn)，破骨細(xì)胞對(duì)特立帕肽的敏感性隨給藥時(shí)間的不同而變化。Ando等[30]對(duì)39例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)果證實(shí)了雷洛昔芬的給藥時(shí)間對(duì)骨代謝標(biāo)志物沒有影響，但能影響凝血和纖溶標(biāo)志物。也就是說，在使用雷洛昔芬時(shí)可以通過調(diào)整用藥時(shí)間以獲得更好的心血管保護(hù)效果。此外，健康的絕經(jīng)后婦女早晨服用組織蛋白酶K抑制劑比夜間服用對(duì)骨吸收的抑制作用更加顯著[31]。因此，在預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的過程中，若以時(shí)辰療法為指導(dǎo)，合理選擇用藥或治療的時(shí)間，就可能給予患者更加安全有效的治療，為其帶來更多的臨床效益。

3.2 以激素調(diào)節(jié)靶點(diǎn)的骨質(zhì)疏松癥治療

由于生物鐘能通過激素水平調(diào)節(jié)骨代謝過程，當(dāng)晝夜節(jié)律紊亂時(shí)，生物體內(nèi)的激素水平或分泌模式也會(huì)有所變化。若能合理地進(jìn)行外源性補(bǔ)充，可能會(huì)使骨代謝重新回到穩(wěn)態(tài)并防治骨質(zhì)疏松癥。

間歇性使用PTH可以有效治療骨質(zhì)疏松癥，特立帕肽作為PTH 的代表藥物能調(diào)整骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，明顯增加骨量[32]。此外，GH 替代療法也能夠有效調(diào)節(jié)成人生長激素缺乏癥患者體內(nèi)PTH 的晝夜節(jié)律、增強(qiáng)靶器官的敏感性，改善骨代謝，從而對(duì)這類患者的骨密度產(chǎn)生積極的影響[33]。對(duì)14名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女給予GH治療12個(gè)月，與未治療時(shí)相比，治療后其靶器官對(duì)PTH和骨礦物質(zhì)代謝的敏感性提高、PTH分泌模式恢復(fù)、骨形成的增加大于骨吸收的增加[33]。Amstrup 等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)為期1 年的褪黑素治療絕經(jīng)后婦女的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，褪黑素組婦女的股骨頸骨密度呈劑量依賴性增加。同時(shí)，對(duì)于圍絕經(jīng)婦女，褪黑素可以恢復(fù)圍其骨標(biāo)志物轉(zhuǎn)換平衡[11]，達(dá)到預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的目的。另外，多項(xiàng)研究表明褪黑素作為一種骨合成代謝激素在衰老導(dǎo)致的骨丟失中發(fā)揮作用，補(bǔ)充褪黑素可以預(yù)防老年骨質(zhì)疏松癥[34]。所以，適當(dāng)補(bǔ)充與生物鐘相關(guān)的激素可以維持骨代謝穩(wěn)態(tài)，有效防治骨質(zhì)疏松癥。

4 總結(jié)與展望

許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都表明，生物鐘通過多種途徑調(diào)節(jié)骨代謝，當(dāng)晝夜節(jié)律紊亂、生物鐘被破壞，骨代謝就會(huì)失衡，從而顯現(xiàn)出骨密度降低、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加等骨質(zhì)疏松癥癥狀。盡管已知骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展與夜間工作有關(guān)，但這類工作是社會(huì)正常運(yùn)轉(zhuǎn)所必須存在的，因而亟待有效的措施來維持并提高夜班工人的骨骼健康水平，降低其患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，考慮到骨代謝與生物鐘之間的密切關(guān)系，將骨質(zhì)疏松癥治療與時(shí)辰療法結(jié)合可能是提高部分骨質(zhì)疏松癥療效的途徑之一。同時(shí)，與生物鐘調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)的激素，也是骨質(zhì)疏松癥治療的重要靶點(diǎn)。通過對(duì)部分激素的補(bǔ)充治療，恢復(fù)骨代謝穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而提高骨量，是防治骨質(zhì)疏松癥的有效思路?？傊S著生物鐘與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)性研究的深入，將會(huì)為骨質(zhì)疏松癥的高效防治帶來更多的可能。