重慶市血液內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心,國家衛(wèi)生健康委員會淋巴瘤?？平ㄔO(shè)項目重慶專家組,重慶市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會細胞治療專委會,重慶市醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會骨髓瘤學(xué)組

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是漿細胞異?？寺⌒栽鲋承约膊?多發(fā)于老年人,已成為血液系統(tǒng)第二常見的惡性腫瘤,目前仍無法治愈。隨著檢測手段的提高、新藥的研發(fā)及應(yīng)用,MM的診療技術(shù)也在不斷完善和提高,規(guī)范化診治對延長MM患者的生存,提高其生活質(zhì)量具有重要意義。因地區(qū)經(jīng)濟、病源結(jié)構(gòu)及診療水平的差異,每個地區(qū)在MM診治方面可能存在一定的地域特點?；诖?參考國內(nèi)外MM診治指南和專家共識,結(jié)合重慶地區(qū)的實際情況,制訂了重慶市MM診治臨床路徑,希望進一步規(guī)范重慶地區(qū)MM的診治,延長患者生存時間,提高生活質(zhì)量。

1 診斷標準和分型分期

MM的診斷標準和臨床分期、分型參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》[1]和國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group,IMWG)指南[2],即骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證實為漿細胞瘤,且有CRAB癥狀[血鈣升高(calcium elevation)、腎功能不全(renal insufficiency)、貧血(anemia)及骨病(bone disease)]或 SLiM癥狀之一,見表1。本診治路徑僅針對指南規(guī)定的活動性多發(fā)性骨髓瘤(active multiple myeloma,aMM),不包含冒煙型骨髓瘤(smoldering multiple myeloma,SMM)和髓外孤立性漿細胞瘤(solitary extramedullary plasmacytoma,SEP)。目前常用的分期標準有Durie-Salmon分期體系、國際分期體系(International Staging System,ISS)、修訂的國際分期體系(revised International Staging System,R-ISS)及第2版修訂的國際分期體系(second revision of the International Staging System,R2-ISS)。目前認為高危細胞遺傳學(xué)異常t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、del(13)、1q21擴增、TP53突變、MYC易位、四倍體、復(fù)雜染色體核型、髓外病變和漿細胞白血病等與不良預(yù)后相關(guān)[3]。

表1 MM診斷標準

2 MM檢查項目

綜合考慮重慶各級醫(yī)院的診療水平,以及不同地區(qū)經(jīng)濟水平和醫(yī)療保險報銷情況等,對MM的檢查項目做如下推薦,見表2?！盎卷椖俊迸c患者的分型、分期和預(yù)后分層密切相關(guān),以指導(dǎo)后續(xù)的治療方案選擇。有條件的患者可進一步完善“可選項目”的檢查,以便醫(yī)生能更全面和深入地了解患者的病情,提供更為精準、個體化的治療。

表2 推薦MM的檢查項目

3 治療方案

aMM患者需盡早開始治療,推薦自體造血干細胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)作為體能狀況良好、誘導(dǎo)治療有效患者的鞏固治療措施。年輕、高危患者,若有合適供者可考慮行異基因造血干細胞移植[1-2]。隨著移植技術(shù)的完善,年齡已經(jīng)不是移植的絕對禁忌,應(yīng)根據(jù)患者整體情況和器官功能綜合評估。對于重要器官功能不全、虛弱等不適合移植的患者,建議以誘導(dǎo)有效的方案治療至最佳療效,然后開始維持治療。

3.1 初診MM的治療

3.1.1誘導(dǎo)治療

目前誘導(dǎo)多以蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors,Pls)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑(immunomodulator drug,IMiD)及地塞米松的三藥聯(lián)合方案為主,三藥聯(lián)合優(yōu)于兩藥聯(lián)合方案,VRD方案(硼替唑米/來那度胺/地塞米松)應(yīng)用最為廣泛,其他還有聯(lián)合環(huán)磷酰胺的VCD方案和聯(lián)合阿霉素的VAD方案等[4]。部分患者為追求更好的療效,也可考慮三藥聯(lián)合基礎(chǔ)上聯(lián)合達雷妥尤單抗等新藥[5]。有高危遺傳學(xué)改變、髓外病變和漿細胞白血病等高危因素的患者預(yù)后差,應(yīng)在身體和經(jīng)濟條件允許的情況下,盡量聯(lián)合多種新藥和化療藥物。伴髓外病變的患者可選用細胞毒藥物聯(lián)合新藥治療;伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的患者,應(yīng)選用可通過血腦屏障的藥物,如泊馬度胺、來那度胺、塞利尼索和苯達莫司汀等。漿細胞白血病患者可選用新藥和/或細胞毒性藥物的多藥聯(lián)合,如新藥聯(lián)合DT-PACE方案(地塞米松+沙利度胺+順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺)或新藥聯(lián)合DCEP方案(地塞米松+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑)等[6]。

適合auto-HSCT的患者,在選擇誘導(dǎo)治療方案時應(yīng)避免選擇對造血干細胞有毒性的藥物(如烷化劑馬法蘭);含來那度胺的療程數(shù)盡量控制在4個療程以內(nèi),以免隨后的干細胞動員采集失敗和/或造血重建延遲。

對不適合auto-HSCT的患者,在有效誘導(dǎo)方案持續(xù)治療至最大療效后轉(zhuǎn)入維持治療。適合移植患者的誘導(dǎo)方案大多適用于不適合移植的患者,但需結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病等個體情況減量。老年、衰弱患者可先予兩藥聯(lián)合治療,待一般情況改善后再予三藥聯(lián)合治療。

3.1.2auto-HSCT

誘導(dǎo)治療達部分緩解(partial response,PR)及以上療效后主張早期行auto-HSCT[7]。(1)動員方案:多以化療聯(lián)合粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)方案動員,化療方案以環(huán)磷酰胺單藥為主;也可選擇G-CSF單藥方案動員。若動員效果不理想,建議聯(lián)合普樂沙福動員。(2)干細胞數(shù)量:CD34+細胞數(shù)≥2×106/kg。建議采集足夠兩次移植的造血干細胞數(shù)量,以備雙次移植或復(fù)發(fā)后移植。(3)預(yù)處理方案:推薦馬法蘭140～200 mg/m2(若患者有腎功能不全、年齡>65歲、既往治療耐受性差等情況可酌情減量)。

3.1.3移植后鞏固治療

依據(jù)患者危險度分層、移植后患者造血重建情況及疾病緩解程度決定后續(xù)鞏固治療時間及方案。建議移植后采用既往有效的誘導(dǎo)方案鞏固治療2～4個療程。

3.1.4維持治療

建議持續(xù)維持治療直至疾病復(fù)發(fā)或進展。低?；颊呖蓡斡肐MiD或PIs,高?；颊卟荒芤訧MiD單藥維持,建議二者聯(lián)合應(yīng)用。

3.1.5放療

對于治療后仍存在頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生病理性骨折及脊髓壓迫的患者,可采用局部放療以減輕疼痛和壓迫,并有可能促進骨折愈合。中樞神經(jīng)系統(tǒng)等特殊部位侵犯也可以考慮放療[8]。

3.2 首次復(fù)發(fā)/進展MM患者的診治

3.2.1復(fù)發(fā)的定義和標準

復(fù)發(fā)的定義和標準參考IMWG標準[2],包括臨床復(fù)發(fā)、生化復(fù)發(fā)、侵襲性復(fù)發(fā)、完全緩解(complete response,CR)后復(fù)發(fā)、微小殘留病(minimal residual disease, MRD)陰性后復(fù)發(fā)等,需重點關(guān)注以下復(fù)發(fā)形式。

(1)出現(xiàn)以下1項即定義為臨床復(fù)發(fā):出現(xiàn)新的骨病變(非骨質(zhì)疏松性骨折)或軟組織漿細胞瘤;明確的已有的漿細胞瘤增大(可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對值≥1 cm)或骨病變增加;高鈣血癥(校正血清鈣>2.75 mmol/L);血紅蛋白水平下降≥20 g/L(與MM相關(guān));從MM治療開始,血肌酐上升≥176.8 μmol/L(2 mg/dL)且與MM相關(guān);血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。(2)出現(xiàn)以下1項或多項且無MM相關(guān)器官功能損害或癥狀,定義為生化復(fù)發(fā):血清M蛋白升高≥25%(絕對值需升高≥5 g/L);尿M蛋白升高≥25%(絕對值需升高≥200 mg/24 h);若血清和尿M蛋白無法檢出,受累與非受累血清游離輕鏈差值增加≥25%(絕對值需增加>100 mg/L);骨髓漿細胞比例絕對值增加≥10%。(3)具備下列任意一項者定義為侵襲性復(fù)發(fā):新出現(xiàn)不良的細胞遺傳學(xué)異常,如:t(4;14)、17p-、1q21+和亞二倍體;高β2微球蛋白(≥5.5 mg/L)或低白蛋白(<35 g/L);(4)出現(xiàn)髓外漿細胞瘤。

3.2.2首次復(fù)發(fā)需要考慮的因素

首先,需要綜合評估患者復(fù)發(fā)時的一般情況,包括年齡、合并疾病、重要臟器功能、體能狀態(tài)[美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative oncolgy Group,ECOG)評分]或虛弱評分(推薦IMWG GA評分)、經(jīng)濟狀況和個人意愿等。其次,需要評估MM復(fù)發(fā)的形式和特征(包括是否合并髓外病變)、高危細胞遺傳學(xué)等;同時要考慮患者既往一線治療情況。(1)一線治療的方式和藥物:一線治療是否行auto-HSCT,誘導(dǎo)藥物的應(yīng)用,充分評估患者在一線治療期間藥物暴露和可能存在的耐藥(治療過程中進展,或者在停藥2個月內(nèi)復(fù)發(fā))或難治情況;(2)一線治療緩解深度及持續(xù)時間:需評估一線治療獲得的最佳療效及療效持續(xù)時間,復(fù)發(fā)時與第一次auto-HSCT的間隔時間,距離首次有效誘導(dǎo)治療的時間等,這對于選擇首次復(fù)發(fā)的治療方案非常重要;(3)一線治療相關(guān)毒性:應(yīng)充分考慮血液學(xué)毒性、周圍神經(jīng)炎、血栓等藥物耐受性和相關(guān)毒性。

3.2.3首次復(fù)發(fā)治療時機選擇

臨床復(fù)發(fā)和侵襲性復(fù)發(fā)的患者需即刻啟動治療。而生化復(fù)發(fā)的患者建議可先觀察,每 2～3個月評估1次,達到臨床復(fù)發(fā)的標準再開始誘導(dǎo)治療。CR后復(fù)發(fā)和MRD陰性后復(fù)發(fā)的患者目前仍建議觀察,若符合要求可考慮接受臨床試驗。

3.2.4首次復(fù)發(fā)患者的治療

治療目標與初診相同,應(yīng)盡可能獲得最大程度的緩解,延長無進展生存期(progression free survival,PFS)。選用含PIs(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、IMiD(來那度胺、泊馬度胺)、CD38單抗(達雷妥尤單抗)及核輸出蛋白抑制劑(塞利尼索)等的3～4種藥聯(lián)合治療。首選與既往用藥機制不同的藥物,也可選用相同機制的新一代藥物。如果復(fù)發(fā)距初次誘導(dǎo)有效方案間隔6個月以上,也可選擇初次誘導(dǎo)有效的藥物再誘導(dǎo)。一線未接受auto-HSCT的患者,再次獲得PR以上療效,且有足夠數(shù)量的干細胞,可行挽救性auto-HSCT。對于一線接受過auto-HSCT的患者,如果第一次移植后PFS>2年、有足夠的干細胞數(shù)量,且體能狀態(tài)良好可考慮序貫二次移植。再誘導(dǎo)治療如果有效,強調(diào)持續(xù)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。

3.3 多線復(fù)發(fā)患者的治療

治療目標是提高患者的生活質(zhì)量,在此基礎(chǔ)上盡可能獲得最大程度的緩解、延長PFS。有合適的臨床研究可首先考慮入組臨床研究;推薦嵌合抗原受體T細胞免疫治療(chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy,CAR-T);應(yīng)盡量選擇既往未使用過的新機制藥物聯(lián)合治療。

4 療效評估與隨訪

4.1 療效評估標準

參照IMWG療效標準[9]和影像學(xué)療效判斷[10]。療效評估指標首選血、尿M蛋白;若血、尿M蛋白不可作為評價指標,其次為血清游離輕鏈、尿游離輕鏈、骨髓漿細胞比例。若合并軟組織漿細胞瘤或漿細胞白血病,則需同時進行評估。

4.2 隨訪檢查計劃

誘導(dǎo)治療期間每1～2個療程依據(jù)患者療效評估指標進行一次療效評估,鞏固治療、維持治療期間每3個月左右進行1次療效評估;骨影像學(xué)檢查應(yīng)每3～6個月進行1次;不分泌型骨髓瘤的療效評估需進行骨髓檢查,或者考慮疾病復(fù)發(fā)、進展時需完善骨髓檢查。

5 并發(fā)癥的防治和支持治療

MM患者發(fā)病時往往合并1種或多種并發(fā)癥。針對重慶地區(qū)65歲以上老年人占比高的特點,提出了MM并發(fā)癥防治和支持治療的建議,同時鼓勵開展多學(xué)科診療(multidisciplinary diagnosis and treatment,MDT)。

5.1 骨病的治療

雙膦酸鹽(唑來膦酸、帕米膦酸二鈉等)或核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)結(jié)合劑(地舒單抗)適用于所有癥狀性MM患者,無論是否存在骨病的影像學(xué)證據(jù),建議在MM確診后前2年每月輸注,2年后持續(xù)每3個月輸注1次。若出現(xiàn)新的骨相關(guān)事件,則需重新開始每月輸注至少2年。使用前應(yīng)進行口腔檢查,使用中避免口腔侵入性操作,腎功能不全患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗[11]。

發(fā)生脊柱壓縮性骨折、長骨骨折、脊髓壓迫或椎體不穩(wěn)等需要骨科手術(shù)治療[12]。

5.2 高鈣血癥

補液(2 000～3 000 mL)及在充分補液的基礎(chǔ)上應(yīng)用利尿劑、地舒單抗或雙膦酸鹽、類固醇和降鈣素。

5.3 腎功能不全

MM合并腎功能不全患者在治療中應(yīng)盡量選擇對腎功能無影響的藥物(如PIs、達雷妥尤單抗、非甾體類抗炎藥等),同時注意根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量(如來那度胺等)。尿量正常的患者注意水化、堿化,以避免加重腎功能不全。腎衰竭、少尿和無尿等患者應(yīng)考慮給予透析[13]。

5.4 貧血

持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可使用促紅細胞生成素治療。

5.5 感染

建議使用復(fù)方磺胺預(yù)防肺孢子菌肺炎,氟康唑預(yù)防真菌感染。使用PIs、達雷妥尤單抗的患者,推薦使用阿昔洛韋或伐昔洛韋預(yù)防皰疹病毒感染。對于合并HBV感染者,HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和/或HBV DNA陽性MM患者在開始接受抗骨髓瘤治療同時予以抗HBV治療。如果HBV DNA陰性,需監(jiān)測HBV DNA、HBsAg,一旦HBV DNA或HBsAg轉(zhuǎn)陽,應(yīng)立即啟動抗病毒治療[14-15]。

5.6 心血管并發(fā)癥

MM患者由于疾病本身及多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用,心血管事件發(fā)生率較高,且MM患者多為中老年人,常有心血管基礎(chǔ)疾病,所以MM患者心血管并發(fā)癥主要表現(xiàn)為深靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)及心臟事件。PIs與多種心血管毒性有關(guān),IMiD可能增加靜脈和動脈血栓形成風(fēng)險,環(huán)磷酰胺與少見但嚴重的心力衰竭有關(guān),美法侖與房顫和室上性心動過速相關(guān),糖皮質(zhì)激素與高血壓加重有關(guān),蒽環(huán)類藥物與左心室射血分數(shù)降低及心力衰竭相關(guān),達雷妥尤單抗與高血壓相關(guān),CAR-T引發(fā)的細胞因子釋放綜合征也可能導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。

5.6.1血栓

參照《多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥防治中國專家共識(2022年版)》中“中國MM患者VTE風(fēng)險分層系統(tǒng)”進行危險度分層并選擇VTE預(yù)防藥物[16]:低危組建議使用阿司匹林;高危組可選擇華法林、低分子肝素或口服抗凝劑;極高危組可選擇治療劑量低分子肝素或口服抗凝劑。建議VTE預(yù)防治療至少6個月。

5.6.2心臟事件

在開始或改變抗骨髓瘤治療前、治療中,建議所有患者接受心電圖、超聲心動圖、心臟生物標志物[肌鈣蛋白和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)]的動態(tài)監(jiān)測。對懷疑合并心臟淀粉樣變性患者,建議接受動態(tài)心電圖和心臟MRI檢查,必要時行心內(nèi)膜心肌活檢明確。根據(jù)患者個體情況決定是否使用心臟毒性藥物,必要時開展MDT。針對心力衰竭主要考慮袢利尿劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT-2)抑制劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNi)等。心肌淀粉樣變患者禁用鈣通道阻滯劑,謹慎使用β受體阻滯劑和洋地黃類藥物。房顫患者可使用胺碘酮維持竇性心律。心臟傳導(dǎo)障礙患者可考慮置入起搏器。

5.7 周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy,PN)

PN可分為MM疾病本身相關(guān)PN及藥物治療相關(guān)PN,主要表現(xiàn)為四肢末端感覺異常、肌肉痙攣、震顫或遠端肌肉無力,也可出現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)異常、多汗,腹瀉、便秘甚至腸梗阻等消化系統(tǒng)癥狀,排尿困難、尿潴留等泌尿系統(tǒng)障礙,直立性低血壓、暈厥等心血管系統(tǒng)癥狀[17]。MM本病引起的PN以治療原發(fā)病為主。藥物治療相關(guān)PN目前尚無特異性的治療藥物,應(yīng)調(diào)整藥物劑量、給藥時間及給藥方式。

除使用B族維生素等營養(yǎng)神經(jīng)外,神經(jīng)性疼痛的治療建議:一線使用抗驚厥藥卡馬西平或普瑞巴林、三環(huán)類抗憂郁藥物如阿米替林或丙米嗪等;二線使用鹽酸曲馬多或阿片類止痛藥物(急性重度疼痛者可作為一線用藥);三線使用抗癲癇藥或氯胺酮(特殊情況下可作為二線用藥)。其他對癥治療措施:補充多種維生素、加強手足及四肢護理、注意保暖等。

5.8 支持治療和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)

MM患者需保證充分的營養(yǎng)支持,注意多進食含優(yōu)質(zhì)蛋白的食物;腎損害的患者應(yīng)少食用豆制品;神經(jīng)病變的患者,可以選擇點穴、按摩、針灸等手段理療[18]。

執(zhí)筆人:曾韞璟(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),周沙(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),羅云(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院),李啟英(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院),金婕(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心)

參與路徑撰寫和討論的專家(按姓氏漢語拼音排序):陳建斌(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院),蔡輝(重慶市豐都縣人民醫(yī)院),常城(重慶市第五人民醫(yī)院),程金波(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),董松(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),方亮(重慶市第九人民醫(yī)院),高力(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),羅云(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院),李啟英(重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院),李國均(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院合川醫(yī)院),李俊南(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院),李云龍(江蘇省人民醫(yī)院重慶醫(yī)院/重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院),廖毅(重慶市急救醫(yī)療中心),劉恩強(重慶大學(xué)附屬黔江醫(yī)院),羅章琴(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院),金婕(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心),彭春芳(重慶大學(xué)附屬江津醫(yī)院),石蕾(重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院),舒華娥(重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院),孫嵐(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院),王皓香(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),王平(重慶市巫山縣人民醫(yī)院),魏霞(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院),向茜茜(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),楊帆(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),楊毅(重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院),楊在亮(重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院),葉華紅(重慶市長壽區(qū)人民醫(yī)院),袁婧(重慶市公共衛(wèi)生救治中心),徐雙年(陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院),徐詣芝(重慶市人民醫(yī)院),張曦(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),曾韞璟(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),周沙(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),張波(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),張超(陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院),張艷芳(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院),朱艷(陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院)