李 碩 李小科△

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院消化科 (北京, 100007) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究院

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病[1]。病毒本身和機(jī)體免疫應(yīng)答是影響HBV感染病情進(jìn)展和臨床轉(zhuǎn)歸的重要因素[2]。雖然現(xiàn)有抗病毒藥物提供了相對穩(wěn)定的低病毒環(huán)境,但仍存在諸多尚未解決的臨床難點(diǎn),如病毒血清學(xué)應(yīng)答率低、耐藥變異、停藥復(fù)發(fā)率高、難以獲得臨床治愈等問題。目前免疫學(xué)研究及臨床觀察結(jié)果表明,單純的抗病毒治療無法重建CHB患者的免疫功能,因而無法徹底治愈HBV感染[2]。因此在CHB治療中,重建免疫功能是不可回避的問題。長期以來,中醫(yī)藥是CHB防治的重要手段,其在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能中具有重要作用。本文基于“脾為之衛(wèi)”理論探討CHB中醫(yī)藥免疫調(diào)控治療,以期為治療CHB提供新思路。

1 “脾為之衛(wèi)”理論內(nèi)涵

1.1 “脾為之衛(wèi)”釋義 “衛(wèi)”,最早為會意字,古字形如四足環(huán)繞城邑,《辭?！纷?“保衛(wèi);衛(wèi)護(hù)”。《玉篇》載:“衛(wèi),護(hù)也”,其本義為守護(hù)、戍衛(wèi),引申為在邊遠(yuǎn)之地防衛(wèi)、保護(hù),如《爾雅·釋詁》曰:“垂也,意為營衛(wèi)、守圍,皆在外垂也”。而“衛(wèi)”作為中醫(yī)學(xué)生理學(xué)名詞,一指衛(wèi)外的功能,二可作為衛(wèi)氣的簡稱?！捌橹l(wèi)”是指脾具有護(hù)衛(wèi)人體、衛(wèi)外御邪的功能。這一概念最早出現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,如《靈樞·五癃津液別》中所載:“五藏六府,心為之主……,脾為之衛(wèi)”,《靈樞·師傳》亦云:“脾者主為衛(wèi),使之迎糧,視唇舌好惡,以知吉兇”。

1.2 衛(wèi)氣化生輸布有賴于脾 《靈樞·五味》言:“谷氣津液已行,營衛(wèi)大通”。衛(wèi)氣是機(jī)體抗御疾病的物質(zhì)基礎(chǔ),其化生有賴于水谷精微的化源。清·趙晴在《存存齋醫(yī)話稿》中概括了營衛(wèi)和水谷的關(guān)系:“營衛(wèi)之氣……本生于谷,復(fù)消磨其谷,營衛(wèi)非谷不能充,谷非營衛(wèi)不化”。由此可知,衛(wèi)氣化生與水谷之氣密不可分,若水谷之氣盈盛,則衛(wèi)氣充足,反之,若谷氣不充,則衛(wèi)氣生化無源,如《難經(jīng)·四十三難》所云:“谷消則衛(wèi)亡”。而脾胃在運(yùn)化水谷中具有至關(guān)重要的作用?！冻煞奖阕x》曰:“脾胃一虛,則陽氣生化之源衰少,且所以為之敷布而運(yùn)行者,亦失其權(quán),于是陽氣下陷,衛(wèi)氣不固,則外邪易感”,強(qiáng)調(diào)了脾胃運(yùn)化功能在化生衛(wèi)氣中的作用。脾的運(yùn)化功能正常,水谷之精得以化生和轉(zhuǎn)輸,衛(wèi)氣化生有源,則可“出其悍氣之慓疾,而先行于四末、分肉、皮膚之間”(《靈樞·邪客》),使人體“分肉解利,皮膚調(diào)柔,腠理致密”(《靈樞·本藏》),從而護(hù)衛(wèi)人體,抵御或驅(qū)逐外邪。反之,若脾氣虛弱,運(yùn)化無能,衛(wèi)氣化生乏源,對人體的護(hù)衛(wèi)機(jī)能減退,則易感疾病。

另外,人體衛(wèi)氣防御功能的正常發(fā)揮,亦依靠于脾氣的升降有序。脾的轉(zhuǎn)輸之功使得脾成為衛(wèi)氣輸布的樞紐,因而在人體防御中至關(guān)重要,如《古今圖書集成》載:“脾乃轉(zhuǎn)運(yùn)之官,故主為衛(wèi)”。

1.3 脾旺則外邪難犯 《靈樞·本臟》云:“脾堅(jiān)則臟安難傷”。人以脾胃為后天之本,只有脾氣健運(yùn),氣血充盛,正氣充足,才能防衛(wèi)機(jī)體,使病邪難侵,即“脾陰足而萬邪息”(《丹溪心法》)。若脾氣虛弱,運(yùn)化失健,氣血化生不足,衛(wèi)氣固護(hù)人體機(jī)能減退,外邪趁機(jī)侵入,人體則易于患病。而李東垣“百病皆由脾胃衰而生”的觀點(diǎn),則是“脾為之衛(wèi)”理論在病因病機(jī)學(xué)說方面的發(fā)揮。從脾化生氣血的角度來看,若脾胃受損,氣血不充,元?dú)馓澨?正虛邪犯,則百病由生;從脾主人體四肢肌肉的角度來看,由若肌肉豐壯,腠理得固,外邪則不易侵犯,若“肉不堅(jiān),腠理疏,則善病風(fēng)”(《靈樞·五變》),則外邪易犯人體而致病,誠如章虛谷在《靈素節(jié)注類編》中所言:“脾主肌肉,為身之外衛(wèi)”。由此可見,脾在抵御外邪中具有重要作用。脾的功能正常,是機(jī)體得以自穩(wěn)并具備防御能力的重要因素,脾旺則外邪難犯,內(nèi)疾不易相傳。

2 “脾為之衛(wèi)”的免疫學(xué)外延

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)范疇中,脾臟是人體內(nèi)最大的外周免疫器官。脾臟是成熟淋巴細(xì)胞定居、接受抗原刺激、發(fā)生免疫應(yīng)答的場所,同時(shí)能夠合成多種免疫活性物質(zhì)。而中醫(yī)學(xué)之“脾”的概念較西醫(yī)而言更為寬泛,其生理學(xué)功能不僅涵蓋了現(xiàn)代解剖學(xué)脾臟功能,其外在延伸更可及免疫學(xué)范疇,如皮膚免疫、腸黏膜免疫、適應(yīng)性免疫等,而這恰恰也解釋了“脾為之衛(wèi)”的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。

2.1 “脾為之衛(wèi)”與皮膚免疫 皮膚作為人體最大的器官,也是人體免疫屏障的第一道防線。皮膚是具有免疫防御、免疫監(jiān)視及免疫自穩(wěn)功能的主動免疫器官。在皮膚的表皮及真皮層存在多種細(xì)胞,具有一定的吞噬、處理、加工、提呈抗原的作用,引發(fā)免疫應(yīng)答,最終清除抗原并保護(hù)機(jī)體免受損害,在防御屏障中起到了重要作用。與之相似的是,在中醫(yī)學(xué)理論中,外邪侵襲人體,亦是首先由肌表而入。肌肉雖外布于機(jī)體表面,但內(nèi)合于脾胃,由脾所主,正如《素問集注·五臟生成篇》所說:“脾主運(yùn)化水谷之精,以生養(yǎng)肌肉,故主肉”。脾主運(yùn)化水谷精微,能豐健四肢肌肉、濡養(yǎng)五臟六腑,因而對全身具有護(hù)衛(wèi)作用,如黃元御在《靈樞懸解·津液五別》對“脾為之衛(wèi)”的解義:“脾為之衛(wèi),脾主肌肉,以為護(hù)衛(wèi)也”;張景岳在《類經(jīng)·身形候臟腑》亦云:“脾主運(yùn)化水谷以長肌肉,五臟六腑皆賴其養(yǎng),故脾主為衛(wèi)。衛(wèi)者,臟腑之護(hù)衛(wèi)也”。由此可見,“脾為之衛(wèi)”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中皮膚免疫具有眾多相合之處。

2.2 “脾為之衛(wèi)”與腸黏膜免疫 腸黏膜免疫系統(tǒng)是脊椎動物中最大的免疫成分,腸黏膜免疫系統(tǒng)的平衡在宿主體內(nèi)平衡和防御中起關(guān)鍵作用。腸黏膜屏障作為人體的重要防御屏障,涵蓋在中醫(yī)學(xué)“脾”的功能中。多項(xiàng)研究表明,補(bǔ)脾、運(yùn)脾類方劑對于恢復(fù)腸黏膜免疫具有顯著效果,能夠降低腸黏膜通透性、修復(fù)受損的腸黏膜[3-5]。這些結(jié)論從病機(jī)和治療的雙向角度說明了脾與腸黏膜免疫在病理、生理層面具有相似的物質(zhì)及功能基礎(chǔ)。此外,近年來多數(shù)研究表明,腸道菌群在消化、吸收、排泄、免疫等方面的平衡與否反映了中醫(yī)“脾”的功能狀態(tài)及變化[6-8],腸道菌群或是脾功能的關(guān)鍵執(zhí)行者。微生物菌群影響?zhàn)つど掀ぜ?xì)胞的新陳代謝、增殖及其屏障功能,輔助營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、代謝,毒素的降解,與致病菌爭奪空間、養(yǎng)料,調(diào)節(jié)上皮組織的炎性反應(yīng),調(diào)控免疫細(xì)胞的分化等[9]。由此可見,“脾-腸黏膜免疫-腸道菌群”實(shí)則形成了一個(gè)相互作用的閉環(huán),將脾與腸黏膜免疫緊密相連,從而詮釋了“脾為之衛(wèi)”的內(nèi)在機(jī)理。

2.3 “脾為之衛(wèi)”與適應(yīng)性免疫 適應(yīng)性免疫應(yīng)答是通過抗原受體識別抗原后,T、B淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化形成效應(yīng)產(chǎn)物并清除抗原的過程。脾與適應(yīng)性免疫關(guān)系密切,一方面是由于脾臟是T、B淋巴細(xì)胞增殖及發(fā)生免疫應(yīng)答的重要場所;另一方面,多項(xiàng)研究證實(shí),脾虛狀態(tài)下,機(jī)體的免疫功能出現(xiàn)不同程度的受損,以細(xì)胞免疫功能受損更為顯著,主要體現(xiàn)為淋巴細(xì)胞比例失衡或增殖計(jì)數(shù)水平下降、細(xì)胞因子分泌紊亂、細(xì)胞免疫和體液免疫功能不良等[10-12]。多位學(xué)者通過動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),扶正健脾類方藥如四君子湯、參苓白術(shù)散、歸芪白術(shù)湯等能夠顯著提高免疫力,主要表現(xiàn)為機(jī)體免疫器官重量增加、免疫活性物質(zhì)釋放增加、外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量及比例改變等[6,13,14]。筆者認(rèn)為,免疫活性物質(zhì)、外周血淋巴細(xì)胞等,正是衛(wèi)氣在機(jī)體內(nèi)的實(shí)質(zhì)化體現(xiàn),在護(hù)衛(wèi)人體、驅(qū)逐病邪方面有著至關(guān)重要的作用。以上研究說明了脾對于適應(yīng)性免疫的重要性,從而為“脾為之衛(wèi)”提供了更強(qiáng)有力的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 “脾為之衛(wèi)”理論下中醫(yī)藥調(diào)控免疫治療CHB的內(nèi)涵

3.1 “脾為之衛(wèi)”理論在治療CHB中的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)映射 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,在慢性HBV感染過程中,病毒本身、肝臟以及機(jī)體免疫應(yīng)答狀態(tài)是影響疾病進(jìn)展和臨床轉(zhuǎn)歸的重要因素[15]。宿主免疫功能異常,尤其是對HBV的特異性免疫反應(yīng)功能障礙,是HBV慢性感染及持續(xù)存在的原因[16]。

在中醫(yī)學(xué)中,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為正氣虧虛是CHB的主要病因[17,18]。正氣屬于中醫(yī)學(xué)氣學(xué)范疇的概念,是人體之氣與邪氣相對時(shí)的稱謂,是人體之中具有抗病、祛邪、調(diào)節(jié)、修復(fù)等作用的一類細(xì)微物質(zhì)[19],其功能和概念較為寬泛。然就其運(yùn)用而言,正氣分為營氣、衛(wèi)氣和臟腑經(jīng)絡(luò)之氣,分布于脈中者為營氣,分布到脈外者為衛(wèi)氣。因此,諸位醫(yī)家所指的正氣,本質(zhì)上更偏向于指代在功能層面上具有防御外邪的衛(wèi)氣。若機(jī)體正氣不足,衛(wèi)外不固,無力抵御邪毒,毒邪久犯人體,導(dǎo)致臟腑經(jīng)絡(luò)虛損,誠如《靈樞·上膈》所言:“衛(wèi)氣不營,邪氣居之”。反之,若正氣旺盛,衛(wèi)外固密,外邪難侵,或衛(wèi)盛抗邪,則疾病不生,如《素問·評熱病論篇》所言:“正氣強(qiáng)盛,奮起抗邪,鼓邪外出,邪去正安”;又如《諸病源候論》所述:“若正氣實(shí)者,即感大邪,其病亦輕;正氣虛者,即感微邪,其病亦甚”。運(yùn)用取類比象的思維不難發(fā)現(xiàn),中醫(yī)學(xué)范疇中“衛(wèi)”的功能,實(shí)則與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中人體免疫系統(tǒng)功能有異曲同工之妙,而衛(wèi)外虧虛的表現(xiàn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的免疫功能異常亦有眾多吻合之處。衛(wèi)氣抵御外邪的生理功能與機(jī)體調(diào)動免疫系統(tǒng)來清除外來致病因素的過程具有同一種“象”,因而盡管其各自屬于中、西醫(yī)兩種范疇,但在概念上相互契合。將上述概念投射至CHB中,HBV可類比于外來疫毒,HBV感染狀態(tài)則與衛(wèi)外功能發(fā)揮情況息息相關(guān)。若衛(wèi)外堅(jiān)固,足以與邪毒相爭,則祛邪有力,病毒難以進(jìn)犯人體,或者衛(wèi)氣鼓邪外出,HBV及其感染的肝細(xì)胞可以及時(shí)被機(jī)體識別并清除,無法形成慢性感染。在臨床上可觀察到部分人群在未接種HBV疫苗的情況下,不感染HBV或能夠自發(fā)清除HBV[20],此即屬正強(qiáng)衛(wèi)充之類。若衛(wèi)外不堅(jiān),不足以與邪氣抗?fàn)?人體免疫處于靜默狀態(tài),或產(chǎn)生的免疫應(yīng)答較弱,無法有效控制病毒,使得病毒發(fā)生免疫逃逸,則形成免疫耐受,則會造成HBV病毒的慢性感染,遷延不愈。有研究表明,脾虛型CHB患者輔助性T細(xì)胞(Th)存在功能障礙,主要表現(xiàn)為細(xì)胞成熟度低、細(xì)胞表面協(xié)同刺激分子表達(dá)降低;而在高病毒載量的患者中發(fā)現(xiàn),Th1型細(xì)胞及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞受到抑制[21]。由此可見,脾虛或是CHB患者免疫系統(tǒng)功能障礙的關(guān)鍵癥結(jié),而調(diào)脾則是恢復(fù)其免疫功能的重要手段。在此基礎(chǔ)上,“脾為之衛(wèi)”理論的引入很好地解釋了通過脾治療CHB的內(nèi)在機(jī)理,即脾對衛(wèi)外功能有著至關(guān)重要的作用,通過調(diào)脾,可堅(jiān)實(shí)衛(wèi)表,增強(qiáng)免疫功能,從而達(dá)到治療CHB的效果。上述關(guān)系共同形成了一個(gè)多位的關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)(圖1),從中醫(yī)(脾-衛(wèi)-CHB)、西醫(yī)(脾-免疫-CHB)的角度,一體兩面地描述了“脾為之衛(wèi)”理論在治療CHB中的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)映射,即經(jīng)由脾激發(fā)肝臟免疫。

圖1 “脾-衛(wèi)-免疫-CHB”關(guān)聯(lián)結(jié)構(gòu)

3.2 中醫(yī)藥通過調(diào)脾激發(fā)肝臟免疫的現(xiàn)代科學(xué)證據(jù) 近年來,中醫(yī)藥通過調(diào)脾在重塑CHB患者免疫功能方面卓有成效。一項(xiàng)為期48周的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示,與阿德福韋酯單藥治療相比,中藥(含健脾類中藥)聯(lián)合阿德福韋酯治療的HBeAg清除率更高[22]。值得注意的是,當(dāng)患者運(yùn)用該聯(lián)合治療方案,在伴隨病毒的快速清除和HBeAg轉(zhuǎn)陰的同時(shí),會特異性出現(xiàn)一過性肝損傷,表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高,提示該方可能通過參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答,促進(jìn)HBeAg轉(zhuǎn)陰,進(jìn)一步說明中醫(yī)藥治療除了具有直接抗病毒的療效,在免疫調(diào)控方面或可發(fā)揮一定的效果[23]。另有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),通過運(yùn)用調(diào)脾類方藥可改善CHB脾虛證患者特異性免疫功能狀態(tài),調(diào)整T細(xì)胞頻率,具體表現(xiàn)為CD4+升高,CD8+下降,CD4+/CD8+比值升高[10,24]。蔣士生等[25]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用疏肝理脾方可改善CHB患者Th1/Th2型相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的失衡。

4 基于“脾為之衛(wèi)”理論實(shí)踐CHB免疫調(diào)控治療

如前所述,CHB中醫(yī)藥免疫調(diào)控治療重在調(diào)脾以扶正助衛(wèi),臨床需注意區(qū)分脾臟的虛實(shí)變化。

疾病初期多以實(shí)證為主,濕邪為患,患者多出現(xiàn)脘腹脹滿、納呆痞滿等癥狀,臨證首以健脾助運(yùn)祛濕為主,濕去則脾健,脾健則衛(wèi)實(shí)。一則可予辛溫燥濕之品,如砂仁、蒼術(shù)等;二則可予芳香醒脾之品,如佩蘭、澤蘭等;三則可予利水滲濕之品,如薏苡仁、茯苓等。

疾病中期,脾臟處于虛損狀態(tài),臨床多伴少氣乏力,倦怠懶言之癥。此期宜用補(bǔ)氣益脾之品,以強(qiáng)脾以助氣血化生,從源頭處增益衛(wèi)氣。黃芪在脾虛期的應(yīng)用尤為重要,《本草求真》記載黃芪為“入表實(shí)衛(wèi),為補(bǔ)氣諸藥之最”;李東垣亦云:“黃芪既補(bǔ)三焦,實(shí)衛(wèi)氣……”現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),黃芪甲苷可顯著促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá),從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能[26]。此外,臨證還可以予黨參、白術(shù)、山藥等補(bǔ)益脾氣,實(shí)脾以助衛(wèi)。

疾病后期,此時(shí)患者多進(jìn)展至肝硬化失代償期或肝癌終末期,病勢纏綿,脾陽大虧,虛損嚴(yán)重,“陽虛則土濕而不升”(《四圣心源》),更無力化生和轉(zhuǎn)輸衛(wèi)氣。此期可予人參、附子等或大劑量應(yīng)用黃芪,以補(bǔ)元助陽,振脾復(fù)衛(wèi)。

5 小結(jié)與展望

免疫功能受損是HBV持續(xù)感染的重要原因之一,恢復(fù)CHB患者免疫功能是實(shí)現(xiàn)臨床治愈必由之路。中醫(yī)學(xué)范疇的“脾”不僅涵蓋了現(xiàn)代解剖學(xué)的脾臟,同時(shí)也向免疫學(xué)延伸?！捌橹l(wèi)”理論更全面地詮釋了脾的生理功能,說明調(diào)脾作為其核心思路在CHB治療病程中不可或缺。中醫(yī)藥通過調(diào)脾激發(fā)肝臟免疫正是在“脾為之衛(wèi)”理論基礎(chǔ)下的發(fā)揮,這也是中醫(yī)藥在CHB抗病毒治療中另辟蹊徑的實(shí)踐。“脾為之衛(wèi)”理論為中醫(yī)藥免疫調(diào)控治療提供了精準(zhǔn)的切入點(diǎn),為中醫(yī)藥治療CHB提供了新的臨床思路。未來應(yīng)繼續(xù)探究中醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)控的具體機(jī)制及分子生物學(xué)原理,為中醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)控提供更多科學(xué)證據(jù)。