唐宜春 郝曉東 方圓 楊翠霞 丁海明 梁鎮(zhèn)忠

失眠, 即睡眠障礙, 表現(xiàn)為難以入睡或難以保持睡眠。失眠不僅僅是患者睡眠質(zhì)量差, 還包括晝夜節(jié)律紊亂, 難以維持睡眠, 與睡眠有關(guān)的運動障礙和與睡眠有關(guān)的呼吸障礙［1］。抑郁障礙則是一類以持續(xù)的情感(情緒)低落、思維遲緩和精神運動性抑制為基本癥狀的心身疾?。?］。在一般人群中, 估計20%～42%的人會遭受睡眠不足的困擾［3］。而長期患有睡眠障礙的人,有22.2%的可能性最終罹患抑郁障礙［4］。即使明知失眠伴抑郁障礙將可能危及生命, 但更多的患者卻仍以“失眠”為主訴求治［5］, 回避談及抑郁情緒問題。因此及時篩選失眠伴抑郁障礙患者, 確定有效緩解失眠和抑郁癥狀的方法, 及時遏制病程進(jìn)展, 提高患者生活質(zhì)量和國民身心健康水平, 降低因病致殘致死率, 具有重大的理論意義和臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年7 月～2022 年6 月前來廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院治未病科診治的90 例失眠伴抑郁障礙患者為研究對象。本臨床試驗已通過廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的倫理審批(審批號：2020081)。所有患者均符合失眠伴抑郁障礙診斷, 參與者知情并簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為灸藥結(jié)合組、逍遙助陽組、佐匹克隆組, 每組30 例。灸藥結(jié)合組平均年齡(45.90±13.11)歲, 平均病程(3.0±1.0)年；逍遙助陽組平均年齡(40.56±14.98)歲,平均病程(3.4±0.9)年；佐匹克隆組平均年齡(42.15±16.07)歲, 平均病程(3.2±0.8)年。三組患者年齡、病程等一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：失眠符合2017 版《中國失眠癥診斷和治療指南》中慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn),抑郁障礙符合美國精神病學(xué)會的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5 版(DSM-5)中抑郁障礙的診斷；簽署知情同意書的患者；年齡18～75 歲；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(pittsburgh sleep quality index, PSQI)評分≥11 分；漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale, HAMD)評分21～35 分；無嚴(yán)重軀體疾病史, 近期無影響睡眠藥物和抗抑郁藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期、哺乳期患者；患有睡眠呼吸暫停綜合征或周期性肢體運動障礙的患者；有癲癇病史, 心腦血管、肝、腎或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾??；腫瘤癌癥或精神病者；1 個月內(nèi)接受過助睡眠、抗抑郁或激素類藥物治療者；正在接受行為認(rèn)知療法等心理輔導(dǎo)或治療者。

1.3 方法 逍遙助陽組采用逍遙助陽方治療, 灸藥結(jié)合組采用逍遙助陽方聯(lián)合中藥蠟?zāi)嗑闹委? 佐匹克隆組采用佐匹克隆治療。具體治療方法見表1。

表1 三組治療方法明細(xì)表

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①比較三組患者治療前后PSQI 和HAMD 評分。PSQI 評分范圍0～21 分, 評分越高,表示睡眠質(zhì)量越差；HAMD 評分＜7 分為正常；7～17 分為可能有抑郁癥；18～24 分為肯定有抑郁癥；＞24 分為嚴(yán)重抑郁癥。②比較三組治療前后CORT、5-HT、CRH 水平及晝夜斜率。在早上8:00 和晚上20:00(前后相差≤0.5 h)抽取靜脈血(不空腹), 離心機(jī)下3000 r/min分離血清, 封存于-70℃冰箱, 檢測CORT、5-HT、CRH 水平, CORT 檢測采用電化學(xué)發(fā)光法, 試劑盒購自羅氏cobas 公司；5-HT 和CRH 采用酶聯(lián)免疫吸附測定法, 檢測儀器為MK3 酶免分析儀(Thermo 公司),試劑盒購自mlbio 海聯(lián)生物。嚴(yán)格參照說明書操作。CORT、5-HT、CRH 的晝夜斜率按照(20:00 數(shù)值-08:00數(shù)值)/12 h 進(jìn)行計算［6］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 符合正態(tài)分布用單因素ANOVA 檢驗, 采用事后多重比較兩兩組間差異。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后PSQI 和HAMD 評分比較 治療前, 三組PSQI 和HAMD 評分比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后, 三組PSQI 和HAMD 評分均低于治療前, 且灸藥結(jié)合組PSQI 評分低于逍遙助陽組, HAMD 評分低于佐匹克隆組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 三組治療前后PSQI 和HAMD 評分( ±s, 分)

表2 三組治療前后PSQI 和HAMD 評分( ±s, 分)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與灸藥結(jié)合組治療后比較, bP＜0.05

組別例數(shù)治療前治療后PSQI 評分HAMD 評分PSQI 評分HAMD 評分灸藥結(jié)合組3016.07±2.8633.87±7.5910.43±2.06a22.83±6.86a逍遙助陽組3015.97±2.8032.87±6.97 11.77±2.50ab25.50±6.34a佐匹克隆組3015.53±2.9732.03±5.4311.53±2.61a 26.93±4.81ab

2.2 三組治療前后CORT 水平及晝夜斜率比較 以08:00 CORT值300 nmol/L為分界點, 將所有患者再次分組比較后發(fā)現(xiàn), 治療前, 三組08:00 CORT≥300 nmol/L患者08:00、20:00 的CORT 水平及晝夜斜率比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后, 灸藥結(jié)合組08:00 CORT≥300 nmol/L 患者08:00 的CORT 水平及晝夜斜率均低于治療前, 20:00 的CORT 水平高于治療前, 且08:00 的CORT 水平低于佐匹克隆組, 20:00 的CORT水平高于佐匹克隆組, 晝夜斜率低于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；逍遙助陽組08:00 CORT≥300 nmol/L 患者08:00 的CORT 水平低于治療前, 晝夜斜率低于治療前及佐匹克隆組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療前, 三組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者08:00、20:00 的CORT 水平及晝夜斜率比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后, 灸藥結(jié)合組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者08:00 的CORT 水平及晝夜斜率均高于治療前, 20:00 的CORT 水平低于治療前, 且08:00 的CORT 水平及晝夜斜率高于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 20:00 的CORT 水平低于佐匹克隆組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；逍遙助陽組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者20:00 的CORT 水平低于治療前, 晝夜斜率高于治療前, 且20:00 的CORT 水平低于佐匹克隆組, 晝夜斜率高于佐匹克隆組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。08:00 CORT≥300 nmol/L 患者的晝夜斜率普遍偏高, 08:00 CORT＜300 nmol/L 患者的晝夜斜率則偏平, 差距較大。晝夜斜率偏高者治療后下降, 晝夜斜率偏平者治療后上升。見表3, 表4。

表3 三組08:00 CORT≥300 nmol/L 患者治療前后的CORT 水平及晝夜斜率比較( x-±s)

表4 三組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者治療前后的CORT 水平及晝夜斜率比較( ±s)

表4 三組08:00 CORT＜300 nmol/L 患者治療前后的CORT 水平及晝夜斜率比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與灸藥結(jié)合組治療后比較, bP＜0.05；與逍遙助陽組治療后比較, cP＜0.05

組別例數(shù)治療前治療后08:00 的CORT(nmol/L)CORT(nmol/L)晝夜斜率08:00 的CORT(nmol/L)20:00 的20:00 的CORT(nmol/L)晝夜斜率灸藥結(jié)合組14204.96±61.30176.26±34.742.39±4.54290.49±24.79a 141.16±21.32a12.44±1.58a逍遙助陽組15223.81±59.92194.11±41.252.47±4.04255.75±42.06b 152.10±31.15a 8.64±3.16ab佐匹克隆組13234.19±80.24201.73±61.112.71±4.27241.01±60.48b 187.21±52.75bc 4.48±4.28bc

2.3 三組治療前后CRH 水平及晝夜斜率比較 治療前, 三組08:00、20:00 的CRH 水平及晝夜斜率比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后, 灸藥結(jié)合組08:00、20:00 的CRH 水平均低于治療前, 且08:00的CRH 水平低于佐匹克隆組, 20:00 的CRH 水平低于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 晝夜斜率高于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；逍遙助陽組08:00、20:00 的CRH 水平均低于治療前, 且08:00 的CRH 水平低于佐匹克隆組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。三組治療前后的晝夜斜率比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

表5 三組治療前后CRH 水平及晝夜斜率比較( ±s)

表5 三組治療前后CRH 水平及晝夜斜率比較( ±s)

注：與本組治療前比較, aP＜0.05；與灸藥結(jié)合組治療后比較, bP＜0.05；與逍遙助陽組治療后比較, cP＜0.05

組別例數(shù)治療前治療后08:00 的CRH(pg/ml)20:00 的CRH(pg/ml)晝夜斜率08:00 的CRH(pg/ml)20:00 的CRH(pg/ml)晝夜斜率灸藥結(jié)合組3023.14±5.9017.28±5.830.60±0.3516.84±5.76a 8.00±3.25a0.75±0.34逍遙助陽組3022.25±5.9316.94±5.930.47±0.3719.22±5.76a 13.54±4.64ab 0.48±0.29b佐匹克隆組3023.31±6.0416.69±5.830.50±0.39 23.09±5.53bc15.08±5.04b 0.46±0.33b

2.4 三組治療前后5-HT 水平及晝夜斜率比較 治療前, 三組08:00、20:00 的5-HT 水平及晝夜斜率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后, 灸藥結(jié)合組8:00、20:00 的5-HT 水平高于治療前, 且8:00 的5-HT 水平高于逍遙助陽組、佐匹克隆組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。三組治療后20:00 的5-HT 水平及晝夜斜率比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表6。

表6 三組治療前后5-HT 水平及晝夜斜率比較( x-±s)

3 討論

HPA 過度激活被認(rèn)為是失眠與抑郁共同發(fā)病的內(nèi)在機(jī)制［7］。HPA 激素分泌存在明顯晝夜節(jié)律, 失眠患者晝夜節(jié)律會出現(xiàn)紊亂, Melo 等［8］研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者也有類似情況。慢性失眠應(yīng)激狀態(tài)下, 人體HPA 處于失衡激動狀態(tài), 導(dǎo)致下丘腦分泌CRH 和CORT 增多,同時過量CORT 卻無法發(fā)揮負(fù)反饋作用, 進(jìn)一步擾亂睡眠規(guī)律。長期失衡的HPA, 過量的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和CORT 會引發(fā)腎上腺皮質(zhì)大量分泌糖皮質(zhì)激素(GC), 致使GC 激活大量炎癥因子［白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-8 等］, 進(jìn)而損傷海馬神經(jīng)元,造成海馬體積縮小, 海馬受損勢必會引發(fā)患者抑郁癥狀［9-11］。血清素5-HT 是影響人類情緒的主要神經(jīng)遞質(zhì), 而過度興奮的HPA 能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生色氨酸吡咯化酶, 降解血液中的色氨酸, 從而導(dǎo)致5-HT 合成不足,進(jìn)一步促發(fā)抑郁情緒［12］。因此, 治療上通過抑制HPA功能亢進(jìn), 同時恢復(fù)HPA 激素晝夜分泌曲線幅度, 便能有效改善失眠和抑郁癥狀。

失眠和抑郁均歸屬于中醫(yī)“神志病”范疇, 失眠又稱“不寐”、“不瞑”, 《靈樞·大惑論》：“衛(wèi)氣不得入于陰, 常留于陽, 留于陽則陽氣滿, 陽氣滿則陽蹺盛,不得入于陰則陰氣虛, 故目不瞑矣”。中醫(yī)認(rèn)為“陽不入陰”是失眠主要病機(jī)。抑郁癥屬“郁證”范疇, 周秀芳等［13］認(rèn)為抑郁病機(jī)除了氣機(jī)郁滯外, 還表現(xiàn)為陽氣不足, 機(jī)體功能衰退, 出現(xiàn)情緒低落、悲觀失望、精神不振、言語動作減少或遲緩等癥狀, 實則是陽氣不足導(dǎo)致機(jī)體功能減退, 這一觀點得到了廣泛認(rèn)可, 通過扶陽調(diào)陽, 安神解郁, 能夠有效地改善不寐和郁證。包祖曉等［14］通過助陽舒心方能有效降低抑郁大鼠異常升高的ACTH、CORT 含量。吳倩等［15］采用嶺南傳統(tǒng)天灸4 號方, 灸藥結(jié)合治療抑郁癥失眠療效確切。失眠與抑郁病位均在腦, “腦為元神之府”, 《靈樞經(jīng)》有述督脈和膀胱經(jīng)均入絡(luò)顱腦, 是直接聯(lián)系腦部最關(guān)鍵的兩條經(jīng)脈, 同時也是調(diào)節(jié)陽氣運行的重要經(jīng)脈。在對治療抑郁癥選穴規(guī)律的調(diào)查中發(fā)現(xiàn), 督脈腧穴的頻次高居榜首［16］。本研究通過觀察失眠患者相關(guān)經(jīng)脈腧穴的紅外熱值也發(fā)現(xiàn), 督脈、膀胱經(jīng)背部腧穴體表溫度出現(xiàn)明顯下降, 說明失眠患者普遍存在督脈、膀胱經(jīng)的陽氣虛弱［17］。

本次臨床試驗采用自擬經(jīng)驗方“逍遙助陽”方內(nèi)服結(jié)合蠟?zāi)嗑寞煼ㄖ委熓甙橐钟粽系K, 綜合逍遙散和助陽安神中藥, 以柴胡、人參為君, 黃芪、鹿角霜、遠(yuǎn)志為臣, 配以當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、法半夏、茯苓、合歡皮、酸棗仁、柏子仁、炙甘草、黃連及陳皮, 不僅疏肝解郁, 而且兼顧助陽理氣, 化痰和胃, 寧心安神。同時, 以本方研末混入蠟?zāi)? 加熱后作用于患者督脈和膀胱經(jīng), 內(nèi)外同調(diào)共奏疏肝解郁、助陽理氣、寧心安神促眠之效。

由本次臨床研究結(jié)果可以看到, 三種治療方法均可緩解失眠和抑郁癥狀, 灸藥結(jié)合療法較單純服用中藥更能緩解失眠癥狀。而較之佐匹克隆, 灸藥結(jié)合法在緩解抑郁癥狀上優(yōu)勢突出。CRH 方面, 灸藥結(jié)合法無論早晚均能有效降低CRH 分泌, 晝夜斜率增大, 而晝夜斜率過于平坦是失眠抑郁患者的普遍狀態(tài)。5-HT方面, 5-HT 晝夜分泌呈現(xiàn)晨低夜高現(xiàn)象。灸藥結(jié)合法能明顯升高晨間5-HT, 即能有效改善抑郁障礙, 尚未發(fā)現(xiàn)治療前后5-HT 晝夜斜率有明顯變化。

CORT 的晝夜分泌規(guī)律出現(xiàn)兩極分化, 過于平坦或者過于陡峭均能讓患者出現(xiàn)失眠抑郁癥狀, Starr 等［18］在慢性壓力狀態(tài)下人群HPA 激素的分泌狀態(tài)研究中也發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。過于平坦者CORT 偏低, 年齡普遍偏大,病程偏長, CRH、CORT 的激素長期過度分泌, 消耗過多, 導(dǎo)致只能維持在正常分泌水平以下, 最終失眠、抑郁等疾病難以逆轉(zhuǎn)。過于陡峭者CORT 值偏高, 年輕人居多, 失眠抑郁尚處于應(yīng)激狀態(tài), 往往伴隨更多焦慮情緒, 治療后往往癥狀緩解較快, 但也容易反復(fù)。這種差別可能與患者體質(zhì)相關(guān)?？傮w來看晝夜斜率普遍還是遵循晨高夜低的趨勢, 斜率值趨向于12 左右較好。灸藥結(jié)合法較其余兩組在改善CORT 晝夜斜率失衡方面有明顯優(yōu)勢, 逍遙助陽方較之佐匹克隆也存在一定優(yōu)勢。

HPA 激素晝夜分泌存在一定規(guī)律, 相對平衡才能同時緩解失眠和抑郁障礙癥狀。CORT、CRH 等激素和神經(jīng)遞質(zhì)牽一發(fā)動全身, 聯(lián)環(huán)相扣, 只有促進(jìn)其分泌節(jié)律趨于正常才能逐漸改善癥狀, 修復(fù)損傷。如若僅僅依靠拮抗某一兩種激素分泌來治療失眠伴抑郁障礙,往往反而造成整個HPA 晝夜分泌節(jié)律紊亂, 引起其他不適癥狀。灸藥結(jié)合療法是中醫(yī)療法, 遵從生命整體規(guī)律, 作用多靶點, 能夠逐漸調(diào)節(jié)患者HPA 激素節(jié)律和5-HT 分泌, 適合臨床進(jìn)一步研究推廣。