馬小菊,俞 英,盧 巖,李松琴,劉 娟,王 崢,臧 鳳,黃慧萍,陳友鵬,4,張永祥,張衛(wèi)紅,李占結(jié)

(1.中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院院感與公衛(wèi)管理處,廣東 深圳 518107; 2.南通大學(xué)附屬常熟醫(yī)院醫(yī)院感染管理處,江蘇 蘇州 215500; 3.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染管理處,江蘇 南京 210029; 4.中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院感染性疾病科,廣東 深圳 518107)

顱內(nèi)感染的發(fā)生會(huì)增加患者的治療難度、住院費(fèi)用[1-2],延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間,導(dǎo)致患者再入院或再次手術(shù)[1-3],帶來嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4],并增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。國(guó)內(nèi)外研究[1,6-9]顯示,神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)病率達(dá)2.2%～25%。因此,及早識(shí)別神經(jīng)外科手術(shù)部位感染高風(fēng)險(xiǎn)因素,正確診斷顱內(nèi)感染,規(guī)范治療,對(duì)患者的預(yù)后及降低死亡風(fēng)險(xiǎn)起著重要作用[10-11]。然而,因神經(jīng)外科手術(shù)患者自身疾病所致的神經(jīng)功能受損、發(fā)熱及腦脊液改變等非感染性腦膜炎的表現(xiàn)較多,術(shù)后顱內(nèi)感染臨床表現(xiàn)易被掩蓋,準(zhǔn)確診斷顱內(nèi)感染難度較大[12]。為解決該問題,已有多項(xiàng)研究探討顱內(nèi)感染危險(xiǎn)因素,并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型進(jìn)行感染預(yù)測(cè),但在不同研究[9,13-16]中,顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素存在差異。此外,目前已發(fā)表的顱內(nèi)感染預(yù)測(cè)模型,主要針對(duì)特定區(qū)域或特定操作人群,且納入的部分因素在臨床實(shí)際工作中可獲得性欠佳,實(shí)際應(yīng)用存在一定的局限性,難以應(yīng)用于國(guó)內(nèi)神經(jīng)外科手術(shù)后全人群顱內(nèi)感染的預(yù)測(cè)。因此,本研究采取回顧性研究方法,收集術(shù)后已進(jìn)行腦脊液檢查的神經(jīng)外科患者相關(guān)數(shù)據(jù),探究神經(jīng)外科手術(shù)患者顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素,同時(shí)考慮腦脊液檢查對(duì)顱內(nèi)感染判定的重要性[17],構(gòu)建適用于國(guó)內(nèi)當(dāng)前臨床實(shí)際的顱內(nèi)感染預(yù)測(cè)模型,為準(zhǔn)確識(shí)別神經(jīng)外科手術(shù)患者顱內(nèi)感染并指導(dǎo)臨床及時(shí)規(guī)范地治療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 非選擇性、連續(xù)地收集南京某醫(yī)院2019年1月1日—2022年12月31日收治的8 990例接受神經(jīng)外科手術(shù)的患者資料,從中篩選出術(shù)后有腦脊液檢查結(jié)果的患者,根據(jù)神經(jīng)外科手術(shù)后是否發(fā)生顱內(nèi)感染(器官腔隙感染)分為感染組(n=293)和非感染組(n=685)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)接受神經(jīng)外科手術(shù)的患者;(2)年齡≥18歲;(3)術(shù)后至少進(jìn)行腦脊液檢查1次。排除資料記錄不全導(dǎo)致變量數(shù)據(jù)缺失過多的患者。

1.2 研究方法 采取回顧性研究,使用“杏林醫(yī)院感染實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)”導(dǎo)出神經(jīng)外科手術(shù)患者感染相關(guān)的基本信息,由兩名感染控制專職人員通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)和檢驗(yàn)系統(tǒng)(laboratory information system,LIS)逐一查詢患者相關(guān)信息,記錄并核對(duì)。共納入26個(gè)自變量,對(duì)感染組和非感染組病例進(jìn)行人口統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比分析,單因素和多因素logistic回歸分析,Lasso回歸分析,建立預(yù)測(cè)模型,驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型,輸出列線圖(Nomogram),并評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型效果。

1.2.1 疾病種類 本研究中疾病種類分為五類:(1)顱內(nèi)和椎管內(nèi)腫瘤,主要包括彌漫性膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、顱咽管瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤等;(2)腦血管病,主要包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)和椎管內(nèi)血管畸形、腦底異常血管網(wǎng)癥、缺血性腦卒中、腦內(nèi)出血等;(3)顱腦外傷,主要包括顱骨骨折、腦震蕩、腦挫裂傷、腦水腫、腦腫脹和顱內(nèi)血腫等;(4)神經(jīng)系統(tǒng)功能性疾病,主要包括面肌痙攣、三叉神經(jīng)痛、癲癇等;(5)其他,主要包括腦積水、顱骨缺損、腦脊液漏等。

1.2.2 顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照衛(wèi)生部2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[18]進(jìn)行術(shù)后顱內(nèi)感染診斷。

1.2.3 變量選擇 結(jié)合神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染相關(guān)規(guī)范、專家共識(shí)[19-20]和臨床經(jīng)驗(yàn),選擇本研究的自變量。納入的變量包括患者基本情況(年齡、性別及患冠心病、腦梗死、糖尿病、高血壓情況)、術(shù)后癥狀與體征(顱高壓、發(fā)熱、頸項(xiàng)強(qiáng)直)、距腦脊液檢查最近一次的術(shù)后血常規(guī)(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分比)、術(shù)后腦脊液檢查(性狀、潘氏試驗(yàn)、白細(xì)胞、葡萄糖、腦脊液/血清葡萄糖比值、蛋白、氯)及微生物培養(yǎng)結(jié)果、置管情況[腦室外引流(external ventricular drainage,EVD)、腰大池置管引流(lumbar cistern drainage,LD)、其他置管]、其他可能的危險(xiǎn)因素(急診手術(shù)、腦脊液漏、使用免疫抑制藥物、手術(shù)時(shí)長(zhǎng))。腦脊液葡萄糖檢查判定標(biāo)準(zhǔn):腦脊液葡萄糖<2.5 mmol/L判為異常;腦脊液葡萄糖≥2.5 mmol/L,且腦脊液/血清葡萄糖比值≥0.66 mmol/L判為正常;腦脊液葡萄糖≥2.5 mmol/L,但腦脊液/血清葡萄糖比值<0.66 mmol/L判為異常。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 978例神經(jīng)外科手術(shù)患者,術(shù)后393例發(fā)生顱內(nèi)感染,發(fā)病率為29.96%。其中,以顱內(nèi)和椎管內(nèi)腫瘤術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)病率最高,為38.33%(174/454),其次為神經(jīng)系統(tǒng)功能性疾病(29.73%,11/37)、腦血管病(24.92%,77/309),顱腦外傷(13.21%,14/106),其他神經(jīng)外科手術(shù)為23.61%(17/72)。患者年齡為55.0(45.0,64.0)歲,感染組和非感染組分別為53.0(42.0,63.0)、55.0(46.0,65.0)歲;57.7%的患者為男性,其中感染組和非感染組患者男性占比分別為58.0%、57.5%。見表1。

表1 神經(jīng)外科患者術(shù)后顱內(nèi)感染危險(xiǎn)因素logistic單因素分析

2.2 顱內(nèi)感染危險(xiǎn)因素的單因素分析 978例神經(jīng)外科手術(shù)患者術(shù)后顱內(nèi)感染危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果顯示,感染組與非感染組患者的年齡及性別、冠心病、腦梗死、糖尿病和高血壓的比例等基本情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)?；颊呤中g(shù)時(shí)長(zhǎng)及術(shù)后顱高壓、發(fā)熱、EVD置管、LD置管、急診手術(shù)、使用免疫抑制藥物的比例,以及術(shù)后血常規(guī)、腦脊液檢查結(jié)果兩組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);術(shù)后頸項(xiàng)強(qiáng)直、其他置管、腦脊液漏的比例兩組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.3 顱內(nèi)感染危險(xiǎn)因素多因素分析 將所有單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的因素納入logistic多因素分析,結(jié)果顯示患者術(shù)后顱高壓、發(fā)熱、血常規(guī)中性粒細(xì)胞百分比增加、腦脊液渾濁、潘氏試驗(yàn)陽性、葡萄糖濃度降低、微生物培養(yǎng)陽性、腦脊液/血清葡萄糖比值異常,以及未留置EVD管、留置LD管、使用免疫抑制藥物和手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)是神經(jīng)外科手術(shù)后顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 神經(jīng)外科患者術(shù)后顱內(nèi)感染危險(xiǎn)因素logistic多因素分析

2.4 Lasso回歸變量選擇與模型估計(jì) 采用Lasso回歸對(duì)預(yù)測(cè)變量進(jìn)行篩選,隨著懲罰系數(shù)lambda (λ)越來越大,篩選變量的懲罰力度也越大,對(duì)應(yīng)的非特征變量系數(shù)逐漸精確于零。經(jīng)分析λ取值為0.023時(shí),Lasso回歸模型的精度最佳,所篩選變量結(jié)果最佳,見圖1。本研究選擇λ=0.023時(shí)為最優(yōu)模型,此時(shí) Lasso回歸模型納入的自變量為手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、冠心病及術(shù)后顱高壓、發(fā)熱、血常規(guī)中性粒細(xì)胞百分比、LD置管、使用免疫抑制劑,以及術(shù)后腦脊液性狀、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖濃度、腦脊液/血清葡萄糖比值、蛋白濃度、氯濃度、潘氏試驗(yàn)、培養(yǎng)結(jié)果。

圖1 基于 Lasso 回歸的特征性變量選擇

2.5 預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與驗(yàn)證 將 Lasso回歸篩選的變量組合,進(jìn)行共線性篩查,結(jié)果顯示各變量的方差膨脹因子(VIF)均<2,提示變量間共線性差,納入模型可信度高。經(jīng)缺失數(shù)據(jù)插補(bǔ)(隨機(jī)森林法)、檢查兩兩交互作用項(xiàng)和Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證,最終在 Lasso回歸篩選的變量組合中刪除冠心病,其余變量均納入logistic回歸構(gòu)建神經(jīng)外科手術(shù)患者術(shù)后顱內(nèi)感染預(yù)測(cè)模型,模型為顱內(nèi)感染=-7.098 58+0.227 11×手術(shù)時(shí)長(zhǎng)(h)+1.077 15×是否術(shù)后顱高壓(否=0,是=1)+0.748 04×是否術(shù)后發(fā)熱(否=0,是=1)+0.055 60×術(shù)后血常規(guī)中性粒細(xì)胞百分比(%)+0.711 97×術(shù)后腦脊液性狀(清澈=0,渾濁=1)+0.000 03×術(shù)后腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×106/L)-0.203 76×術(shù)后腦脊液葡萄糖濃度(mmol/L)+0.790 65×術(shù)后腦脊液/血清葡萄糖比值(正常=0,異常=1)+0.066 73×術(shù)后腦脊液蛋白濃度(g/L)-0.023 24×術(shù)后腦脊液氯濃度(mmol/L)+1.101 50×術(shù)后腦脊液潘氏試驗(yàn)是否陽性(陰性=0,陽性=1)+2.711 81×術(shù)后腦脊液培養(yǎng)是否陽性(陰性=0,陽性=1)+0.840 57×患者是否LD置管(否=0,是=1)+0.646 23×是否使用免疫抑制藥物(否=0,是=1)。見圖2。

圖2 神經(jīng)外科患者術(shù)后顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)Nomogram預(yù)測(cè)模型

建模組和驗(yàn)證組的AUC分別為0.885、0.868,靈敏度分別為0.578、0.621,特異度分別為0.896、0.902,準(zhǔn)確度分別為0.704、0.730,均提示模型效果較好,且兩模型效果相近,提示模型有良好的預(yù)測(cè)能力,見圖3A。校準(zhǔn)曲線可見該模型預(yù)測(cè)概率和實(shí)際概率線與建模組和驗(yàn)證組數(shù)據(jù)集中的理想曲線接近,提示Nomogram模型有良好的擬合優(yōu)度,即預(yù)測(cè)感染概率與實(shí)際感染概率的一致性較好,見圖3B和3C。通過決策曲線可以看出,在大部分的臨界概率值時(shí),模型均具有較高的凈收益,證明模型預(yù)測(cè)能力良好,見圖3D和3E。

3 討論

本研究根據(jù)神經(jīng)外科手術(shù)患者基本特征、顱內(nèi)感染診斷常用的簡(jiǎn)單臨床和實(shí)驗(yàn)室變量,確定神經(jīng)外科手術(shù)患者術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并使用Lasso回歸篩選15個(gè)變量,經(jīng)共線性篩查、缺失數(shù)據(jù)插補(bǔ)(隨機(jī)森林法)、檢查兩兩交互作用項(xiàng)后最終納入14個(gè)變量建立預(yù)測(cè)模型,應(yīng)用于顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),該模型可進(jìn)行可視化風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算,AUC達(dá)0.885,具有良好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

神經(jīng)外科患者術(shù)后各項(xiàng)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)顱內(nèi)感染判定尤為重要[20]。術(shù)后顱高壓被認(rèn)為是顱內(nèi)感染的臨床表現(xiàn)之一[19];術(shù)后發(fā)熱是神經(jīng)外科手術(shù)患者并發(fā)癥之一,發(fā)熱患者更容易出現(xiàn)顱內(nèi)感染[21-22],本研究中也觀察到這兩點(diǎn)。從實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn),發(fā)生顱內(nèi)感染的患者術(shù)后血常規(guī)中性粒細(xì)胞百分比每增加1個(gè)單位,感染風(fēng)險(xiǎn)增加0.053倍,與國(guó)內(nèi)專家共識(shí)[19](下簡(jiǎn)稱共識(shí))中提到的顱內(nèi)感染患者實(shí)驗(yàn)室檢查中中性粒細(xì)胞比例相符。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),腦脊液為腦組織供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)并轉(zhuǎn)運(yùn)代謝產(chǎn)物[23],術(shù)后腦脊液檢查對(duì)于感染診斷至關(guān)重要[24],本研究發(fā)現(xiàn)腦脊液渾濁感染風(fēng)險(xiǎn)增加1.184倍,潘氏試驗(yàn)陽性感染風(fēng)險(xiǎn)增加2.036倍。正常腦脊液葡萄糖濃度為2.5～4.5 mmol/L,本研究中,感染組術(shù)后葡萄糖濃度每增加1個(gè)單位,顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)減少15.7%,符合細(xì)菌感染后腦脊液葡萄糖特點(diǎn),但不能完全依據(jù)腦脊液葡萄糖判斷,因?yàn)槟X脊液葡萄糖濃度會(huì)受血清葡萄糖濃度影響[25],因此,結(jié)合腦脊液/血清葡萄糖比值判定顱內(nèi)感染更具診斷價(jià)值[17,26]。本研究中,感染組腦脊液/血清葡萄糖比值異常感染風(fēng)險(xiǎn)增加1.392倍,與共識(shí)相關(guān)內(nèi)容一致。既往研究報(bào)道腦脊液培養(yǎng)是確定腦膜炎致病微生物的金標(biāo)準(zhǔn)[27],可識(shí)別致病微生物和抗菌藥物敏感性[26],雖有研究[28]報(bào)道腦脊液的微生物培養(yǎng)(針對(duì)全部腦脊液)陽性率較低(4.35%),但神經(jīng)系統(tǒng)感染患者腦脊液平均陽性率達(dá)33.75%,表明顱內(nèi)感染患者的腦脊液培養(yǎng)陽性率仍相對(duì)較高,本研究發(fā)現(xiàn)微生物培養(yǎng)陽性感染風(fēng)險(xiǎn)增加16.123倍(19.0% VS 2.5%),提示在診斷顱內(nèi)感染過程中,微生物培養(yǎng)具有較高的價(jià)值,建議盡可能送檢培養(yǎng),尋找微生物證據(jù),為臨床診療提供方向。留置EVD管和LD管是神經(jīng)外科常見的治療方法之一[29]。本研究發(fā)現(xiàn),留置EVD管為顱內(nèi)感染的保護(hù)因素,與既往研究[15,30]不一致,可能與留置EVD管的時(shí)間相關(guān),留置時(shí)間較短(<5 d)并不會(huì)增加顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn),可以解釋不能單純以是否留置EVD管判斷其顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)后用預(yù)先放置的LD管進(jìn)行早期腦脊液引流可減少術(shù)后腦脊液漏,安全有效地預(yù)防術(shù)后延遲發(fā)熱和感染,而長(zhǎng)時(shí)間留置LD管則會(huì)增加顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)[31],本研究發(fā)現(xiàn)感染風(fēng)險(xiǎn)增加1.536倍。其他可能的危險(xiǎn)因素中,患者使用免疫抑制藥物增加顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)0.742倍,與既往報(bào)道[6]一致。此外,本研究發(fā)現(xiàn),手術(shù)時(shí)長(zhǎng)更長(zhǎng)是顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,手術(shù)時(shí)長(zhǎng)每增加1個(gè)單位,感染增加0.204倍,與既往研究[10,16,32]基本一致。

本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型具有一定創(chuàng)新性和實(shí)用性。(1)利用Lasso回歸方法篩選出變量組合,并采用二元logistic回歸構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,模型AUC為0.885,高于多數(shù)既往相關(guān)研究[13-15]。(2)與其他報(bào)道相比,本研究增加了內(nèi)部驗(yàn)證,結(jié)果顯示模型建模組和驗(yàn)證組之間存在較高的一致性,更加突出了本研究構(gòu)建模型的可靠性和穩(wěn)定性。(3)構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型以Nomogram圖的形式進(jìn)行可視化呈現(xiàn),在使用過程中更具可操作性。(4)與以往研究[13-15]相比,本研究所得顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型,納入的是基于目前臨床診療常見的指標(biāo),且較易獲取,更有利于模型的推廣及實(shí)際應(yīng)用。(5)構(gòu)建的模型應(yīng)用對(duì)象覆蓋全部神經(jīng)外科手術(shù)患者,適用性更廣,有助于臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)顱內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)并及早診斷顱內(nèi)感染。同時(shí),本研究也存在一些不足和局限,該模型雖進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證且顯示出良好的預(yù)測(cè)能力,但數(shù)據(jù)來源于單個(gè)中心,在其他中心的預(yù)測(cè)效果有待驗(yàn)證,未來需要進(jìn)行多中心的外部驗(yàn)證,進(jìn)一步明確其預(yù)測(cè)效果。

綜上所述,本研究構(gòu)建的神經(jīng)外科患者術(shù)后顱內(nèi)感染預(yù)測(cè)模型,預(yù)測(cè)指標(biāo)科學(xué)且容易獲取,穩(wěn)定性與可靠性強(qiáng),具有較高的應(yīng)用價(jià)值和較廣的適用范圍,可為神經(jīng)外科患者術(shù)后顱內(nèi)感染的判定提供參考。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。