盧文超

近幾年，被坊間稱作抗癌“神藥”的CAR-T細(xì)胞療法火遍腫瘤治療領(lǐng)域，給很多患者帶來(lái)了希望。但是，這種“希望”靠譜嗎？它是否可作為患者新的依靠呢？今天，藥師就帶大家了解一下這種治療方法。

一、什么是CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）細(xì)胞療法，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療，是一種新型靶向治療方法—如前文所述，它已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域最火熱的療法之一。

那么，CAR-T細(xì)胞療法是如何在腫瘤的免疫治療中發(fā)揮作用的呢？

這還得從腫瘤的特點(diǎn)說起。腫瘤細(xì)胞的惱人之處在于，患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞可以通過免疫逃逸機(jī)制來(lái)逃避免疫系統(tǒng)（如免疫細(xì)胞T細(xì)胞）的監(jiān)控和清除，從而在體內(nèi)大量增殖，占據(jù)和消耗屬于正常細(xì)胞的空間和營(yíng)養(yǎng)。此時(shí)，應(yīng)用CAR-T細(xì)胞療法可以精準(zhǔn)識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。簡(jiǎn)單來(lái)講，可分為以下三步：

（1）從腫瘤患者自身的血液中分離提取T細(xì)胞；

（2）利用基因工程技術(shù)，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行“修飾改裝”，也就是將嵌合抗原受體的病毒載體轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，把T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞；

（3）擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞，并回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞的治療效應(yīng)。

二、CAR-T細(xì)胞療法的療效和治療進(jìn)展

目前，CAR-T細(xì)胞療法主要應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中，效果顯著，為一些無(wú)藥可救的白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等患者帶來(lái)福音—而在實(shí)體瘤領(lǐng)域，CAR-T細(xì)胞療法的效果卻一直未能盡如人意。

不過，近年來(lái)，事情又出現(xiàn)的新的變化：2022年3月21日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊nature medicine發(fā)布了“CAR-T之父”Carl June的最新研究，也是首個(gè)CAR-T治療實(shí)體瘤的臨床研究結(jié)果。這一研究給我們帶來(lái)了好消息：CAR-T細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤不再僅僅止于理論層面，而是成功地開展了前列腺癌治療的Ⅰ期臨床研究，證實(shí)了抗TGF-β的CAR-T細(xì)胞療法治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）這一實(shí)體瘤是安全可行的。

三、目前獲批的CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品

自2017年以來(lái)，目前共有5款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品在美國(guó)獲批上市。2021年，中國(guó)也上市了2款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品，分別是阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液，為患者增加了一種新的治療選擇。

全部7款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品相關(guān)信息詳見表1。

四、CAR-T細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)

現(xiàn)階段，盡管CAR-T細(xì)胞療法非常火爆，但目前尚未被臨床廣泛應(yīng)用，因?yàn)榇睡煼ㄟ€面臨著若干挑戰(zhàn)：

1.脫靶問題

如前所述，CAR-T細(xì)胞通過對(duì)腫瘤表面抗原進(jìn)行特異性識(shí)別，從而確保其僅攻擊腫瘤細(xì)胞而不對(duì)正常組織造成損傷，這是其特殊的作用機(jī)制；但是，目前的臨床研究表明，腫瘤細(xì)胞會(huì)“狡詐”地通過下調(diào)或丟失表面抗原來(lái)逃逸免疫系統(tǒng)識(shí)別，比如，當(dāng)用靶向CD19的CAR-T去治療B細(xì)胞淋巴瘤時(shí)，最終可有高達(dá)60%的復(fù)發(fā)以CD19抗原丟失為特征。所以，在未來(lái)，提升CAR-T細(xì)胞療法的特異識(shí)別能力尤為重要。

2.安全問題

CAR-T細(xì)胞療法對(duì)某些難以治療的癌癥非常有效，但同時(shí)也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至危及生命的副作用。以細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）為例，隨著CAR-T細(xì)胞的增殖，它們可以向血液中釋放大量稱為細(xì)胞因子的化學(xué)物質(zhì)，會(huì)帶來(lái)后續(xù)一系列不良反應(yīng)。

3.價(jià)格問題

由于CAR-T細(xì)胞療法屬于個(gè)體化生產(chǎn)，也就是“私人定制”，這也直接導(dǎo)致其成本大大增加。目前，上市的CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品每針價(jià)格均在120萬(wàn)～303萬(wàn)元之間，大部分腫瘤患者在經(jīng)濟(jì)上很難負(fù)擔(dān)。

盡管受到如此多的制約，但CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)給很多腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。相信隨著技術(shù)的進(jìn)一步完備與成熟，CAR-T細(xì)胞療法必將給人類腫瘤等疾病的治療帶來(lái)更大的突破。