羅雪峰,易知非,謝增如

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科,烏魯木齊 830000)

內(nèi)固定術(shù)是目前治療骨盆骨折的有效方法,可促進(jìn)患者早期運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)和縮短臥床時(shí)間[1]。但由于骨盆骨折患者長(zhǎng)期制動(dòng),同時(shí)手術(shù)作為有創(chuàng)操作,可造成機(jī)體血管和組織損傷,使凝血和纖溶系統(tǒng)亢進(jìn),導(dǎo)致患者長(zhǎng)期處于應(yīng)激高凝狀態(tài),引起機(jī)體血循環(huán)淤塞,增加下肢靜脈血管負(fù)擔(dān),從而加速血栓生成,因此下肢深靜脈血栓(DVT)形成已成為骨盆骨折術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥[2-3]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,骨盆骨折患者術(shù)后早期 DVT發(fā)生率可高達(dá)12%～40%[4-5],并且Tile分型C型骨盆骨折是骨盆骨折中最嚴(yán)重的類(lèi)型,此類(lèi)骨折通常伴有極為嚴(yán)重的血管和軟組織損傷,因此其術(shù)后早期DVT的發(fā)生率更高。DVT一旦發(fā)生,前期血栓脫落可能導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞和低血壓休克,極大地增加了C型骨盆骨折患者圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn),也嚴(yán)重威脅著患者的生命安全[6-7]。因此骨盆骨折內(nèi)固定術(shù)后 DVT 的早期診斷和預(yù)防成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。但靜脈造影的有創(chuàng)性、多普勒超聲的滯后性及血漿 D-二聚體檢測(cè)的低特異性,均為 C型骨盆骨折內(nèi)固定術(shù)后DVT早期診斷帶來(lái)了一定的難度,容易延誤診斷和治療。目前DVT 形成與血清炎癥因子表達(dá)水平的關(guān)系逐漸成為研究的熱點(diǎn),但多見(jiàn)于對(duì)術(shù)后炎癥因子的探討,涉及術(shù)前炎癥因子與術(shù)后DVT關(guān)系的研究極少。本研究通過(guò)檢測(cè)C型骨盆骨折患者術(shù)前血清炎癥因子的表達(dá)水平,探討其對(duì)C型骨盆骨折患者術(shù)后DVT形成的預(yù)測(cè)價(jià)值,并建立相關(guān)列線圖模型,為臨床精準(zhǔn)評(píng)估C型骨盆骨折患者術(shù)后發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)及指導(dǎo)圍術(shù)期治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年1月至2022年1月就診于本院骨科中心的217例C型骨盆骨折患者作為研究對(duì)象,均接受內(nèi)固定手術(shù)治療,根據(jù)術(shù)后是否形成DVT分為DVT組和非DVT(N-DVT)組,納入標(biāo)準(zhǔn):所有患者均經(jīng)臨床和影像學(xué)確診為C型骨盆骨折,自愿加入本研究并簽署知情同意書(shū);排除標(biāo)準(zhǔn):合并有休克、全身嚴(yán)重多發(fā)傷、顱腦損傷、意識(shí)不清或表達(dá)障礙的患者;伴有其他部位的骨折;嚴(yán)重心肺肝腎疾病患者;長(zhǎng)期應(yīng)用激素或抗凝藥物的患者;病理性骨折、惡性腫瘤合并脂肪栓塞的患者;經(jīng)術(shù)前影像學(xué)檢查確診有DVT形成的患者。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集

收集患者入院一般臨床資料如:年齡、性別、合并癥(糖尿病、高血壓)、BMI、煙酒史、受傷至手術(shù)時(shí)間、合并傷、牽引制動(dòng)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及臥床時(shí)間。

1.2.2術(shù)前炎癥因子檢測(cè)

所有患者均在術(shù)前清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血 5 mL,3 000 r/min 離心 10 min,取上清液于-80 ℃下保存。采用KX-21N全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù),并計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)及血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR);采用免疫比濁法檢測(cè)患者C反應(yīng)蛋白(CRP)和D-二聚體表達(dá)水平;采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)患者白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、IL-1β、IL-2、單核細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)水平,儀器均選擇邁瑞B(yǎng)S-800 進(jìn)行,相關(guān)試劑購(gòu)自上海華大科技有限公司。

1.2.3術(shù)后DVT檢測(cè)

分別于術(shù)后1、3、5、7、10、14 d,采用床旁彩色多普勒超聲探測(cè)儀檢查患者雙側(cè)腓腸肌肌間靜脈、脛后靜脈、腘靜脈、股深及淺靜脈、髂靜脈,觀察血管內(nèi)有無(wú)血栓形成,以評(píng)估患者術(shù)后 14 d內(nèi)DVT的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般臨床資料比較

研究共納入217例C型骨盆骨折患者,均接受內(nèi)固定手術(shù)治療,年齡38～64歲,平均(48.7±8.2)歲,其中男136例(62.7%),女81例(37.3%),平均BMI(23.1±2.2)kg/m2;DVT組30例(13.8%),N-DVT組187例(86.2%)。2組患者年齡、糖尿病、牽引制動(dòng)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及臥床時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而2組患者性別、高血壓、BMI、煙酒史、受傷距離手術(shù)時(shí)間及合并傷比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

2.2 2組患者術(shù)前血清炎癥因子及D-二聚體表達(dá)水平比較

DVT組患者術(shù)前血清PLR、TNF-α、IL-1β及ICAM-1表達(dá)水平明顯高于N-DVT組患者(P<0.05),而2組患者NLR、CRP、IL-2、IL-6、IL-8及D-二聚體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 2組患者術(shù)前血清炎癥因子及D-二聚體表達(dá)水平比較

2.3 多因素logistic回歸分析

以術(shù)后是否發(fā)生DVT為因變量,以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo):年齡(≥60歲=1,<60歲=0)、糖尿病(是=1,否=0)、牽引制動(dòng)(是=1,否=0)、手術(shù)時(shí)間(實(shí)際值)、術(shù)中出血量(實(shí)際值)、臥床時(shí)間(≥14 d=1,<14 d=0)、PLR(實(shí)際值)、TNF-α(實(shí)際值)、ICAM-1(實(shí)際值)及IL-1β(實(shí)際值)為自變量代入多因素logistic回歸模型。最后的結(jié)果顯示,年齡、糖尿病、TNF-α、牽引制動(dòng)及臥床時(shí)間為影響C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05),其中術(shù)前TNF-α每增加1 pg/mL,C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)增加60.2%(OR=4.963;95%CI:2.258～10.908,P=0.004),見(jiàn)表3。

2.4 列線圖模型的構(gòu)建

基于多因素分析結(jié)果獲得的5個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素:年齡、糖尿病、TNF-α、牽引制動(dòng)及臥床時(shí)間,構(gòu)建預(yù)測(cè)C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的列線圖模型:P=1/(1+e-X)。P 代表C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的概率值,數(shù)值越接近1,術(shù)后DVT形成的概率越大,e為自然常數(shù),X可通過(guò)下列公式計(jì)算得出:X=0.965×年齡(≥60歲=1,<60歲=0)+0.759×糖尿病(是=1,否=0)+0.663×牽引制動(dòng)(是=1,否=0)+1.602×TNF-α(pg/mL)+1.674×臥床時(shí)間(≥14 d=1,<14 d=0)-0.934,見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的列線圖模型

2.5 列線圖模型的內(nèi)部驗(yàn)證

Bootstrap自抽樣法對(duì)樣本重復(fù)抽樣1 000次,得到列線圖模型的區(qū)分度評(píng)價(jià)指標(biāo)C指數(shù)(C-Index)為0.834(95%CI:0.812～0.924);擬合優(yōu)度(H-L)檢驗(yàn)結(jié)果顯示:C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成概率的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值符合度良好(P>0.05),見(jiàn)圖2。

圖2 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證圖

2.6 ROC分析

年齡、糖尿病、TNF-α、牽引制動(dòng)、臥床時(shí)間及聯(lián)合預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.756[(0.712,0.834)]、0.743[(0.709,0.816)]、0.887[(0.835,0.935)]、0.732[(0.702,0.811)]、0.829[(0.784,0.896)]及0.937[(0.887,0.976)],TNF-α的最佳診斷截點(diǎn)為12.7 pg/mL,見(jiàn)圖3。

圖3 預(yù)測(cè)C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的列線圖模型的ROC曲線

2.7 決策曲線分析

在大多數(shù)合理閾值概率范圍內(nèi),年齡、糖尿病、TNF-α、牽引制動(dòng)、臥床時(shí)間及聯(lián)合預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成均具有良好的凈收益率,并且聯(lián)合預(yù)測(cè)的凈收益率高于單一指標(biāo),見(jiàn)圖4。

圖4 預(yù)測(cè)C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的決策曲線

3 討 論

目前研究發(fā)現(xiàn),高齡、C型骨盆骨折、糖尿病、內(nèi)固定手術(shù)引起的血管內(nèi)皮損傷、術(shù)后應(yīng)激高凝狀態(tài)、術(shù)后制動(dòng)均為影響骨盆骨折患者術(shù)后發(fā)生DVT的危險(xiǎn)因素[8-10],而本研究多因素分析發(fā)現(xiàn),年齡、糖尿病、牽引制動(dòng)及臥床時(shí)間為影響C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。這提示臨床醫(yī)師應(yīng)將年齡≥60歲的C型骨盆骨折患者列為內(nèi)固定術(shù)后發(fā)生 DVT 的高危人群,嚴(yán)密觀察其病情變化,以獲取寶貴的預(yù)防、治療時(shí)間,降低內(nèi)固定術(shù)后DVT 發(fā)生率,改善患者預(yù)后。本研究還發(fā)現(xiàn),相較于一般患者,合并糖尿病、牽引制動(dòng)的患者內(nèi)固定術(shù)后DVT 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加了1.136倍和0.941倍。另外,本研究發(fā)現(xiàn),DTV 組臥床時(shí)間≥14 d患者所占比例明顯高于N-DVT組,其可能原因考慮:長(zhǎng)期臥床不利于下肢深靜脈血液的循環(huán),長(zhǎng)時(shí)間的靜脈血循環(huán)受阻及血管壓迫,可能對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)造成較大影響,易導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,使機(jī)體處于應(yīng)激高凝狀態(tài),加速DVT的形成。

除此之外,本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前TNF-α對(duì)此類(lèi)患者術(shù)后DVT的形成也具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,術(shù)前TNF-α每增加1 pg/mL,此類(lèi)患者術(shù)后DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)增加60.2%。TNF-α作為機(jī)體重要的炎性細(xì)胞因子,主要由單核巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生,目前被廣泛應(yīng)用于許多炎癥的診斷及惡性腫瘤的預(yù)后評(píng)估[11]。當(dāng)機(jī)體遭受感染、創(chuàng)傷時(shí),血清中TNF-α大量表達(dá)和釋放,TNF-α表達(dá)水平升高可通過(guò)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、黏附、聚集、遷移、活化,導(dǎo)致機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)改變,炎癥反應(yīng)加重及微血管損傷,引起大量正常細(xì)胞凋亡和壞死,促進(jìn)新生血管和血栓形成[12];此外,TNF-α表達(dá)水平升高還可使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血小板活化因子,抑制抗凝血酶活化,從而促進(jìn)DVT形成[13]。張園園等[14]的研究通過(guò)對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者血清炎癥因子水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),相較于術(shù)后無(wú)DVT形成患者,術(shù)后DVT形成患者血清TNF-α、ICAM-1、IL-1β、IL-6表達(dá)水平明顯升高,并且經(jīng)抗凝治療后以上血清炎癥因子水平均明顯下降,由此得出結(jié)論:炎癥因子在DVT形成過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。MENG等[15]的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在DVT形成的急性期,大鼠血清TNF-α表達(dá)水平明顯升高,可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的血管性血友病因子(vWF)和血管內(nèi)皮黏附因子1(VCAM-1)表達(dá)水平上調(diào),促進(jìn)血小板黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致血栓在局部形成,并促進(jìn)血栓黏附,進(jìn)一步加重靜脈血管管壁的炎癥反應(yīng),損傷內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能和促進(jìn)DVT的發(fā)生、發(fā)展。而本研究結(jié)果提示,術(shù)前血清TNF-α表達(dá)水平越高,此類(lèi)患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)越高。其可能原因?yàn)?骨盆骨折患者在遭受創(chuàng)傷后,可導(dǎo)致血清中TNF-α大量表達(dá)和釋放,術(shù)前血清TNF-α表達(dá)水平越高的患者,其全身炎癥反應(yīng)越重,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷越嚴(yán)重,加之內(nèi)固定手術(shù)相關(guān)損傷,進(jìn)一步加重機(jī)體炎癥損傷,促進(jìn)vWF和VCAM-1大量表達(dá)和釋放,從而促進(jìn)術(shù)后DVT形成。而本研究結(jié)果顯示,術(shù)前ICAM-1、IL-1β、IL-6、IL-8等炎癥因子對(duì)此類(lèi)患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成均無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值,其可能原因與本研究樣本量較小有關(guān)。

目前C型骨盆骨折內(nèi)固定術(shù)圍術(shù)期 DVT的預(yù)防已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題,常用的預(yù)防措施主要是術(shù)后采用以下肢為主的被動(dòng)運(yùn)動(dòng)和機(jī)械按壓為代表的物理預(yù)防和以低分子肝素為代表的藥物預(yù)防。本研究基于年齡、糖尿病、TNF-α、牽引制動(dòng)及臥床時(shí)間構(gòu)建了用于預(yù)測(cè)C型骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的列線圖模型,經(jīng)證實(shí),該模型具有較高的準(zhǔn)確度、預(yù)測(cè)效能及凈收益率,有助于臨床醫(yī)師早期識(shí)別內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的高危患者,并根據(jù)不同危險(xiǎn)分層制訂與患者個(gè)體化相適宜的干預(yù)措施;針對(duì)內(nèi)固定術(shù)后DVT形成的高?；颊?應(yīng)于術(shù)后 4～12 h給予皮下注射低分子肝素,以降低患者血漿D-二聚體水平,預(yù)防患者術(shù)后DVT形成。另外,在病情允許的情況下應(yīng)指導(dǎo)患者術(shù)后盡早進(jìn)行下肢功能訓(xùn)練,以利于下肢血液循環(huán)及功能恢復(fù)。

綜上所述,基于年齡、糖尿病、TNF-α、牽引制動(dòng)及臥床時(shí)間構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測(cè)C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT形成具有較高的價(jià)值和凈收益率,為C型骨盆骨折患者內(nèi)固定術(shù)后DVT更早期的預(yù)防、診斷及指導(dǎo)圍術(shù)期治療提供理論依據(jù)。